Патент на изобретение №2237476

(54) ПРОТИВОГРИБКОВАЯ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ

(57) Реферат:

Изобретение относится к области медицины, конкретно к противогрибковому лекарственному препарату, содержащему в качестве действующего вещества терапевтически эффективное количество клотримазола и целевые добавки, в качестве которых использованы лактоза, крахмал, МКЦ, лимонная кислота, соль стеариновой кислоты. Препарат имеет срок годности не менее 2 лет. 3 з.п.ф-лы, 1 табл.

Изобретение относится к области медицины, конкретно к противогрибковому препарату.

Среди противогрибковых и противопаразитарных лекарственных средств препараты группы имидазола играют важную роль. Одним из представителей этой группы препаратов является клотримазол.

Первое упоминание о клотримазоле относится к 1972 г. (Патент США №3660577), в котором запатентованы производные N-тритилимидазолы как противогрибковые агенты. Здесь же указано, что данные соединения могут быть использованы в виде таблеток, капсул, порошков, спреев, водных суспензий, устойчивых инъекционных растворов, суппозиториев и т.п., однако никакого конкретного состава в патенте не приведено.

В патенте США №4073922, 1978 г. приведен состав для изготовления оральной таблетки: клотримазол 5,0 кг; кукурузный крахмал 0,52 кг; микрокристаллическая целлюлоза 1,8 кг; метоцел 0,1 кг.

При углубленном фармакологическом и клиническом испытании клотримазола было установлено, что он обладает широким спектром действия. Эффективен против дерматофитов, дрожжевых грибов; оказывает также антибактериальное действие на стафилококки и стрептококки. Также было установлено, что клотримазол эффективен особенно при местном применении при микозах кожи, вызванных дерматомицетами, бластомицетами, плесневыми грибами, при микозах кожи со вторичной инфекцией, а также при урогенитальном кандидозе.

Применяют клотримазол в виде мази (крема), раствора и интравагинальных таблеток (М.Д. Машковский “Лекарственные средства”, М.: Медицина, 1993 г. с. 428-429).

Фармацевтические композиции в виде мазей (кремов) широко отражены в патентной и научно-технической литературе. Так, в патенте ФРГ №3243544, 1984 г. предложен состав: клотримазол 10%; спан 2%; твин 1,5%; спермацет синтетический 3%; цетилстеариловый спирт 3,5%; изопропилмиристат 13,5%; бензиловый спирт 1%; вода до 100%. В патенте США №4661493 описан состав: антимикотическое средство 1%; парафин белый мягкий 2%; парафин жидкий 2,5%; стеариловый спирт 5,5%; стеариновая кислота 4,5%; кетомакрогол 1%; пропиленгликоль 10%; бензиловый спирт 1%; вода до 100%. В российском патенте №2120305 предложен следующий состав, мас.%: клотримазол или кетоконазол 0,5-10; бензоат натрия 0,01-7; янтарная кислота 0,01-5; масло касторовое 8-20; моноглицерид 0,7-2,0; метилцеллюлоза или натрий-карбоксиметилцеллюлоза 1-5; нипагин, и/или пиросульфит натрия, и/или ионол 0,1-0,2; пропиленгликоль 8-15; эмульгатор №1 2-3,5; вода до 100%.

Общим недостатком данной лекарственной формы является неудобная технология ее использования, особенно при лечении урогенитального кандидоза.

Предпочтительной и рекомендуемой медицинской практикой для этой цели является интравагинальная таблетка клотримазола, однако сведения о количественном составе и вспомогательных веществах в открытой публикации не выявлены. В патенте США №4661493, 1987 г. описана интравагинальная таблетка на основе тиоконазола – противогрибкового препарата ряда имидазола, следующего состава, мг/в таблетке: тиоконазол 100,0; лактоза 644,0; кукурузный крахмал 372,0; стеарат магния 10,8; натрийлаурилсульфат 1,2. Примеров с использованием клотримазола в патенте не имеется. Поэтому разработка интравагинальной таблетки на основе клотримазола является весьма актуальной.

Задачей изобретения является противогрибковая фармацевтическая композиция клотримазола, отвечающая всем требованиям Госфармакопеи XI издания, нормативным требованиям на клотримазол и имеющая срок годности 2 года.

Решение поставленной задачи достигается противогрибковой фармацевтической композицией, включающей в качестве действующего вещества клотримазол и целевые добавки, в качестве которых использованы лактоза, крахмал, микрокристаллическая целлюлоза (МКЦ), лимонная кислота и соль стеариновой кислоты при следующем соотношении компонентов, массовая доля на единицу массы клотримазола:

Лактоза 3,0-7,5

Крахмал 1,0-3,0

МКЦ 1,0-3,0

Лимонная кислота 0,01-0,03

Соль стеариновой кислоты 0,02-0,08

Заявляемая пропорция ингредиентов найдена экспериментальным путем, является оптимальной, обеспечивая не только соответствие всем требованиям Госфармакопеи XI издания и нормативному документу на клотримазол, созданному с учетом этих требований, но и обеспечивает срок годности не менее 2 лет.

В качестве крахмала может быть использован картофельный и/или кукурузный крахмал, а в качестве соли стеариновой кислоты – стеарат магния и/или стеарат кальция. Композиция выполнена в виде интравагинальной таблетки, при этом содержание клотримазола в ней составляет 0,1 г5%.

Получение таблеток осуществляют методом влажного гранулирования.

Следующие примеры иллюстрируют изобретение.

Пример 1. Просеянные порошки 10 г клотримазола, 50 г лактозы, 19,75 г МКЦ и 19,6 г картофельного крахмала перемешивают до однородности и увлажняют раствором 15 г лимонной кислоты в 41 мл воды и пропускают через гранулятор. Влажные гранулы высушивают при 43-47°С до остаточной влаги 2-3% и пропускают через гранулятор. Получают 93,9 г (выход 94,4% от теории) сухого гранулята, который опудривают 0,47 г стеарата кальция и таблетируют на лабораторном прессе. Получают 94 таблетки общей массой 94 г, отвечающие всем требованиям Госфармакопеи XI издания, нормативным требованиям на клотримазол, созданным с учетом этих требований, и имеющим срок годности более 2 лет (см. таблицу).

Пример 2. Получение таблеток клотримазола осуществляют в соответствии с примером 1, исходя из 45 г лактозы, 17,65 г кукурузного крахмала, 17,78 г МКЦ, 0,14 г лимонной кислоты и 0,43 г стеарата магния. Полученные таблетки отвечают всем нормативным требованиям (см. таблицу).

Пример 3. Получение таблеток клотримазола осуществляют по примеру 1, исходя из 55 г лактозы, 21,56 г картофельного крахмала, 21,72 г МКЦ, 0,16 г лимонной кислоты и 0,52 г стеарата магния. Полученные таблетки клотримазола отвечают всем нормативным требованиям (см. таблицу).

Формула изобретения

1. Противогрибковая фармацевтическая композиция, включающая в качестве действующего вещества терапевтически эффективное количество клотримазола и целевые добавки – лактозу, крахмал, микрокристаллическую целлюлозу, лимонную кислоту и соль стеариновой кислоты при следующем содержании целевых добавок, массовая доля на единицу массы клотримазола:

Лактоза 3,0-7,5

Крахмал 1,0-3,0

МКЦ 1,0-3,0

Лимонная кислота 0,01-0,03

Соль стеариновой кислоты 0,02-0,08

2. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что в качестве крахмала используют картофельный и/или кукурузный крахмал.

3. Композиция по любому из пп.1 и 2, отличающаяся тем, что в качестве соли стеариновой кислоты используют магниевую и/или кальциевую соль.

4. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что она выполнена в виде интравагинальной таблетки.