Патент на изобретение №2236175

(54) СПОСОБ ПРОФИЛАКТИКИ ДОБРОКАЧЕСТВЕННОЙ ГИПЕРПЛАЗИИ ПРЕДСТАТЕЛЬНОЙ ЖЕЛЕЗЫ (ДГПЖ) У МУЖЧИН С ЧАСТИЧНЫМ ВОЗРАСТНЫМ АНДРОГЕННЫМ ДЕФИЦИТОМ (PADAM)

(57) Реферат:

Изобретение относится к медицине, в частности к урологии и эндокринологии. Способ заключается в том, что снижают уровни пролактина, соматотропного гормона (СТГ), инсулиноподобного фактора роста-1 (IGF-1), адренокортикотропного гормона (АКТГ), кортизола, 17-эстрадиола, 5-дигидротестостерона, инсулина, глюкагона, глюкозы в плазме крови натощак, 1,25(ОН)₂D₃, эпидермального фактора роста (EGF), основоного фактора роста фибробластов (bFGF), фактора некроза опухолей , интерлейкина 1, интерлейкина 1, интерлейкина 6, повышают уровень трансформирующего фактора роста- (TGF) путем индивидуального подбора дозы препарата тестостерона до нормализации уровней лютеинизирующего гормона (ЛГ), общего тестостерона, свободного тестостерона, глобулина, связывающего половые гормоны, индекса свободных андрогенов, 5-дигидротестостерона, 17-эстрадиола, восстановления импульсной секреции ЛГ и общего тестостерона. Способ позволяет воздействовать на патогенетические аспекты профилактики ДГПЖ.

Изобретение относится к медицине, в частности к урологии и эндокринологии.

Прототипом изобретения является назначение финастерида (проскара) с целью ингибирования 5-редуктазы, повышение активности которой связывается с образованием доброкачественной гиперплазии предстательной железы (Stoner E. The clinical effects of 5

Недостатком прототипа является то, что он не влияет на эндокринную регуляцию у мужчин с PADAM, нарушение которой в значительной степени определяет развитие доброкачественной гиперплазии предстательной железы (ДГПЖ) у стареющих мужчин.

Цель изобретения заключается в разработке патогенетического способа профилактики ДГПЖ у мужчин с частичным возрастным андрогенным дефицитом (PADAM).

Сущность изобретения заключается в снижении у мужчин с частичным возрастным андрогенным дефицитом (PADAM) уровней пролактина, соматотропного гормона (СТГ), инсулиноподобного фактора роста-1 (IGF-1), адренокортикотропного гормона (АКТГ), паратиреоидного гормона (ПТГ), кортизола, 17-эстрадиола, 5-дигидротестостерона, инсулина, глюкагона, глюкозы, 1,25(ОН)₂D₃, эпидермального фактора роста (EGF), трансформирующего фактора роста – (TGF), тромбоцитарного фактора роста (PDGF), основного фактора роста фибробластов (bFGF), фактора роста фибробластов-7 (FGF-7), фактора некроза опухолей , фактора некроза опухолей , интерлейкина 1, интерлейкина 1 , интерлейкина 6, в повышении уровня трансформирующего фактора роста- (TGF) в плазме крови натощак, в восстановлении импульсного режима секреции СТГ, АКТГ, кортизола, инсулина, получаемом при назначении одного из препаратов тестостерона с индивидуальным подбором дозы до нормализации уровней ЛГ, общего тестостерона, свободного тестостерона, биологически доступного тестостерона, глобулина, связывающего половые гормоны, индекса свободных андрогенов, 5-дигидротестостерона, 17-эстрадиола, восстановления импульсной секреции ЛГ и общего тестостерона.

Суточную дозу препарата тестостерона разделяют на два приема: 2/3 – утром (7-8 часов) и 1/3 – днем (16 часов). При сохраняющихся повышенных уровнях 5-дигидротестостерона, 17-эстрадиола, глобулина, связывающего половые гормоны, ЛГ и пониженных уровнях общего тестостерона, свободного тестостерона, биологически доступного тестостерона и индекса свободных андрогенов (или при сочетании данных изменений с нормальными значениями ЛГ и общего тестостерона), а также при отсутствии или сниженном пульсовом ритме образования общего тестостерона, ЛГ дозу препарата тестостерона увеличивают. Данные критерии наиболее полно отражают частичный возрастной андрогенный дефицит и могут использоваться как для диагностики PADAM, так и для контроля эффективности андроген-заместительной терапии.

Для восполнения недостаточности митогенного действия тестостерона формируется целый комплекс компенсаторно-приспособительных реакций, затрагивающих как эндокринный, так и паракринный, аутокринный уровни.

Наблюдается своеобразный контакт и перекрест (cross-talk) пептидзависимых и стероидзависимых механизмов регуляции (Берштейн Л.М. Гормональный канцерогенез. – СПб.: Наука, 2000.- С.51). Выраженность компенсаторно-приспособительных реакций пропорциональна степени возрастного снижения тестостерона. Данные изменения направлены главным образом на повышение митотической активности клеток.

Частичный возрастной андрогенный дефицит компенсаторно приводит к повышению продукции в некоторых тканях 5-дигидротестостерона и 17-эстрадиола. Активность ароматазы и 5-редуктазы зависит от уровня тестостерона, который остается низким, поэтому продукция 5-дигидротестостерона и 17-эстрадиола оказывается превосходящей норму (Печерский А.В., Мазуров В.И., Семиглазов В.Ф., Карпищенко А.И., Михайличенко В.В., Удинцев А.В. Открытие №175 “Закономерность уменьшения образования 5-дигидротестостерона и 17-эстрадиола у мужчин с частичным возрастным андрогенным дефицитом (PADAM) и доброкачественной гиперплазией предстательной железы при изменении уровня тестостерона в плазме крови” Решение от 10 сентября 2001 года, Москва. Per. №208). Основное количество 5-дигидротестостерона под влиянием 5-редуктазы образуется в предстательной железе (Лавин H. Эндокринология. – М.: Практика, 1999.- С.372). Повышение активности 5-редуктазы сопровождает образование ДГПЖ (Stoner E. The clinical effects of 5-дигидротестостерона при ДГПЖ в 2-3 раза выше, чем в других областях органа (Лопаткин Н.А. Руководство по урологии. – М.: Медицина, 1998. – Т.3. – С.378).

Наибольшая активность ароматазы в предстательной железе при ее доброкачественной гиперплазии также наблюдается в транзиторной зоне, в которой выявляется аккумуляция 17-эстрадиола и эстрона. Эстрогенные рецепторы находятся как в клетках стромы, так и эпителия предстательной железы с преимущественной локализацией в строме. Стимуляция роста стромальных клеток индуцирует пролиферацию эпителия с образованием новых железистых структур (Лопаткин Н.А. Руководство по урологии. – М.: Медицина, 1998. – Т.3. – С.377-380, 394-395). Клеточная гипертрофия может быть обусловлена не только повышением митотической активности. При нарушении гормонального баланса наблюдается изменение объема клеток. В железистом эпителии предстательной железы с возрастом увеличивается средний размер клеток (Берштейн Л.М. Гормональный канцерогенез. – СПб.: Наука, 2000.- С.31), что способствует развитию ДГПЖ.

Эстрогены индуцируют интенсивный митогенез в тканях, содержащих специфические рецепторы (Burrows H., Homing E. Oestrogens and neoplasia. Sprifield; Illinois: Charles C. Thomas Publ. – 1952. – P. 189). 5

Повышение уровней и соответственно митотической активности 5-дигидротестостерона и 17-дигидротестостерон индуцирует синтез инсулиноподобных факторов роста, эпидермального фактора роста, фактора роста фибробластов, трансформирующего фактора роста-

В то же время инсулиноподобный фактор роста – 1 (IGF-1), трансформирующий фактор роста –

К регуляторам активности ароматазы относятся интерлейкин 1 и фактор некроза опухолей –

Увеличение секреции интерлейкина-1, интерлейкина-1

Таким образом наблюдается эффект взаимного усиления: 17-эстрадиол и 5-дигидротестостерон стимулируют образование клеточных факторов роста и цитокинов, последние, в свою очередь, повышают секрецию 17-эстрадиола и 5₂D₃

Трансформирующий фактор роста-

Данные изменения сочетаются с угнетением образования факторов, отвечающих за последовательное прохождение клеткой этапов дифференцировки и наступление апоптоза (Берштейн Л.М. Гормональный канцерогенез. – СПб.: Наука, 2000. – С.17). В частности наблюдается снижение уровня трансформирующего фактора роста-(TGF) (Лопаткин Н.А. Руководство по урологии. – M.: Медицина, 1998. – Т. 3. – С.385).

Изменение уровней вышеперечисленных факторов, а также повышение образования основного фактора роста фибробластов (bFGF) и фактора роста фибробластов-7 (FGF-7) являются ведущими в патогенезе развития ДГПЖ (Лопаткин Н.А. Руководство по урологии. – M.: Медицина, 1998. – Т. 3. – С.381-386).

Ввиду взаимозависимости нейрогуморальных регуляторных процессов возрастное снижение продукции тестостерона, кроме увеличения продукции ЛГ, гонадотропин-релизинг гормона, нарушения их физиологического импульсного режима образования, отражается на всей эндокринной регуляции (Лавин Н. Эндокринология, – М.: Практика, 1999.- С.370-371, 877-898).

У мужчин с PADAM повышается порог чувствительности клеток около щитовидных желез к кальцию, вследствие чего нарушается механизм подавления секреции ПТГ в ответ на гиперкальциемию. В результает клетки околощитовидных желез секретируют избыточное количество ПТГ. Под влиянием ПТГ стимулируется повышенная секреция IGF-1 и цитокинов (интерлейкин-1 и других) (Лавин Н. Эндокринология. – М.: Практика, 1999. – С.414, 417, 418, 420, 426, 464).

С увеличением 17

Повышенный уровень 5

Таким образом, с повышением образования 5-дигидротестостерона и 17-редуктазной активности сопровождается компенсаторной гиперплазией тканей, содержащих данные ферменты. В частности, наблюдается аденоматозная гиперплазия предстательной железы.

Нарушение транспорта и метаболизма глюкозы, повышение уровня инсулина, обусловленные инсулинорезистентностью, стимулируют секрецию соматолиберина и кортиколиберина, подавляют секрецию соматостатина (Лавин Н. Эндокринология.- М.: Практика, 1999.- С.91, 95; Кеттайл В.М., Арки Р.А. Патофизиология эндокринной системы. – СПб-М.: Невский диалект, 2001.- С.175). Соматолиберин стимулирует секрецию контринсулярного гормона – СТГ и соответственно IGF-1. Кортиколиберин вызывает выброс АКТГ, который усиливает секрецию другого контринсулярного гормона-кортизола в коре надпочечников. (Лавин Н. Эндокринология. – М.: Практика, 1999.- С.866, 966).

У больных с инсулинорезистентностью, несмотря на активизацию глюконеогенеза и глюкогенеза, уровень глюкозы в плазме крови может оставаться в пределах нормы (или незначительно превышать нормальные значения). В то же время уровень инсулина у таких больных возрастает в 1,5-3 раза (Гинзбург М.М., Крюков Н.Н. Ожирение. М.: Медпрактика – М., 2002. – С.55-88). Поэтому главным итогом развития инсулинорезистентности является повышение уровня инсулина и соответственно его митотического действия.

Назначение андрогензаместительной терапии мужчинам с частичным возрастным андрогенным дефицитом (PADAM) приводит к снижению уровней пролактина, соматотропного гормона (СТГ), инсулиноподобного фактора роста-1 (IGF-1), паратиреоидного гормона (ПТГ), адренокортикотропного гормона (АКТГ), кортизола, 17-эстрадиола, 5-дигидротестостерона, инсулина, глюкагона, глюкозы, 1,25(ОН)₂O₃, эпидермального фактора роста (EGF), трансформирующего фактора роста – (TGF), тромбоцитарного фактора роста (PDGF), основного фактора роста фибробластов (bFGF), фактора роста фибробластов-7 (FGF-7), фактора некроза опухолей , фактора некроза опухолей , интерлейкина 1, интерлейкина 1, интерлейкина 6, повышению уровня трансформирующего фактора роста- (TGF) в плазме крови натощак, восстановлению импульсного режима секреции СТГ, АКТГ, кортизола, инсулина, что способствует профилактике ДГПЖ.

Формула изобретения

Способ профилактики доброкачественной гиперплазии предстательной железы (ДГПЖ) у мужчин с частичным возрастным андрогенным дефицитом (PADAM), заключающийся в том, что снижают уровни пролактина, соматотропного гормона (СТГ), инсулиноподобного фактора роста-1 (IGF-1), адренокортикотропного гормона (АКТГ), кортизола, 17-эстрадиола, 5-дигидротестостерона, инсулина, глюкагона, глюкозы в плазме крови натощак, 1,25(ОН)₂О₃, эпидермального фактора роста (EGF), основного фактора роста фибробластов (bFGF) фактора некроза опухолей , интерлейкина 1, интерлейкина 1, интерлейкина 6, повышают уровень трансформирующего фактора роста- (TGF) путем индивидуального подбора дозы препарата тестостерона до нормализации уровней лютеинизирующего гормона (ЛГ), общего тестостерона, свободного тестостерона, глобулина, связывающего половые гормоны, индекса свободных андрогенов, 5-дигидротестостерона, 17-эстрадиола, восстановления импульсной секреции ЛГ и общего тестостерона.

MM4A Досрочное прекращение действия патента Российской Федерации на изобретение из-за неуплаты в установленный срок пошлины за поддержание патента в силе

Дата прекращения действия патента: 10.07.2004

Извещение опубликовано: 20.09.2006 БИ: 26/2006