Патент на изобретение №2235539

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПОРОШКООБРАЗНОГО МАТЕРИАЛА ДЛЯ ОСТАНОВКИ КРОВОТЕЧЕНИЙ

(57) Реферат:

Изобретение относится к фармации, а именно к способам получения гемостатических препаратов. Способ получения порошкообразного материала, обладающего кровоостанавливающим действием, предусматривает смешивание в водной среде основы — частично окисленной целлюлозы – с тромбином и фибриногеном, при этом к указанным веществам дополнительно прибавляют желатин, -аминокапроновую кислоту и лизоцим, а в качестве частично окисленной целлюлозы используют диальдегидцеллюлозу в виде полотна, имеющую степень окисления, т.е. содержание альдегидных групп, от 4 до 6 %, при следующих соотношениях между компонентами: диальдегидцеллюлоза 1 г; фибриноген 18-22 мг; желатин 27-33 мг; -аминокапроновая кислота 45-55 мг; лизоцим 9,5-10,5 мг; тромбин 350 ед; вода 6,5 мл. Готовят раствор фибриногена, -аминокапроновой кислоты и половинного от общего количества желатины в половинном от общего количества воды и отдельно – раствор тромбина, лизоцима и оставшегося количества желатины в оставшемся количестве воды, в полученных растворах выдерживают в течение 3-4 часов по половинному количеству диальдегидцеллюлозы, полупродукты отжимают, высушивают на воздухе и подвергают совместному размолу. Получаемый препарат является эффективным гемостатическим средством.

Изобретение относится к фармации, конкретно к способам получения кровоостанавливающих (гемостатических) препаратов на основе частично окисленной целлюлозы.

Упоминаемые выше препараты известны. Так, в заявке ЕПВ № 1153620 описана препятствующая бактериальному инфицированию раны кровоостанавливающая повязка из окисленной целлюлозы SURGICEL (фирма “Джонсон и Джонсон”), содержащая от 1 до 10 000 миллионных долей ионов железа (3+), а из заявки ЕПВ №0468114 известен растворимый гемостатический материал в форме полотна из целлюлозы, подвергнутой окислению монохлоруксусной кислотой и гипохлоритом натрия для введения карбоксильных групп СООН.

В выбранной в качестве наиболее близкого аналога заявке ЕПВ № 0659440 описан способ получения гемостатика на основе окисленной целлюлозы, содержащего 0,5-4,0% кальция, а также тромбин, фибриноген и/или ангифибринолитик. К недостаткам известного способа следует отнести использование целлюлозы, мягкая степень окисления которой, с превращением СН₂ОН-групп в карбоксильные (СООН), не позволяет получать материал, обеспечивающий возможность прочного связывания с ним ингредиентов: только ионы Са²⁺ связаны с СООН-группами ионными силами, в то время как остальные компоненты оказываются в виде физической (механической) смеси. Кроме того, такие материалы лишь с трудом поддаются дальнейшему измельчению, например, в порошок.

Целью изобретения является разработка способа получения кровоостанавливающего вещества на основе частичного окисленной целлюлозы, который был бы лишен перечисленных выше недостатков.

Поставленная цель достигнута благодаря тому, что в способе получения вещества, обладающего кровоостанавливающим действием, который включает смешивание в водной среде основы – частично окисленной целлюлозы – с факторами свертывания крови, например, тромбином и фибриногеном, к названным веществам дополнительно прибавляют желатин, -аминокапроновую кислоту и лизоцим, а в качестве частично окисленной целлюлозы используют диальдегидцеддюлозу в форме полотна, имеющую степень окисления, т.е. содержание альдегидных групп, от 4 до 6%, при следующих соотношениях между компонентами:

Диальдегидцеллюлоза 1 г

Фибриноген 18-22 мг

Желатин 27-33 мг

-Аминокапроновая кислота 45-55 мг

Лизоцим 9,5-10,5 мг

Тромбин 350 ед

Вода 6,5 мл

Компоненты выдерживают до полного ковалентного связывания лекарственных средств с диальдегидцеллюлозой с последующим высушиванием и размалыванием в порошок. С целью предупреждения взаимодействия тромбина и фибриногена процесс получения препарата ведут в две стадии. Отдельно готовят раствор фибриногена, -аминокапроновой кислоты и половинного от общего количества желатины в половинном от общего количества воды и раствор тромбина, лизоцима и оставшегося количества желатины в оставшемся количестве воды, в полученных растворах выдерживают в течение 3-4 часов по половинному количеству диальдегидцеллюлозы, полупродукты отжимают, высушивают на воздухе и подвергают совместному размолу. Дополнительное введение желатина, -аминокапроновой кислоты и лизоцима объясняется следующими причинами: -аминокапроновая кислота – вещество, угнетающее фибринолиз. Блокируя активаторы плазминогена и частично угнетая действие плазмина, аминокапроновая кислота может оказывать специфическое кровоостанавливающее действие при кровотечениях, связанных с повышением фибринолиза. Лизоцим оказывает бактериолитическое действие, обладает способностью разрушать полисахариды микробной оболочки. Желатин представляет собой продукт денатурации коллагена под действием нагревания или в присутствии солей, образующийся в процессе разрушения тройной спирали коллагена. Гелеобразный, растворимый в воде желатин отличается тем, что содержит отдельные -цепочки, богатые остатками лизина и пролила (или гидроксипролива); последние аминокислоты, как известно, обладают ранозаживляющим действием.

Выбранная степень окисления 4-6% достаточна для полного ковалентного связывания всех лекарственных средств с носителем (все компоненты имеют свободные аминогруппы и способны образовывать с альдегидными группами азометиновую связь). Избыток альдегидных групп ведет к ускорению гидролитической деструкции препарата, что снижает его гемостатическую активность. Недостаток не обеспечивает полное химическое связывание, что увеличивает время остановки кровотечения. Изобретение поясняется на примере своего осуществления.

Пример 1.

Готовят раствор: 20 мг фибриногена, 15 мг желатины, 50 мг -аминокапроновой кислоты в 3,25 мл дистиллированной воды, обрабатывают раствором 0,5 г диальдегидцеллюлозы в виде полотна со степенью окисления 5% в течение 3 часов и высушивают на воздухе.

Готовят раствор 350 ед тромбина, 10 мг лизоцима и 15 мг желатины в 3,25 мл дистиллированной воды, обрабатывают раствором 0,5 г диальдегидцеллюлозы в виде полотна со степенью окисления 5% в течение 3 часов и высушивают на воздухе. После высушивания полотна объединяют и размалывают в порошок.

Пример 2.

В экспериментальных условиях у взрослых кроликов вызывают кровотечение при внутривенном введении 500 ЕД гепарина и 250 БД фибринолизина. Механическим путем кровотечение останавливалось через 20-30 мин. Под тиопенталовым наркозом поверхностным иссечением фрагмента печени размером 1,4 см² вызывали кровотечение, рану посыпали 30 мг порошка, полученного по примеру 1, отмечая остановку кровотечения уже спустя 110 секунд.

Формула изобретения

Способ получения вещества, обладающего кровоостанавливающим действием, предусматривающий смешивание в водной среде основы – частично окисленной целлюлозы – с факторами свёртывания крови, например, тромбином и фибриногеном, отличающийся тем, что к указанным веществам дополнительно прибавляют желатин, -аминокапроновую кислоту и лизоцим, а в качестве частично окисленной целлюлозы используют диальдегидцеллюлозу в виде полотна, имеющую степень окисления, т.е. содержание альдегидных групп, от 4 до 6 %, при следующих соотношениях между компонентами:

Диальдегидцеллюлоза 1 г

Фибриноген 18 – 22 мг

Желатин 27 – 33 мг

-Аминокапроновая кислота 45 – 55 мг

Лизоцим 9,5 – 10,5 мг

Тромбин 350 ед.

Вода 6,5 мл

при этом отдельно готовят раствор фибриногена, -аминокапроновой кислоты и половинного от общего количества желатины в половинном от общего количества воды и раствор тромбина, лизоцима и оставшегося количества желатины в оставшемся количестве воды, в полученных растворах выдерживают в течение 3-4 ч по половинному количеству диальдегидцеллюлозы, полупродукты отжимают, высушивают на воздухе и подвергают совместному размолу.