Патент на изобретение №2235502

(54) СПОСОБ ПРОФИЛАКТИКИ ОЖИРЕНИЯ У МУЖЧИН С ЧАСТИЧНЫМ ВОЗРАСТНЫМ АНДРОГЕННЫМ ДЕФИЦИТОМ (PADAM)

(57) Реферат:

Изобретение относится к медицине, в частности к урологии и эндокринологии. Способ заключается в том, что снижают уровни пролактина, соматотропного гормона (СТГ), инсулиноподобного фактора роста-1 (IGF-1), адренокортикотропного гормона (АКТГ), кортизола, 17-эстрадиола, 5-дигидротестостерона, инсулина, глюкагона, глюкозы в плазме крови натощак, 1,25(OH)₂D₃, эпидермального фактора роста (EGF), фактора некроза опухолей , интерлейкина 1, интерлейкина 1, интерлейкина 6 путем индивидуального подбора дозы препарата тестостерона до нормализации уровней лютеинизирующего гормона (ЛГ), общего тестостерона, свободного тестостерона, глобулина, связывающего половые гормоны, индекса свободных андрогенов, 5-дигидротестостерона, 17-эстрадиола, восстановления импульсной секреции ЛГ и общего тестостерона. Способ позволяет воздействовать на патогенетические аспекты профилактики ожирения.

Изобретение относится к медицине, в частности к урологии и эндокринологии. Прототипом изобретения является назначение диетотерапии (Гинзбург М.М., Крюков Н.Н. Ожирение. М.: Медпрактика – М. – 2002. – С.55-88). Недостатком прототипа является то, что он не влияет на эндокринную регуляцию у мужчин с PADAM, нарушение которой в значительной степени определяет развитие ожирения у стареющих мужчин.

Цель изобретения заключается в разработке патогенетического способа профилактики ожирения у мужчин с частичным возрастным андрогенным дефицитом (PADAM).

Сущность изобретения заключается в снижении у мужчин с частичным возрастным андрогенным дефицитом (PADAM) уровней пролактина, соматотропного гормона (СТГ), инсулиноподобного фактора роста-1 (IGF-1), адренокортикотропного гормона (АКТГ), кортизола, 17-эстрадиола, 5-дигидротестостерона, инсулина, глюкагона, глюкозы, триглицеридов, 1,25(ОН)₂D₃, эпидермального фактора роста (EGF), трансформирующего фактора роста – (TGF), тромбоцитарного фактора роста (PDGF), фактора некроза опухолей , фактора некроза опухолей , интерлейкина 1, интерлейкина 1, интерлейкина 6 в плазме крови натощак, в восстановлении импульсного режима секреции СТГ, АКТГ, кортизола, инсулина, получаемом при назначении одного из препаратов тестостерона с индивидуальным подбором дозы до нормализации уровней ЛГ, общего тестостерона, свободного тестостерона, биологически доступного тестостерона, глобулина, связывающего половые гормоны, индекса свободных андрогенов, 5-дигидротестостерона, 17-эстрадиола, восстановления импульсной секреции ЛГ и общего тестостерона. Суточную дозу препарата тестостерона разделяют на два приема: 2/3 – утром (7-8 часов) и 1/3 – днем (16 часов). При сохраняющихся повышенных уровнях 5-дигидротестостерона, 17-эстрадиола, глобулина, связывающего половые гормоны, ЛГ и пониженных уровнях общего тестостерона, свободного тестостерона, биологически доступного тестостерона и индекса свободных андрогенов (или при сочетании данных изменений с нормальными значениями ЛГ и общего тестостерона), а также при отсутствии или сниженном пульсовом ритме образования общего тестостерона, ЛГ дозу препарата тестостерона увеличивают. Данные критерии наиболее полно отражают частичный возрастной андрогенный дефицит и могут использоваться как для диагностики PADAM, так и для контроля эффективности андроген-заместительной терапии.

Значительная часть тканей имеет тестостероновые рецепторы и может рассматриваться, как мишени для андрогенов. Тестостерон принимает участие в процессах роста и дифференцировки клеток (Лопаткин Н.А. Руководство по урологии. – М.: Медицина. – 1998. – С.374; Кеттайл В.М., Арки Р.А. Патофизиология эндокринной системы. – СПб-М.: Невский диалект, 2001.- С. 232-233). Возрастное снижение продукции тестостерона (PADAM) нарушает естественный цикл развития нормоцитов, имеющих андрогеновые рецепторы. При данной патологии наступление стадии, требующей для дальнейшего развития клеток присутствие физиологически необходимого уровня тестостерона, сопровождается нарушением процесса их дифференцировки. PADAM, затрудняя прохождение предшествующих этапов, закономерно нарушает наступление последней стадии развития тестостеронзависимых клеток – их естественной гибели (апоптоза). Для восполнения недостаточности митогенного действия тестостерона формируется целый комплекс компенсаторно-приспособительных реакций, затрагивающих как эндокринный, так и паракринный, аутокринный уровни. Наблюдается своеобразный контакт и перекрест (cross-talk) пептидзависимых и стероидзависимых механизмов регуляции (Берштейн Л.М. Гормональный канцерогенез. – СПб.: Наука, 2000. – С.51). Выраженность компенсаторно-приспособительных реакций пропорциональна степени возрастного снижения тестостерона. Основная задача данных изменений направлена на повышение митотической активности клеток.

Частичный возрастной андрогенный дефицит приводит к повышению уровней 5-дигидротестостерона и 17-эстрадиола (Печерский А.В., Мазуров В.И., Семиглазов В.Ф., Карпищенко А.И., Михайличенко В.В., Удинцев А.В. Открытие № 175 “Закономерность уменьшения образования 5-дигидротестостерона и 17-эстрадиола у мужчин с частичным возрастным андрогенным дефицитом (PADAM) и доброкачественной гиперплазией предстательной железы при изменении уровня тестостерона в плазме крови”. Решение от 10 сентября 2001 года Москва. Peг. № 208). Активность ароматазы и 5а-редуктазы зависит от уровня тестостерона, который остается низким, поэтому продукция 5-дигидротестостерона и 17-эстрадиола оказывается превосходящей норму.

Эстрогены индуцируют интенсивный митогенез в тканях, содержащих специфические рецепторы (Burrows H., Horning E. Oestrogens and neoplasia. Sprifield; Illinois: Charles C. Thomas Publ. – 1952. – P. 189). Действие 5

Повышение уровней и, соответственно, митотической активности 5-дигидротестостерона и 17-эстрадиола дополняется активацией ряда гормонов, клеточных факторов роста и цитокинов. Продукция клетками пептидных факторов роста осуществляется в целях аутокринной и паракринной регуляцией, компенсирующей недостаток эндокринных активаторов размножения. Пептидные факторы роста в настоящее время рассматриваются как самостоятельные биологически активные вещества, стимулирующие или ингибирующие клеточное деление (Берштейн Л.М. и др. Гормональный канцерогенез. – СПб.: Наука, 2000. – С.51). 5-дигидротестостерон индуцирует синтез инсулиноподобных факторов роста, эпидермального фактора роста, фактора роста фибробластов, трансформирующего фактора роста- и фактор некроза опухолей – , интерлейкина-1

В то же время трансформирующий фактор роста-

Таким образом, стимуляция ароматазной и 5-редуктазной активности сопровождается компенсаторной гиперплазией тканей, содержащих данные ферменты. В частности наблюдается увеличение доли жировой ткани в организме.

Ввиду взаимозависимости нейрогуморальных регуляторных процессов возрастное снижение продукции тестостерона, кроме увеличения продукции ЛГ, гонадотропин-релизинг гормона, нарушения их физиологического импульсного режима образования, отражается на всей эндокринной регуляции (Лавин Н. Эндокринология. – М.: Практика, 1999. – С.370-371, 877-898).

С увеличением 17

Повышенный уровень 5-дигидротестостерона индуцирует синтез инсулиноподобного фактора роста-1. Кроме того через стимуляцию образования PSA 5-дигидротестостерона и 17

Блокада инсулиновых рецепторов нарушает транспорт и утилизацию глюкозы. На “мнимую гипогликемию” нейроны гипоталамуса выделяют в воротную систему гипофиза соматолиберин и кортиколиберин. Соматолиберин стимулирует секрецию контринсулярного гормона – СТГ. Кортиколиберин вызывает выброс АКТГ, который усиливает секрецию другого контринсулярного гормона-кортизола в коре надпочечников (Лавин H. Эндокринология. – M.: Практика, 1999. – С.866, 966). 1,25(ОН)₂D₃

Инсулинорезистентность клеток печени способствует повышению продукции глюкозы (за счет усиления глюконеогенеза). В результате увеличивается уровень глюкозы в крови натощак. Инсулинорезистентность скелетных мышц вызывает повышение уровня глюкозы в крови после приема пищи, поскольку утилизация глюкозы в мышцах является одним из ведущих мест метаболизма глюкозы (Лавин Н. Эндокринология. – М.: Практика, 1999. – С.865). Нарушение транспорта и метаболизма глюкозы, повышение уровня инсулина стимулируют секрецию соматолиберина и подавляет секрецию соматостатина, что приводит к повышению уровня СТГ и, соответственно, IGF-1 (Лавин Н. Эндокринология. – М.: Практика, 1999. – С.91, 95; Кеттайл В.М., Арки Р.А. Патофизиология эндокринной системы, – СПб. – М.: Невский диалект, 2001. – С.175). Развивается истощение -клеток и нарушение импульсной секреции инсулина (Лавин Н. Эндокринология. – М.: Практика, 1999. – С.865). Уровень глюкагона при инсулиннезависимом сахарном диабете остается постоянно повышенным и не снижается после приема пищи (Карпищенко А.И. Медицинская лабораторная диагностика. – СПб.: Интермедика, 2001. – С.62). Инсулин, являясь индуктором синтеза ключевых ферментов гликолиза и репрессором основных ферментов глюконеогенеза, контролирует соотношение активности этих процессов (Березов Т.Т., Коровкин Б.Ф. М.: Медицина, 1982. – С.362, 391-393). Индуктором синтеза ферментов глюконеогенеза и репрессором ферментов гликогенеза служат глюкокортикоиды (Карпищенко А.И. Медицинская лабораторная диагностика. – СПб.: Интермедика, 2001. – С.60). Поэтому при инсулинорезистентности, сопровождающейся повышением инкреции кортикостероидов, снижение влияния инсулина приводит к повышению интенсивности глюконеогенеза посредством стимуляции синтеза соответствующих ферментов в печени и почках (Березов Т.Т., Коровкин Б.Ф. Биохимия. М.: Медицина, 1982. – С.362). Инсулинорезистентность и сопутствующее ей увеличение инсулина приводят к дислипопротеинемии, особенно к гипертриглицеридемии, поскольку избыток инсулина стимулирует липогенез и синтез ЛПОНП в печени (Лавин Н. Эндокринология. – М.: Практика, 1999. – С.827, 846, 847). Несмотря на активизацию глюконеогенеза и глюкогенеза, нарушение утилизации глюкозы у больных с инсулинонезависимым сахарным диабетом и ожирением до этапа развития декомпенсации -клеток уровень глюкозы в плазме крови может оставаться в пределах нормы (или незначительно превышать нормальные значения). В то же время уровень инсулина у таких больных возрастает в 1,5-3 раза (Гинзбург М.М., Крюков Н.Н. Ожирение. М.: Медпрактика – М. – 2002. – С.55-88). Таким образом главным итогом инсулинорезистентности является повышение уровня инсулина и, соответственно, его митотического действия.

Важным процессом является биосинтез холестерина. Холестерин играет роль ключевого промежуточного продукта в синтезе ряда соединений, в частности, стероидных гормонов (Березов Т.Т., Коровкин Б.Ф. Биохимия. – М.: Медицина, 1982. – С.380, 402).

По-видимому, возрастное снижение уровня тестостерона приводит к компенсаторному смещению равновесия в сторону предшественников тестостерона, способствуя увеличению уровня прогестерона, холестерина, а возможно, и глюкозы.

Инсулиновая чувствительность адипоцитов обратно пропорциональна размерам клетки. Гиперинсулинемия, предшествуя ожирению, приводит к нарастанию содержания липидов в клетке, увеличению размеров адипоцитов. Чем больше адипоцит, тем меньше он чувствителен к инсулину, что свидетельствует об уменьшении емкости жировых депо. Жировые депо являются депо второго порядка после гликогена печени для утилизации глюкозы, избыточное количество которой откладывается в них, трансформируясь в жирные кислоты и глицерин, а затем в триглицериды. Поэтому увеличение соотношения окружность талии/окружность бедер свидетельствует об инсулинорезистентности (Берштейн Л.М. Гормональный канцерогенез. – СПб.: Наука, 2000. – С.53). Компенсаторно СТГ усиливает клеточную пролиферацию, в том числе он способствует увеличению количества клеток жировой ткани (Клиорин А.И. Ожирение в детском возрасте. – Л.: Медицина, 1989. – С.26-29). Таким образом, репликация преадипоцитов с последующим превращением их в истинные жировые клетки, а также гиперинсулинемия, способствующая поступлению в жировые клетки дополнительного количества липидов, увеличивает емкость жировых депо и способствует развитию ожирения.

Назначение андроген-заместительной терапии мужчинам с частичным возрастным андрогенным дефицитом (PADAM) приводит к снижению уровней пролактина, соматотропного гормона (СТГ), инсулиноподобного фактора роста-1 (IGF-1), адренокортикотропного гормона (АКТГ), кортизола, 17-эстрадиола, 5-дигидротестостерона, инсулина, глюкагона, глюкозы в плазме крови натощак, 1,25(ОН)₂D₃, эпидермального фактора роста (EGF), трансформирующего фактора роста – (TGF), тромбоцитарного фактора роста (PDGF), фактора некроза опухолей , фактора некроза опухолей , интерлейкина 1, интерлейкина 1, интерлейкина 6, что способствует профилактике ожирения.

Формула изобретения

Способ профилактики ожирения у мужчин с частичным возрастным андрогенным дефицитом (PADAM), заключающийся в том, что снижают уровни пролактина, соматотропного гормона (СТГ), инсулиноподобного фактора роста-1 (IGF-1), адренокортикотропного гормона (АКТГ), кортизола, 17-эстрадиола, 5-дигидротестостерона, инсулина, глюкагона, глюкозы в плазме крови натощак, 1,25(ОН)₂D₃, эпидермального фактора роста (EGF), фактора некроза опухолей , интерлейкина 1, интерлейкина 1, интерлейкина 6 путем индивидуального подбора дозы препарата тестостерона до нормализации уровней лютеинизирующего гормона (ЛГ), общего тестостерона, свободного тестостерона, глобулина, связывающего половые гормоны, индекса свободных андрогенов, 5-дигидротестостерона, 17-эстрадиола, восстановления импульсной секреции ЛГ и общего тестостерона.

MM4A Досрочное прекращение действия патента Российской Федерации на изобретение из-за неуплаты в установленный срок пошлины за поддержание патента в силе

Дата прекращения действия патента: 21.05.2004

Извещение опубликовано: 20.09.2006 БИ: 26/2006