Патент на изобретение №2234931

(54) КОМПОЗИЦИОННЫЙ ЭНТЕРОСОРБЕНТ И СПОСОБ ЕГО ПРИГОТОВЛЕНИЯ

(57) Реферат:

Изобретение относится к медицине и фармацевтической промышленности и касается изготовления лекарственных форм энтеросорбентов. Композиционный энтеросорбент в виде порошковой смеси содержит лигнин гидролизный, микрокристаллическую целлюлозу, пектин и высокодисперсный кремния диоксид при следующем соотношении компонентов, мас.%: лигнин гидролизный 25,0-35,0, микрокристаллическая целлюлоза 25,0-35,0, высокодисперсный кремния диоксид 25,0-35,0, пектин 4,0-6,0. Высокодисперсный кремния диоксид используют в виде полисорба или аэросила, а пектин используют яблочный или цитрусовый, натуральный или модифицированный. Энтеросорбент может быть выполнен в виде таблеток с добавками: крахмал 2,0-4,0% и кальция или магния стеарат 0,5-1,0%. Для получения энтеросорбента лигнин гидролизный, дополнительно увлажненный до влагосодержания 70%, смешивают последовательно с пектином, микрокристаллической целлюлозой и высокодисперсным кремния диоксидом, подсушивают до влажности 5-9% и при необходимости таблетирования опудривают смесью крахмала и магния или кальция стеарата. Полученный композиционный энтеросорбент обладает повышенной адсорбционной способностью. 2 с. и 2 з.п. ф-лы, 1 табл.

Изобретение относится к области медицины и фармацевтической промышленности и касается изготовления лекарственных форм композиционных энтеросорбентов.

Известна композиция для приготовления влажного порошка или влажных гранул ЛГ с лактулозой, используемая для профилактики и лечения заболеваний желудочно-кишечного тракта [Патент 2167669 РФ, кл. А 61 К 35/78, 9/14, заявл. 11.05.99, опубл. 27.05.2001]. Предложена композиция ЛГ с поливинилпирролидоном в виде таблеток [Заявка 99107824/14 РФ, кл. А 61 К 35/78, заявл. 12.04.99, опубл. 20.02.2001]. Однако обе эти композиции лигнина не увеличивают его адсорбционную способность (АС) как меру функциональной активности ЭС, а лишь корректируют его побочный эффект (например, снижают замедление моторики кишечника).

Целью изобретения является повышение качества препарата, выражающееся в увеличении АС смеси компонентов с различными механизмами адсорбции. При этом способ приготовления композиционного ЭС позволяет повысить его АС по нескольким маркерам и упростить технологический процесс.

Технический результат изобретения достигается дополнительным введением в состав композиции с лигнином другого сорбента – аморфного высокодисперсного полимерного кремния диоксида (кремнезема, полисорба, аэросила) при определенной влажности и последовательности смешивания компонентов.

Сущность изобретения заключается в следующем. Предлагается композиционный энтеросорбент с ЛГ, МКЦ и пектином, дополнительно содержащий высокодисперсный кремния диоксид (ВКД) в следующем соотношении компонентов, мас.%:

Лигнин гидролизный 25,0-35,0

Микрокристаллическая целлюлоза 25,0-35,0

Высокодисперсный кремния диоксид 25,0-35,0

Пектин, выполненный в виде порошковой смеси 4,0-6,0

Для получения таблеток используют технологические добавки в количестве 3-5%: крахмал (2,0-4,0%), кальция или магния стеарат (0,5-1,0%).

Способ приготовления композиционного энтеросорбента включает дополнительное увлажнение ЛГ водой до влагосодержания 70% и смешивание с порошком пектина до однородной массы. Затем последовательно добавляют и смешивают с влажной массой порошки МКЦ и ВКД. Существенное значение имеет повышенное влагосодержание ЛГ при смешивании с пектином: во-первых, обеспечивается повышение АС смеси по метиленовому синему (фармакопейному маркеру для ЛГ) за счет равномерного распределения гелеобразного набухшего пектина на поверхности частиц ЛГ без закупорки микропористой структуры сорбента; во-вторых, создаются условия для получения не расслаивающейся массы остальных компонентов путем внутренней структурной грануляции; в-третьих, предотвращается снижение белковосвязывающей активности ВКД благодаря минимальному увлажнению поверхности кремнезема. Очередность смешивания компонентов также играет важную роль: пектин набухает в избыточной влаге ЛГ и проявляет связующие свойства; МКЦ связывает свободную влагу пластичного полуфабриката ЛГ с пектином, превращая общую смесь в рассыпчатую комкующуюся массу, и тем самым стабилизирует активность ВКД при окончательном смешивании композиции. Все операции по приготовлению композиционного ЭС проводят в универсальном смесителе червячно-лопастного типа без традиционного гранулятора влажной массы. Но наилучшие технологические свойства продукта (наибольшая насыпная плотность и наименьшая расслаиваемость) получаются при использовании смесителя-экструдера.

Сушка массы до влажности 7

Опудривание подсушенной композиции крахмалом и стеаратом кальция или магния необходимо при таблетировании для обеспечения распадаемости таблеток и уменьшения усилия выталкивания при прессовании.

Заявляемые соотношения компонентов композиционного ЭС и режимы осуществления способа его приготовления являются оптимальными, найдены и обоснованы экспериментально, обеспечивают повышенную адсорбционную активность препарата и упрощают технологический процесс его получения. Все расчеты компонентов выполнены на сухую массу и предполагают использование ингредиентов надлежащего качества, разрешенных для применения в фармацевтической и пищевой промышленности.

Пример 1. ЛГ с влажностью 5-68 % в количестве 64 г (в пересчете на сухую массу) увлажняют рассчитанным количеством воды до влагосодержания 70% и получают 213,3 г влажного полуфабриката. К нему добавляют 8 г (на сухую массу) порошка пектина яблочного модифицированного и смешивают не менее 15 минут до однородной темно-коричневой пластичной массы. Затем в 3-4 приема вносят 64 г (на сухую массу) МКЦ, перемешивают до комкующейся рассыпчатой массы в течение 5-10 минут и прибавляют одномоментно 64 г (на сухую массу) ВКД, например, в виде полисорба. После тщательной гомогенизации не менее 15 минут (до отсутствия крупных светлых включений) сыпучую смесь выгружают из смесителя (в оптимальном варианте экструдируют через перфорированную пластину с размером отверстий 2-3 мм) в поддоны для сушки. Сушат массу любым термическим способом при температуре 1055С до остаточной влажности 72%. При использовании композиционного энтеросорбента в виде порошка смесь фасуют по 2 или 10 г в пакеты из ламинированных термосвариваемых материалов.

Пример 2. Получают порошковую смесь композиционного энтеросорбента по примеру 1. Для таблетирования массу опудривают смесью крахмала и кальция или магния стеарата в количестве 6 г (в соотношении 2:1) и прессуют в таблетки массой 0,6250,031 г (на сухую массу), получая около 300 таблеток с учетом отхода по массе.

АС вариантов по примеру 1 и 2 превышает аналогичные показатели прототипа (таблетки лигнина с МКЦ и пектином) по метиленовому синему (МС) в 1,3 раза, а по человеческому сывороточному альбумину (ЧСА) в 18 раз. Между собой варианты по примерам 1 и 2 достоверно отличаются по белковосвязывающей способности на 7% даже при уровне вероятности р 0,01. Насыпная плотность сыпучей массы находится в приемлемых пределах (более 400 кг/м³) и не наблюдается отслоения легкой фракции ВКД (полисорба). Сравнительные данные представлены в таблице.

Пример 3. Использован стандартный ЛГ (полифепан) с влажностью 63,8%, при которой вели смешивание с порошком пектина. Изменена также очередность смешивания компонентов: к влажной массе ЛГ с пектином вначале добавляли ВКД, а потом МКЦ. Состав и остальные технологические режимы аналогичны примеру 1 и 2. Готовая опудренная смесь отслаивала легкую фракцию частиц и “выплескивалась” при перемешивании (по типу “пены”), имела заниженную насыпную плотность и была неоднородна по окраске (пестро-коричневая масса). Кроме того, при таблетировании на максимальной загрузке не удавалось достичь расчетной массы таблеток. Снижение АС по белку в сравнении с оптимальным вариантом (примеры 1 и 2) статистически достоверно (при р 0,05).

Пример 4. Увеличены дополнительное увлажнение ЛГ водой (до 75%) и количество пектина (до 6%). Остальные параметры технологии по примеру 1 и 2. Все технологические показатели смеси и таблеток измененного состава удовлетворительные. Однако АС по белку снижена почти на 10% (достоверно при р 0,05).

Пример 5. Использованы ЛГ с исходной влажностью 5,6% в уменьшенном количестве 55 г (26% состава) с целью увеличения доли ВКД (до 35%) и пектин цитрусовый (до 5%). Остальные параметры технологии аналогичны примеру 1 и 2. Достоверных изменений технологических и адсорбционных свойств смеси и таблеток не обнаружено.

Источники информации

4. Энтеросорбция./Под ред. Н.А.Белякова. Л.: Центр сорбционных технологий, 1991. – 336 с.

5. Патент 2167669 РФ, кл. А 61 К 35/78, 9/14, заявл. 11.05.99, опубл. 27.05.2001.

6. Заявка 99107824/14 РФ, кл. А 61 К 35/78, заявл. 12.04.99, опубл. 20.02.2001.

Формула изобретения

1. Композиционный энтеросорбент с лигнином гидролизным, микрокристаллической целлюлозой и пектином, отличающийся тем, что дополнительно содержит высокодисперсный кремния диоксид в следующем соотношении компонентов, мас.%, в виде порошковой смеси:

Лигнин гидролизный 25,0-35,0

Микрокристаллическая целлюлоза 25,0-35,0

Высокодисперсный кремния диоксид 25,0-35,0

Пектин 4,0-6,0

2. Композиционный энтеросорбент по п.1, отличающийся тем, что высокодисперсный кремния диоксид используют в виде полисорба или аэросила, а пектин используют яблочный или цитрусовый, натуральный или модифицированный.

3. Композиционный энтеросорбент по пп.1 и 2, отличающийся тем, что выполнен в виде таблеток с добавками: крахмал – 2,0-4,0%, кальция или магния стеарат – 0,5-1,0%.

4. Способ получения композиционного энтеросорбента по пп.1-3 влажной грануляцией, отличающийся тем, что лигнин гидролизный, дополнительно увлажненный до влагосодержания 70%, смешивают последовательно с пектином, микрокристаллической целлюлозой и высокодисперсным кремния диоксидом, подсушивают до влажности 5-9% и при необходимости таблетирования опудривают смесью крахмала и магния или кальция стеарата.