Патент на изобретение №2229882

(54) ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО

(57) Реферат:

Предложено новое таблетированное лекарство для купирования ранней преходящей недееспособности и первичной реакции на облучение, содержащее 1,2,3,9-тетрагидро-9-метил-3-[(2-метил-1Н-имидазол-1-ил)метил]-4Н-карбазол-4-он, или его гидраты, или его соли (ондансетрон, латран) и производное бензамида, выбранное из группы ArCONH₂, где арил представляет собой незамещенный фенил или фенил, замещенный по 3-му положению амино- или ациламиногруппой, которые находятся в весовом соотношении 1:20-500. Средство обладает высокой активностью, высокой надежностью и просто в употреблении.

Изобретение относится к новому комбинированному лекарственному средству, которое может найти применение в качестве средства защиты человека от ранней преходящей недееспособности и для купирования первичной реакции на облучение.

Известно применение 1,2,3,9-тетрагидро-9-метил-3-[(2-метил-1Н-имидазол-1-ил)метил]-4Н-карбазол-4-она, или его гидратов, или его солей (I) в качестве средства, купирующего рвотную реакцию, вызванную применением цитостатиков или других средств химиотерапии и/или рентгенорадиотерапии опухолей или облучением. Наиболее часто с этой целью используют хлоргидрат дигидрат 1,2,3,9-тетрагидро-9-метил-3-[(2-метил-1Н-имидазол-1-ил)метил]-4H-карбазол-4-она (ондансетрон, латран) (Патенты Великобритании №2153821, 2290963; Европейские патенты №191562, 219929; патенты России №1528319, 2041876, 2159614 и др. Приказ начальника ГВМУ МО РФ №224 от 01.06.1996 “О принятии на снабжение медицинской службы Вооруженных сил Российской Федерации таблеток латрана 0,004, покрытых оболочкой”).

Недостатком известного лекарственного средства является отсутствие у латрана защиты от других признаков первичной реакции на облучение и способности защищать от ранней преходящей недееспособности.

Задачей изобретения является создание лекарственного средства для защиты человека от ранней преходящей недееспособности и для купирования первичной реакции на облучение в виде таблетированной лекарственной формы (как наиболее удобной в военных условиях). Поставленная задача диктуется современными методами ведения войны, особенно возможностью использования в боевых условиях так называемого тактическою ядерного оружия. В этих условиях военнослужащие получают весьма значительные дозы облучения. Нам неизвестны средства защиты населения и военного персонала от ранней преходящей недееспособности с одновременным купированием первичной реакции на облучение. В условиях ведения военных действий и, в частности, при применении ядерного (включая нейтронное) оружия особенно важным является использования такого средства в виде одной таблетки, поскольку в этих условиях резко снижены критические возможности людей и возможна паника, могущая привести к неконтролируемым последствиям.

Поставленная задача решается созданием комбинированного лекарственного средства, состоящего из 1,2,3,9-тетрагидро-9-метил-3-[(2-метил-1Н-имидазол-1-ил)метил]-4H-карбазол-4-она, или его гидратов, или его солей (1) и производного бензамида (II), выбранного из группы ArCONH₂, где арил представляет собой незамещенный фенил или фенил, замещенный по 3-му положению амино- или ациламиногруппой, и вспомогательных веществ, необходимых для получения таблетированной лекарственной формы.

Наиболее предпочтительным является использование 1,2,3,9-тетрагидро-9-метпл-3-[(2-метил-1Н-имидазол-1-ил)метил]-4Н-карбазол-4-она в виде хлоргидрата дигидрата (ондансетрона, латрана).

В качестве производного бензамида могут быть использованы сам бензамид, 3-аминобензамид или ацильные производные 3-аминобензамида, например, 3-(бутириламино)бензамид.

Согласно изобретению предлагается лекарственное средство состава I_II=1:20-500 (весовые соотношения), предпочтительно состава I_I=1:50-250.

Поскольку действие облучения или больших концентраций цитостатических агентов сопровождается массивными повреждениями структуры ДНК и, как следствие, значительным повышением уровня поли (АДФ-рибозы), применение ингибиторов АДФ-рибозилирования, в частности, производных бензамида общей формулы II, является исключительно полезным с точки зрения защиты от этих повреждающих факторов. Эти качества могут быть особенно полезны в клинической практике при лечении гематологических и онкологических болезней. Учитывая, что производные бензамида обладают выраженной антивирусной активностью (ЕР №0531370, кл. А 61 К 31/00), предлагаемое лекарственное средство будет особенно полезно при рентгенорадиотерапии и химиотерапии онкологических больных, когда гуморальный иммунитет существенно понижен.

Наиболее удобно для решения поставленной задачи использовать в порядке само- и взаимопомощи таблетированную лекарственную форму, в которую кроме активных ингредиентов следует ввести необходимые фармацевтические добавки и компоненты. Необходимая лекарственная форма получена в результате изучения совместимости различных вспомогательных веществ с активно действующими началами и между собой.

Таблетки могут быть изготовлены обычными способами можно с использованием одного или нескольких вспомогательных компонентов. Таблетки могут быть изготовлены с помощью соответствующего оборудования прессованием, в котором действующие вещества используют в легко подвижном виде, например, в виде порошка или гранул, возможно смешанных со связующим компонентом, скользящей добавкой, инертным разбавителем, поверхностно-активным веществом или диспергирующим агентом. Прессованные таблетки можно покрывать оболочкой, состоящей из сахара или специальной пленки.

Наиболее удобно использовать таблетированную лекарственную форму, покрытую желудочно-растворимым покрытием. Необходимая лекарственная форма получена в результате изучения совместимости различных вспомогательных веществ с активнодействующими началами и между собой.

В качестве вспомогательных веществ использованы кальция карбонат, каолин, желатин, крахмал, магния карбонат, микрокристаллическая целлюлоза, сахар молочный, аэросил и др. Использование в качестве наполнителей микрокристаллической целлюлозы, аэросила и крахмала; смеси аэросила, крахмала и стеарата магния в качестве скользящих и водного раствора крахмала в качестве связующего дало возможность получить ядро таблетки с необходимыми для покрытия свойствами по прочности. На основе гидроксипропилцеллюлозы разработано покрытие таблеток и подобраны условия его нанесения.

Пример

Состав ядра таблетки, г:

Ондансетрон гидрохлорид дигидрат 0,010

Бензамид 0,500

Микрокристаллическая целлюлоза 0,060

Аэросил 0,010

Крахмал 0,018

Стеарата магния 0,002

Для покрытия был использован бесцветный пленкообразующий состав, вес.%:

Оксипропилцеллюлоза “Клюцел” 1,0

Масло касторовое 0,4

Твин-80 0,1

Спирт этиловый 96: ацетон (1:1) До 100,0

После покрытия таблеток оболочкой полученные таблетки имеют распадаемость (102) мин и высвобождают действующие вещества до (962)%. Срок годности таблеток не менее 2 лет.

Формула изобретения

1. Лекарственное средство для купирования ранней проходящей недееспособности и первичной реакции на облучение, включающее 1,2,3,9-тетрагидро-9-метил-3-/(2-метил-1Н-имидазол-1-ил)метил/-4Н-карбазол-4-он или его гидраты или соли (I) и производное бензамида (II) общей формулы ArCONH₂, где Аr представляет собой незамещенный фенил, или фенил замещенный по 3-му положению амино- или ациламиногруппой, при весовом соотношении I:II, равном 1:20-500.

2. Лекарственное средство по п.1, отличающееся тем, что оно представляет собой таблетированную лекарственную форму.

3. Лекарственное средство по пп.1 и 2, отличающееся тем, что оно представляет собой таблетированную лекарственную форму, покрытую оболочкой.

4. Лекарственное средство по пп.1-3, отличающееся тем, что 1,2,3,9-тетрагидро-9-метил-3-[(2-метил-1Н-имидазол-1-ил)метил]-4Н-карбазол-4-он используют в виде хлоргидрата дигидрата.

5. Лекарственное средство по пп.1-4, отличающееся тем, что в качестве производного бензамида (II) используют бензамид, 3-аминобензамид или 3-(бутириламино)бензамид.

6. Лекарственное средство по пп.1-5, отличающееся тем, что соединения I и II используют в весовом соотношении 1:50-250.

7. Лекарственное средство по пп.1-6, представляющее собой таблетированную лекарственную форму, в которой 1,2,3,9-тетрагидро-9-метил-3-/(2-метил-1Н-имидазол-1-ил)метил/-4Н-карбазол-4-он хлоргидрат, дигидрат и бензамид находятся в весовом соотношении 1:50-250 и таблетка покрыта желудочно-растворимой оболочкой.