Патент на изобретение №2229290

(54) ПРИМЕНЕНИЕ БИСОПРОЛОЛА В КАЧЕСТВЕ АНТИЦИТОКИНОВОГО СРЕДСТВА

(57) Реферат:

Предложено: применение бисопролола, ранее известного селективного блокатора ₁-адренорецепторов, в качестве антицитокинового средства (иммуносупрессора). Бисопролол снижал уровни -ФНО и ИЛ-6 у больных с активированной системой цитокинов. Изобретение расширяет арсенал средств заявленного назначения.

Изобретение относится к медицине и может найти применение при лечении сердечно-сосудистых заболеваний, сопровождающихся высокой активностью провоспалительных цитокинов.

Под цитокинами понимают группу водорастворимых полипептидных медиаторов, способствующих различным клеточным ответам и принимающих участие в иммунных и воспалительных процессах, обладающих цитотоксическими, иммуномодулирующими и метаболическими свойствами [2].

В настоящее время в кардиологии принято различать три основные группы цитокинов: провоспалительные, противовоспалительные и кардиопротективные. К группе провоспалительных или кардиопатогенных цитокинов относятся фактор некроза опухолей (ФНО), интерлейкины (ИЛ) 1, 2, 6. К противовоспалительным цитокинам относят интерлейкины 4, 10, 13.

Цитокины образуются как специфическими клетками воспаления, так и непосредственно клетками, представляющими сердечно-сосудистую систему [2]. Основная часть провоспалительных цитокинов продуцируется нейтрофилами, активированными лимфоцитами, эндотелиальными и гладкомышечными клетками [5-7].

Основным представителем из группы провоспалительных цитокинов является ФНО.

В плазме крови здорового человека ФНО не определяется вообще, на высоте воспаления концентрация ФНО плазмы крови превышает 5 пг/дл, в фазу реконвалесценции 20-80% от его содержания в острую фазу [2, 6].

Активация системы цитокинов сопровождается патохимическими и патоморфологическими изменениями на уровне различных органов и тканей и может иметь место у больных с ИБС, неспецифическими заболеваниями миокарда, хронической сердечной недостаточностью (ХСН) [1, 4, 6].

Предлагаемый метод коррекции активации системы цитокинов с помощью бисопролола направлен на подавление биосинтеза провоспалительных цитокинов.

Альтернативой предлагаемому является применение этанерцепта. Указанный препарат является фузионным протеином, блокирующим сайты связывания ФНО, и представляет собой Fc фрагмент IgG1 человека. Этанерцепт назначается в дозе 5-12 мг/м² в виде подкожных инъекций с частотой применения 2 раза в неделю. Однако ввиду плохой переносимости у больных ХСН препарат не нашел применения в клинической практике [6].

Задача изобретения – эффективное и безопасное средство с хорошей переносимостью, обладающее высокой антицитокиновой активностью.

Поставленная задача решается путем применения бисопролола.

Известно использование бисопролола в качестве антиангинального и антигипертензивного средства, а также его применение у больных ХСН [3].

Эффективность бисопролола в качестве антицитокинового средства изучена у 39 больных (мужчин – 36, женщин – 3) ХСН с активацией системы цитокинов I-IV функционального класса (NYHA) и фракцией выброса левого желудочка менее 45%, средний возраст которых составил 58.38±9.9 лет.

Бисопролол в дозе 5-10 мг в сутки назначался дополнительно к комбинированной терапии ХСН, включающей применение диуретиков, нитровазодилататоров, сердечных гликозидов, ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента.

В процессе наблюдения и лечения больных оценивали динамику клинических проявлений ХСН (степень выраженности одышки, застоя в легких, динамику массы тела, функциональный класс (ФК) ХСН (NYHA)); переносимость физических нагрузок; изменение показателей гемодинамики (частота сердечных сокращений – ЧСС, уд/мин, систолическое и диастолическое артериальное давление – САД и ДАД, мм рт. ст.); морфофункциональные параметры сердца (конечный систолический и диастолический объемы (КСО и КДО, мл), фракцию выброса левого желудочка (ФВ, %). Оценка параметров проводилась до включения больных в исследование, во время рандомизации, в ходе титрационных визитов, далее каждые 4 недели наблюдения пациентов и в конце лечения. Кроме того, оценивали динамику толерантности к физической нагрузке (пороговая мощность, Вт, (общий объем выполняемой работы, Дж, время нагрузки, сек) с помощью велоэргометрии (ВЭМ) до начала лечения, по окончании титрационного периода и в конце лечения.

До начала лечения и по его окончании проводилась оценка уровня ФНО и ИЛ-6 плазмы крови.

В ходе лечения ФК ХСН уменьшился на 40.35 и 27.78% соответственно для больных, получавших комбинированную терапию в сочетании с бисопрололом и без него (р<0.001, р<0.01). Прирост пороговой мощности нагрузки составил 75.0 и 41.4% (р<0.001, р<0.01), общего объема выполняемой работы 176.4 и 76.8% (р<0.001, р<0.001), максимального времени нагрузки 106.2 и 58.34% (р<0.001, р<0.01) соответственно для больных, получавших комбинированную терапию в сочетании с бисопрололом и без него. Под влиянием фармакотерапии КДО ЛЖ уменьшился на 11.54 и 6% (р<0.001, р<0.01), КСО ЛЖ на 18.3 и 10.6% (р<0.001, р<0.01), ФВ ЛЖ увеличилась на 15.3 и 8.56% (р<0.001, р<0.01) соответственно для больных с активацией системы цитокинов, получавших комбинированную терапию в сочетании с бисопрололом и без него.

У больных ХСН с активацией системы цитокинов под влиянием 24-недельной фармакотерапии концентрация ФНО плазмы крови уменьшилась с 7.2911.61 до 0.972.58 пг/мл или на 86.69% для больных, получавших комбинированную терапию в сочетании с бисопрололом, и с 7.3311.19 до 3.884.62 пг/мл или на 47.07% для больных, получавших комбинированную терапию без бисопролола (р<0.00001, р<0.005).

Концентрация ИЛ-6 плазмы крови уменьшилась с 5.19.7 до 0.92±1.9 и с 5.7±10.1 до 1.98±1.6 пг/мл или на 82 и 22.4% соответственно для больных, получавших комбинированную терапию в сочетании с бисопрололом и без него (р<0.001, р<0.01).

Таким образом, бисопролол как средство, обладающее антицитокиновой активностью, может найти применение в коррекции активации системы цитокинов у больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями, в частности у пациентов с хронической сердечной недостаточностью.

Литература

1. Волков В.И., Серик С.А. Провоспалительные цитокины и растворимая молекула межклеточной адгезии-1 при ишемической болезни сердца. Кардиология, 2002, 9; 12-16.

2. Ляшенко А.А., Уваров В.Ю. Цитокины и факторы роста: вопросы классификации. Доказательная медицина и молекулярная терапия в клинике внутренних болезней. Сборник научных трудов, посвященный 240-летию ММА им. И.М. Сеченова, под редакцией акад. Ольбинской Л.И. Москва, 1999; 150-68.

3. Справочник “Видаль”. Лекарственные препараты в России. АстраФармСервис, 2002.

4. Hjalmarson A., Fu M., Mobini R. Who are the enemies? Inflamation and autoimmune mechanisms. Eur Heart J 2002; 4 Torre-Amione G, Kapadia S, Benedict C. et al. Proinflammatory cytokine levels in patient with depressed left ventricular ejection fraction. J Am Coil Cardiol 1996; 27; 1201-6.

5. Torre-Amione G, Kapadia S, Benedict С. et al. Proinflammatory cytokine levels in patient with depressed left ventricular ejection fraction. J Am Coil Cardiol 1996; 27; 1201-6.

6. Torre-Amione G., Kapadia S., Lee S. et al. Tumor necrosis factor and tumor necrosis factor receptors in the failing human heart. Circulation 1996; 93; 704-711.

7. Torre-Amione G., Kapadia S., Lee S. et al. Expression and functional significance of tumor necrosis factor receptors in human miocardium. Circulation 1995; 92; 1487-1493 (Suppi G); G27-G32.

Формула изобретения

Применение бисопролола в качестве антицитокинового средства.

HE4A – Изменение адреса для переписки с обладателем патента Российской Федерации на изобретение

Новый адрес для переписки с патентообладателем:

119992, Москва, ул. Трубецкая, 8, стр.2, ГОУ ВПО ММА им. И.М.Сеченова Росздрава

Извещение опубликовано: 10.04.2006 БИ: 10/2006

MM4A – Досрочное прекращение действия патента СССР или патента Российской Федерации на изобретение из-за неуплаты в установленный срок пошлины за поддержание патента в силе

Дата прекращения действия патента: 20.02.2008

Извещение опубликовано: 27.12.2009 БИ: 36/2009