Тел: +7 (495) 941-62-72

Патент на изобретение №2228934

Published by on




РОССИЙСКАЯ ФЕДЕРАЦИЯ



ФЕДЕРАЛЬНАЯ СЛУЖБА
ПО ИНТЕЛЛЕКТУАЛЬНОЙ СОБСТВЕННОСТИ,
ПАТЕНТАМ И ТОВАРНЫМ ЗНАКАМ		 (19) RU (11) 2228934 (13) C1
(51) МПК 7
C07D471/08, C07D471/18, C07D513/18, A61K31/55, A61K31/439, A61K31/539, A61P25/00
C07D471/08, C07D211:00, C07D471/18, C07D211:00, C07D239:00, C07D513/18, C07D211:00, C07D285:15, C07D471/18, C07D243:06, C07D211:00, C07D471/18, C07D245:00, C07D211:00
(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ПАТЕНТУ

Статус: по данным на 09.03.2011 – прекратил действие

(21), (22) Заявка: 2003114720/042003114720/04, 20.05.2003

(24) Дата начала отсчета срока действия патента:

20.05.2003

(45) Опубликовано: 20.05.2004

(56) Список документов, цитированных в отчете о
поиске:
HARRISON J.R., O’BRIEN P. “Bispidine-derived N-acyliminium ions in synthesis: Stereocontrolled construction of the BCD rings of sparteine.” Tetrahedron Letters, 2000, 41 (32), 6167-6170.
WO 00/76999 A1, 21.12.2000.
WO 91/07405 A1, 30.05.1991.
WO 00/76998 A1, 21.12.2000.
US 4550112 A, 29.10.1985.
US 5468858 A, 21.11.1995.
RU 1246568 A1, 27.08.1995.

Адрес для переписки:

142290, Московская обл., г. Пущино, мкр. В, 26, кв.39, А.В. Иващенко

(72) Автор(ы):

Иващенко А.В. (RU),
Введенский В.Ю. (RU),
Сандуленко Ю.Б. (RU),
Хват Александр Викторович (UA),
Ткаченко С.Е. (RU),
Окунь Илья Матусович (US)

(73) Патентообладатель(и):

ООО “Исследовательский институт химического разнообразия” (RU)

(54) ЗАМЕЩЕННЫЕ 3,7-ДИАЗОБИЦИКЛО[3.3.1]НОНАНЫ, ФОКУСИРОВАННАЯ БИБЛИОТЕКА И КОМБИНАТОРНАЯ БИБЛИОТЕКА

(57) Реферат:

Настоящее изобретение относится к новым энантиомерным, диастереомерным или стереоизомерным 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонанам общей формулы (1) в виде оснований или солей фармакологически приемлемых кислот, которые при испытании показали высокую активность на никотиновый рецептор. Изобретение также относится к фокусированной и комбинаторной библиотекам этих соединений. В соединениях формулы (1)

R1 представляет -СН3, -СН2ОН, -CHR4, -CH2NR5R6, -C(O)NR5R6, -C(O)OR7; R2, R3, R5 и R6 каждый независимо представляет атом водорода, инертный заместитель, NH-защитный заместитель, электрофильный заместитель, нуклеофильный заместитель; R2 и R3 вместе представляют -С(O)-, -C(S)-, -C(O)-C(O)-, -CHR8-, -(CH2)k-CR7R8, S(O)n, а n=1,2, k=1-3; R1 и R3 или R1 и R2 вместе представляют С=O-группу; R4 представляет галоген, сульфонилоксигруппу (например, тозильную) или ацилоксигруппу (например, ацетат); NR5R6 вместе представляют азагетероциклил или замещенный азагетероциклил; R7 и R8 каждый независимо представляет атом водорода, инертный заместитель. 3 с. и 32 з.п. ф-лы,1 табл.

Область изобретения

Данное изобретение относится к синтезу новых химических веществ, поиску новых физиологически активных веществ, соединений-лидеров и лекарственных кандидатов (drug-candidates), получаемых на основании скрининга комбинаторных или фокусированных библиотек соединений, а также к фокусированным библиотекам и комбинаторным библиотекам, включающим эти вещества.

Более конкретно, настоящее изобретение относится к новым 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонанам, фокусированной библиотеке и комбинаторной библиотеке соединений, включающим новые 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонаны.

Предпосылки создания изобретения

Синтетические и природные соединения, включающие 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонановый фрагмент (3,7-метано[1,5]диазациновый фрагмент), обладают высокой и разнообразной физиологической активностью.

Одним из наиболее известных соединений этого типа является алкалоид (-)-цитизин или 1,2,3,4,5,6-гексагидро-1,5-метанопиридо[1,2-][1,5]диазоцин-8-он. (-)-Цитизин и его производные являются, в частности, селективными nAChR лигандами [B.T.O’Neill (Pfizer Inc) US 6235734, 2001. E.Marriere, J.Rouder, V.Tadino, M.-C.Lasne. Organic Lett., 2000, 2, 1121-1124. P.Imming, P.Klaperski, M.T.Stubbs, G.Seitz, D.Gundisch. Eur. J. Med. Chem. 2001, 36, 375-388].

Учитывая высокий потенциал физиологической активности замещенных 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонанов, актуальной является разработка новых гетероциклических соединений этого типа, способов их получения и библиотек, включающих этих соединения для поиска соединений-лидеров.

Краткая характеристика изобретения

В результате проведенных исследований, направленных на поиск новых физиологически активных веществ, соединений-лидеров, изобретатели получили неизвестные ранее производные 4-(3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-2-ил)масляной кислоты, которым свойственна физиологическая активность, фокусированную библиотеку и комбинаторную библиотеку, включающие эти соединения.

Производные 4-(3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-2-ил)масляной кислоты практически не известны.

В литературе имеется описание лишь нескольких циклических производных 4-(3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-2-ил)масляной кислоты, а именно тетрагидроцитизина и его ацилированных аналогов [Примухамедов И., Тилляев К.С. Узбекский Хим. Ж., 1981, 1, 52-55. Примухамедов И., Тилляев К.С., Заидова Р.А. Узбекский Хим. Ж., 1982, 3, 63-64], представленных следующей формулой

в которых R представляет атом водорода, бензил, малеинил, бензоил, 4-толуил, 2-бромбензоил, 2-карбоксибензоил, 3-нитробензоил, 4-нитробензоил и 4-аминобензоил.

В то же время известно, что производные 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонана являются эффективными и селективными эффекторами ион-канальных белков и рецептор-канальных комплексов. В качестве примера можно привести антиаритмический модулятор калиевых каналов – Амбазилид (Ambasilide) [Bosch, R.F., Milek, I.V., Popovic, K., Mermi, J., Mewis, C., Kohlkamp, V., Seipel, L. Ambasilide prolongs the action potential and blocks multiple potassium currents in human atrium. J. Cardiovasc. Pharmacol. 1999, 33(5), 762. Knoll AG. EP 0701442 March 20, 1996. WO 9428899 December 22, 1994] формулы

Подробное описание изобретения

Ниже приведены определения терминов, которые использованы в описании этого изобретения.

“Комбинаторная библиотека” означает группу соединений, полученных параллельным синтезом, предназначенную для поиска соединения-хита или -лидера, а также для оптимизации физиологической активности хита или лидера, причем каждое соединение библиотеки соответствует общему скэффолду и библиотека является коллекцией родственных гомологов или аналогов.

“Фокусированная библиотека” означает комбинаторную библиотеку, или совокупность нескольких комбинаторных библиотек, или совокупность библиотек и веществ, специальным образом организованную с целью увеличения вероятности нахождения хитов и лидеров или с целью повышения эффективности их оптимизации. Дизайн фокусированных библиотек, как правило, связан с направленным поиском эффекторов (ингибиторов, активаторов, агонистов, антагонистов и т.п.), определенных биомишеней (ферментов, рецепторов, ионных каналов и т.п.).

“Соединение-хит” (“хит”) означает соединение, проявившее в процессе первичного скрининга искомую физиологическую активность.

“Соединение-лидер” (“лидер”) означает соединение с выдающейся (максимальной) физиологической активностью, проявляемой при его взаимодействии с конкретной биомишенью.

“Скэффолд” означает общую структурную формулу или молекулярный каркас, или инвариантную область соединений, характерную для всех соединений, входящих в комбинаторную библиотеку.

“Заместитель” означает химический радикал, который присоединяется к скэффолду или полупродукту синтеза в процессе их синтеза.

“Нуклеофильный” означает электроноизбыточный реагент. “Электрофильный” означает электронодефицитный реагент.

“Уходящая группа” означает группу, которая замещается нуклеофилом.

“Инертный заместитель” (или “не мешающий”, “Non-interfering substituent”) означает низко- или нереакционоспособный радикал включая, но не ограничивая C1-С7 алкил, С2-С7 алкенил, С2-С7 алкинил, C1-С7 алкокси, C1-C12 аралкил, замещенный аралкил, С7-C12 гетероциклилалкил, замещенный гетероциклилалкил, С7-C12 алкарил, С3-С10 циклоалкил, С3-С10 циклоалкенил, фенил, замещенный фенил, толуил, ксиленил, бифенил, С2-C12 акоксиалкил, С2-С10 алкилсульфинил, С2-С10 алкилсульфонил, (СН2)m-O-(C1-С7 алкил), -(CH2)m-N(C1-С7 алкил)n, арил, замещенный арил, замещенный алкокси, фторалкил, арилоксиалкил, гетероциклил, замещенный гетероциклил и нитроалкил, где m и n имеют значение от 1 до 7. Предпочтительными “инертными заместителями” являются С1-С7 алкил, С2-С7 алкенил, С2-С7 алкинил, C1-C7 алкокси, C7 – C12 аралкил, C7 – C12 алкарил, C3 – C10 циклоалкил, C3 – C10 циклоалкенил, фенил, замещенный фенил, (CH2)m-O-(C1 -C7 алкил), -(CH2)m-N(C1 -C7 алкил)n, арил, замещенный арил, гетероциклил и замещенный гетероциклил.

“NH-Защитный заместитель” означает химический радикал, который присоединяется к скэффолду или полупродукту синтеза для временной защиты аминогруппы в мультифункциональных соединениях включая, но не ограничивая, образующий амид заместитель, такой как формил, необязательно замещенный ацетил (например, трихлорацетил, трифторацетил, 3-фенилпропионил и др.), необязательно замещенный бензоил и др., или образующий карбамат заместитель, такой как необязательно замещенный С1-С7 алкилоксикарбонил, например метилоксикарбонил, этилоксикарбонил, трет-бутилоксикарбонил, 9-флуоренилметилоксикарбонил (Fmoc) и др.; необязательно замещенный С1-С7 алкильный заместитель, например трет-бутил, бензил, 2,4-диметиксибензил, 9-фенилфлуоренил и др.; сульфонильный заместитель, например бензолсульфонил, п-толуолсульфонил и др. Более подробно “NH-защитные заместители” описаны в книге: Protective groups in jrganic synthesis, Third Edition Greene, T.W. and Wuts, P.G.M. 1999, p. 494-653. Издательство John Wiley & Sons, Inc., New York, Chichester, Weinheim, Brisbane, Toronto, Singapore.

“Нуклеофильный заместитель” означает химический радикал, который присоединяется к скэффолду в результате реакции с нуклеофильным реагентом, например, выбранным из группы первичных или вторичных аминов, спиртов, фенолов, меркаптанов и тиофенолов.

“Электрофильный заместитель” означает химический радикал, который присоединяется к скэффолду в результате реакции с электрофильным реагентом, например, выбранным из группы органических галогенидов (необязательно замещенных С1-С7 алкилгалогенидов, необязательно замещенных арилС1-С7алкилгалогенидов, необязательно замещенных гетероциклилС1-С7алкилгалогенидов, необязательно замещенных арилгалогенидов, необязательно замещенных гетероциклилгалогенидов), органических кислот или их производных (ангидридов, имидазолидов, галогенангидридов), эфиров органических сульфокислот или органических сульфохлоридов, органических галогенформиатов, органических изоцианатов и органических изотиоцианатаминометиов.

“Арил” означает один или более ароматических циклов, каждой из которых включает 5 или 6 атомов углерода. “Арил” может быть конденсированным полициклом, например, как нафталин, или неконденсированным, например, как бифенил. “Замещенный арил” имеет один или несколько “не мешающих” заместителей.

“Галоген” означает атом фтора, хлора, брома или йода.

“Гетероцикл” означает один или несколько насыщенных, ненасыщенных или ароматических циклов с 5, 6 или 7 атомами, по крайней мере, один из которых является гетероатомом. Преимущественными гетероатомами являются сера, кислород и азот. “Гетероцикл” может быть конденсированным полициклом, например, как бензимидазол, бензоксазол, бензтиазол, хинолин или неконденсированным, например, как бипиридил.

“Азогетероцикл” означает гетероцикл, включающий, по крайней мере, один атом азота, например, как пиперидин, морфолин, пиррол, бензимидазол, бензоксазол, бензтиазол, хинолин.

“Замещенный гетероцикл” означает гетероцикл, имеющий один или несколько “не мешающих” заместителей.

“Замещенный азогетероцикл” означает азогетероцикл, имеющий один или несколько “не мешающих” заместителей.

“Параллельный синтез” означает метод проведения химического синтеза комбинаторной библиотеки индивидуальных соединений.

Целью настоящего изобретения являются новые замещенные 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонаны общей формулы (1) в виде отдельных энантиомеров, диастереомеров или стереоизомеров, или в виде их смесей

в которой R1 представляет -СН3, -СН2OН, -СН2R4, -СН2NR5R6, -С(O)NR5R6, -C(O)ОR7;

R2, R3, R5, R6 каждый независимо представляет атом водорода, инертный заместитель, выбранный из группы, включающей необязательно замещенный С1–С7 алкил, необязательно замещенный С2–С7 алкенил, необязательно замещенный С2–С7 алкинил, необязательно замещенный С1–С7 алкокси, необязательно замещенный в алкильном или арильном фрагменте С7–С12 аралкил, необязательно замещенный в алкильном или гетероциклическом фрагменте С7–С12 гетероциклилалкил, необязательно замещенный в алкильном или арильном фрагменте С7–С12 алкарил, С3–С10 необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный С3–С10 циклоалкенил, необязательно замещенный фенил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероциклил, NH-защитный заместитель, выбранный из группы, включающей амидный заместитель такой как формил, необязательно замещенный ацетил, в том числе трихлорацетил, трифторацетил, 3-фенилпропионил, необязательно замещенный бензоил; карбаматный заместитель, такой как необязательно замещенный С1-С7 алкилоксикарбонил, в том числе метилоксикарбонил, этилоксикарбонил, трет-бутилоксикарбонил, 9-флуоренилметилоксикарбонил (Fmoc); необязательно замещенный С1-С7 алкильный заместитель, в том числе трет-бутил, бензил, 2-метоксибензил, 4-метоксибензил, 2,4-диметоксибензил, 9-фенилфлуоренил; сульфонильный заместитель, в том числе бензолсульфонил, п-толуолсульфонил, электрофильный заместитель, выбранный из группы органических галогенидов, в том числе необязательно замещенных С1-С7 алкилгалогенидов, необязательно замещенных арилС1-С7алкилгалогенидов, необязательно замещенных гетероциклилС1-С7алкилгалогенидов, необязательно замещенных арилгалогенидов, необязательно замещенных гетероциклилгалогенидов, органических кислот или их производных, в том числе ангидридов, имидазолидов, галогенангидридов, эфиров органических сульфокислот или органических сульфохлоридов, органических галогенформиатов, органических изоцианатов и органических изотиоцианатов, нуклеофильный заместитель, выбранный из группы первичных или вторичных аминов, спиртов, фенолов, меркаптанов и тиофенолов;

R2 и R3 вместе представляют -С(O)-, -С(O)-С(O)-, -СНR8-, -(СH2)k-, -СR7R8-, -С(S)-, S(O)n-, где n=1, 2; k=1-3;

R1 и R3 вместе представляют С=O-группу;

R1 и R2 вместе представляют С=O-группу;

R4 представляет галоген, замещенную сульфонилоксигруппу, например метансульфонилоксигруппу, трифторметансульфонилоксигруппу, бензолсульфонилоксигруппу, тозилоксигруппу или ацилоксигруппу, например, необязательно замещенную ацетоксигруппу, необязательно замещенную бензоилоксигруппу, необязательно замещенную ароилоксигруппу;

NR5R6 вместе представляют необязательно замещенный азагетероциклил;

R7 и R8 каждый независимо представляет атом водорода или инертный заместитель, выбранный из группы, включающей необязательно замещенный С1–С7 алкил, необязательно замещенный С2–С7 алкенил, необязательно замещенный С2–С7 алкинил, необязательно замещенный С1–С7 алкокси, необязательно замещенный в алкильном или арильном фрагменте С7–С12 аралкил, необязательно замещенный в алкильном или гетероциклическом фрагменте С7–С12 гетероциклилалкил, необязательно замещенный в алкильном или арильном фрагменте С7–С12 алкарил, С3–С10 необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный С3–С10 циклоалкенил, необязательно замещенный фенил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероциклил, причем во всех значениях радикалов гетероциклил означает 5-7-членное кольцо, включающее в качестве гетероатомов азот, кислород, серу, которое может быть конденсировано с бензольным кольцом или может быть неконденсированным, например, бипиридилом, а азагетероциклил означает азотсодержащий 5-7-членный гетероцикл, который может иметь дополнительный гетероатом, выбранный из азота, кислорода или серы, и может быть конденсирован с бензольным кольцом, в виде отдельных энантиомеров, диастереомеров или стереоизомеров, или в виде их смесей, в виде оснований или солей фармакологически приемлемых кислот.

Целью настоящего изобретения является также новая фокусированная библиотека, включающая, по крайней мере, один новый 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан общей формулы (1) и новая комбинаторная библиотека 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонов общей формулы (1).

Предпочтительные варианты воплощения изобретения

Предпочтительным вариантом изобретения являются новые энантиомерные, диастереомерные или стереоизомерные 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонаны общей формулы (1).

В частности, предпочтительными новыми соединениями являются

отдельные энантиомерные, диастереомерные или стереоизомерные декагидро-1,5-метанопиридо[1,2-][1,5]диазоцин-8-оны общей формулы (1.1) или их смеси

в которой R2 имеет вышеуказанное значение, исключая соединения (1.1), в которой R2 представляет атом водорода, бензил, малеинил, бензоил, 4-толуил, 2-бромбензоил, 2-карбоксибензоил, 3-нитробензоил, 4-нитробензоил и 4-аминобензоил;

(1S,5S)-декагидро-8H-1,5-метанопиридо[1,2-][1,5]диазоцин-8-оны общей формулы (1.1.1) в виде отдельных эпимеров или их смесей

в которой R2 имеет вышеуказанное значение, исключая соединения (1.1.1), в которой R2 представляет атом водорода, бензил, малеинил, бензоил, 4-толуил, 2-бромбензоил, 2-карбоксибензоил, 3-нитробензоил, 4-нитробензоил и 4-аминобензоил;

отдельные эфиры энантиомерных, диастереомерных или стереоизомерных 4-(3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-2-ил)масляных кислот общей формулы (1.2) или их смеси

в которой R2 и R7 имеют вышеуказанное значение;

эфиры 4-[(1S,5R)-(3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-2-ил)]масляных кислот общей формулы (1.2.1) в виде отдельных стереоизомеров или их смесей

в которой R2 и R7 имеют вышеуказанное значение;

отдельные энантиомерные, диастереомерные или стереоизомерные 1,3-диазатрицикло[3.3.1.13,7]деканы общей формулы (1.3) или их смеси

в которой R1,R7,R8 имеют вышеуказанное значение;

(5S,7S)-1,3-диазатрицикло[3.3.1.13,7]деканы общей формулы (1.3.1) в виде отдельных стереоизомеров или их смесей

в которой R1, R7и R8 имеют вышеуказанное значение;

отдельные энантиомерные, диастереомерные или стереоизомерные 1,3-диазатрицикло[3.31.13,7]декан-2-оны общей формулы (1.4) или их смеси

в которой R1 имеет вышеуказанное значение;

(5S,7S)-l,3-диaзaтpициклo[3.3.1.13,7]дeкaн-2-oны общей формулы (1.4.1) в виде отдельных стереоизомеров или их смесей

в которой R1 имеет вышеуказанное значение;

отдельные энантиомерные, диастереомерные или стереоизомерные 1,3-диaзaтpициклo[3.3.1.13.7]дeкaн-2-тиoны общей формулы (1.5) или их смеси

в которой R1 имеет вышеуказанное значение;

(5S,7S)-1,3-диaзaтpициклo[3.3.1.13,7]дeкaн-2-тиoны общей формулы (1.5.1) в виде отдельных стереоизомеров или их смесей

в которой R1 имеет вышеуказанное значение;

отдельные энантиомерные, диастереомерные или стереоизомерные 2-оксидо-2-тиа-1,3-диазатрицикло[3.3.1.13,7]деканы общей формулы (1.6) или их смеси

в которой R1 имеет вышеуказанное значение;

(5S,7S)-2-oкcидo-2-тиa-1,3-диaзaтpициклo[3.3.1.13,7]дeкaны общей формулы (1.6.1) в виде отдельных стереоизомеров или их смесей

в которой R1 имеет вышеуказанное значение;

отдельные энантиомерные, диастереомерные или стереоизомерные 2,2-диоксидо-2-тиа-1,3-диазатрицикло[3.3.3.3.7]деканы общей формулы (1.7) или их смеси

в которой R1 имеет вышеуказанное значение;

(5S,7S)-2,2-диоксидо-2-тиа-1,3-диазатрицикло[3.31.13,7]деканы общей формулы (1.7.1) в виде отдельных стереоизомеров или их смесей

в которой R1 имеет вышеуказанное значение;

отдельные энантиомерные, диастереомерные или стереоизомерные 4,5-диоксо-3,6-диазатрицикло[4.3.1.13,8 ]ундеканы общей формулы (1.8) или их смеси

в которой R1 имеет вышеуказанное значение;

(1S,8S)- 4,5-диоксо-3,6-диазатрицикло[4.3.1.133,8]ундеканы общей формулы (1.8.1) в виде отдельных стереоизомеров или их смесей

в которой R1 имеет вышеуказанное значение;

отдельные энантиомерные, диастереомерные или стереоизомерные 3,6-диазатрицикло[4.3.1.13,8 ]ундеканы общей формулы (1.9) или их смеси

в которой R1 имеет вышеуказанное значение;

(1S,8S)-3,6-диазатрицикло[4.3.1.13,8]ундеканы общей формулы (1.9.1) в виде отдельных стереоизомеров или их смесей

в которой R1 имеет вышеуказанное значение;

отдельные энантиомерные, диастереомерные или стереоизомерные эфиры 4-(3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-2-ил)масляной кислоты общей формулы (1.10) или их смеси

в которой R2, R3 и R7 имеют вышеуказанное значение;

эфиры 4-[(1S,5S)-(3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-2-ил)масляной кислоты общей формулы (1.10.1) в виде отдельных стереоизомеров или их смесей

в которой R2, R3 и R7 имеют вышеуказанное значение;

отдельные энантиомерные, диастереомерные или стереоизомерные декагидро-7H-3,6-метанопиридо[3,2-с]азоцин-7-оны общей формулы (1.11) или их смеси

в которой R3 имеет вышеуказанное значение;

(3R,4аS)-декагидро-7H-3,6-метанопиридо[3,2-с]азоцин-7-оны общей формулы (1.11.1) в виде отдельных стереоизомеров или их смесей

в которой R3 имеет вышеуказанное значение;

отдельные энантиомерные, диастереомерные или стереоизомерные амиды 4-(3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-2-ил)масляной кислоты общей формулы (1.12) или их смеси

в которой R2 и R3 имеют вышеуказанное значение; R3 и R6 представляют атом водорода или инертный заместитель; NR5R6 вместе представляют азагетероциклил или замещенный азагетероциклил;

амиды 4-[(1S,5S)-(3,7-диазабицикло-[3.3.1]нон-2-ил)]масляной кислоты общей формулы (1.12.1) в виде отдельных стереоизомеров или их смесей

в которой R2 и R3имеют вышеуказанное значение; R5 и R6 представляют атом водорода или инертный заместитель; NR5R6 вместе представляют азагетероциклил или замещенный азагетероциклил;

отдельные энантиомерные, диастереомерные или стереоизомерные 2-(4-аминобутил)-(3,7-диазабицикло[3.3.1]нонаны общей формулы (1.13) или их смеси

в которой R2, R3, R5 и R6 имеют вышеуказанное значение;

(1S,5S)-2-(4-аминобутил)-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонаны общей формулы (1.13.1) в виде отдельных стереоизомеров или их смесей

в которой R2, R3, R5 и R6 имеют вышеуказанное значение;

отдельные энантиомерные, диастереомерные или стереоизомерные 2-(4-аминобутил)-(3,7-диазабицикло[3.3.1]нонаны общей формулы (1.13.2) или их смеси

в которой R2 и R3 имеют вышеуказанное значение; NR5R6 вместе представляют азагетероциклил или замещенный азагетероциклил;

(1S,5S)-2-(4-аминобутил)-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонаны общей формулы (1.13.3) в виде отдельных стереоизомеров или их смесей

в которой R2 и R3 имеют вышеуказанное значение; NR5R6 вместе представляют азагетероциклил или замещенный азагетероциклил;

отдельные энантиомерные, диастереомерные или стереоизомерные 2-(4-аминобутил)-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонаны общей формулы (1.13.4) или их смеси

в которой R2 и R3 имеют вышеуказанное значение; R6, R9 и R10представляют атом водорода или инертный заместитель;

(1S,5S)-2-(4-аминобутил)-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонаны общей формулы (1.13.5) в виде отдельных стереоизомеров или их смесей

в которой R2 и R3 имеют вышеуказанное значение; R6, R9 и R10 представляют атом водорода или инертный заместитель;

отдельные энантиомерные, диастереомерные или стереоизомерные 2-(4-аминобутил)-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонаны общей формулы (1.13.6) или их смеси

в которой R2, R3 и R6 имеют вышеуказанное значение; R11 представляет инертный заместитель, NH-защитный заместитель или электрофильный заместитель;

(1S,5S)-2-(4-аминобутил)-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонаны общей формулы (1.13.7) в виде отдельных стереоизомеров или их смесей

в которой R2, R3 и R6 имеют вышеуказанное значение; R11 представляет инертный заместитель, NH-защитный заместитель или электрофильный заместитель.

Предпочтительными библиотеками соединений являются:

фокусированная библиотека соединений, содержащая, по крайней мере, один 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан общей формулы (1);

комбинаторная библиотека соединений общей формулы (1), в которой варьируются заместители R1, R2 и R3, имеющие вышеуказанное значение.

Используемые в качестве исходных реагенты в большинстве случаев являются коммерчески доступными. Исключение составляет (1S,5S)-декагидро-8H-1,5-метанопиридо[1,2-][1,5]диазоцин-8-он (тетрагидроцитизин) (1.1.1-а: R2=Н), способ получения которого приводится в примере 1.

Ниже изобретение описывается с помощью конкретных примеров получения конкретных соединений и комбинаторной библиотеки. Структуры полученных соединений подтверждались данными химического, хроматографического и спектрального анализа. Жидкофазный паралельный синтез новых соединений и комбинаторной библиотеки осуществлялся с использованием специальных синтезаторов “CombiSyn-012-3000” [М. Бару, А. Иващенко, Патент России 2180609, 2002; РСТ WO 02/087740 Al, 2002] и оборудования [Technology Platform. In Custom Chemistry; Chemical Diversity Labs, Inc.; San Diego, CA, 2002; p. 5].

Биологическая активность синтезированных соединений определялась на клетках рабдомиосакомы, в которых никотиновый рецептор контролирует натриевую проницаемость и, как результат, клеточный трансмембранный электрический потенциал, который, в свою очередь, измерялся с помощью пары анионных флуоресцентных зондов (DiBAC4(5) и DiBAC4(3)) по изменению ФРЕТ при клеточной деполяризации, как описано в [Okun, I., Okun, A., Kaler, G. Pat. US 6287758, 2001]. Измерения ФРЕТ производились с помощью флуоресцентного параллельного считывателя VICTOR2 V (PerkinElmer, USA) путем возбуждения флуоресцентного донора (DiBAC4(3)) светом с длиной волны 485 nm и измерения интенсивности флуоресценции акцептора (DiBAC4(5)) при длине волны 615 nm. При деполяризации клеточной мембраны в результате активации никотинового рецептора эффективность ФРЕТ возрастает, что проявляется в увеличении интенсивности флуоресценции акцептора.

Приведенные ниже примеры иллюстрируют, но не ограничивают данное изобретение.

Общая информация. Все растворители и реагенты были получены из коммерческих источников, таких как Акрос (Acros) (Бельгия), Сигма-Олдрич (Sigma-Aldrich) (США), Ланкастер (Lancaster) (Великобритания) и КемДив (ChemDiv) (США).

Точки плавления (т.пл.) были получены на приборе фирмы Бюхи (Buchi) (Швейцария), модель В-520. 1Н и 13С ЯМР-спектры были получены на спектрометре Gemini-300 (300 и 75 МГц соответственно) фирмы Вариан (Varian) (США) в СDС1з или диметилсульфоксиде-d6. Химические сдвиги приведены в шкале (ррm). Внутренний стандарт-тетраметилсилан.

Содержание основного вещества контролировали с помощью HPLC на приборе Шимадзу (Shimadzu) 10-AV (колонка Luna-C18, Phenomenex, 25 см 4,6 мм, UV детектирование на 215 и 254 нм) и LC-MS (ВЖХ-МС) на приборе Applied Biosystems (Shimadzu 10-AV LC, автоматическая подача образца Gilson-215, масс-спектрометр API 150ЕХ, UV (215 и 254 нм) и ELS детекторы, колонка Luna-C18, Phenomenex, 5 см 2 мм).

Аналитическую ТСХ проводили на силикагеле на алюминевых пластинках Silufol UV254 (5 см 15 см) (Kavalier, Czech Republic) или на стеклянных пластинках с 0,25 мм слоем силикагеля 60 F254 (Merck, Germany). Визуализация осуществлялась с помощью УФ-света на длинне волны 254 нм. Для хроматографической очистки использовали силикагель 5-40 i m (Chemapol, Czech Republic) и 63 i m (EM Science, USA). В соответствии с данными LC/MS все синтезированные соединения имели содержание основного вещества выше 95% (если не указано иначе).

Пример 1. (1S,5S)-Декагидро-8H-1,5-метанопиридо[1,2-][1,5]диазоцин-8-он (тетрагидроцитизин) 1.1.1{1}. Раствор цитизина (20 г, 0.104 моль) в 100 мл дистиллированной воды гидрировали при встряхивании в течение 24 ч при температуре 50°С и давлении 5 атм в присутствии 0.5 г двуокиси платины. Полученный бесцветный раствор отфильтровывали от осадка платины и концентрировали на роторном испарителе при 80°С до постоянной массы. Выход 20 г, 98%, т.пл. 99-102°С. 1Н ЯМР (CDCl3)? 4.64(dt,J=13.8 Hz, 1.9 Hz, 1H), 3.45-3.56 (m, 1H), 3.31 (d, J=14.2 Hz, 1H), 3.06 (d, J=13.5 Hz, 1H), 2.70-3.00 (m, 3H), 2.15-2.52 (m, 3H), 1.54-2.05 (m, 7H), 1.49 (br. s, 1H).

13С ЯМР (CDCl3) ? 169.9, 59.9, 51.9, 46.9, 46.8, 33.5, 33.1, 33.0, 28.5, 28.2, 20.2. LC-MS m/z 285 (M++1).

Пример 2. Комбинаторная библиотека 3-замещенных (1S,5S)-декагидро-8H-1,5-метанопиридо[1,2-а][1,5]диазоцин-8-онов 1.1.1. Паралельный синтез комбинаторной библиотеки проводили в синтезаторе “CombiSyn-012-3000”. В каждый из 5 реакторов синтезатора загружали по 10 ммоль тетрагидроцитизина 1.1.{1}, 10,5 ммоль алкилирующего агента, 28,5 ммоль безводного К2СО3 и по 20 мл сухого ацетона. Реакционные смеси перемешивали при комнатной температуре в течение 48 ч. После фильтрования и концентрирования на роторном испарителе до постоянной массы получали комбинаторную библиотеку, включающую 5 соединений 1.1.1 {2-5}, которые по данным LC/MS имели содержание основного вещества выше 95%. Ниже приведены названия полученных соединений, выход, физико-химические и спектральные данные.

(1S,5S)-3-Этилдекагидро-8H-1,5-метанопиридо[1,2-a][1,5]диазоцин-8-онов 1.1.1 {2}: выход 100%, желтое масло. 1Н ЯМР (DMSO-d6) 4.75 (d, J=13.3 Hz, 1H), 3.41-3.48 (m, 1H), 3.12 (d, J=11.4 Hz, 1H), 2.79 (d, J=10.9 Hz, 1H), 2.66 (d, J=13.2 Hz, 1H), 1.95-2.22 (m, 5H), 1.80-1.90 (m, 2H), 1.50-1.80 (m, 7H), 0.90 (t, J=7.1 Hz, 3Н).13С ЯМР (DMSO-d6) 167.7,? 59.3, 58.3, 53.6, 52.5, 46.1, 33.6, 33.4, 33.3, 29.1, 27.8, 20.0, 12.8. LC-MS m/z 223 (M++1).

(1S,5S)-3 Циклопропилметилдекагидро-8H-1,5-метанопиридо[1,2-а][1,5]диазоцин-8-онов 1.1. l{3}: выход 88%, желтое масло. 1Н ЯМР (CDCl3) 4.67 (d, J=13.2 Hz, 1H), 3.40-3.52 (m, 1H), 3.32 (d, J=11.4 Hz, 1H), 2.77 (d, J=14.7 Hz, 1H), 1.50-2.50 (m, 14H), 0.67-0.80 (m, 1H), 0.30-0.50 (m, 2H), -0.05-0.07 (m, 2H); APT 13C ЯМР (CDCl3) 168.9 (C=0), 63.7 (СН2), 59.3 (СН2), 58.8 (СН), 53.9 (СН2), 46.4 (СН2), 34.1 (CH), 33.6 (СН2), 33.1 (СН2), 29.3 (СН), 28.0 (СН2), 20.1 (СН2), 8.8 (СН), 4.3 (СН2), 3.2 (СН2). LC-MS m/z 249 (М++1).

(1S,5S)-3-Бензилдекагидро-8H-1,5-метанопиридо[1,2-a][1,5]диазоцин-8-онов 1.1.1.{4}: выход 89%, т.пл. 90-95°С. 1Н ЯМР (CDCl3) 7.15-7.40 (m, 5H), 4.77 (d, J=13.6 Hz, 1H), 3.48 (d, J=13.0 Hz, lH), 3.36-3.47 (m, 1H), 3.07 (d, J=13.0 Hz, 1H), 3.00-3.07 (m, 1H), 2.90-3.00 (m, 1H), 2.77-2.88 (m, 1H), 2.23-2.52 (m, 3H), 1.90-2.03 (m, 2H), 1.68-1.80 (m, 3H), 1.49-1.65 (m, 4H). 13C ЯМР (CDCl3) 168.8, 139.1, 128.9, 128.1, 126.9, 63.4, 59.9, 59.1, 53.5, 46.2, 34.0, 33.5, 33.2, 29.4, 27.9, 20.1. LC-MS m/z 285 (M++1).

(1S,5S)-3-(4-Метоксибензил)декагидро-8H-1,5-метанопиридо[1,2-а][1,5]диазоцин-8-онов I.I.I{5}: выход 98%, т.пл. 91-93°С. 1Н ЯМР (CDCl3) 7.17 (d, J= 8.5 Hz, 2H), 6.83 (d, J= 8.5 Hz), 4.75 (d, J=13.6 Hz, 1H), 3.79 (s,3H), 3.40 (d, J=12.7 Hz, 1H), 3.38-3.49 (m, 1H), 3.02 (d, J=12.7 Hz, 1H), 2.90-3.06 (m, 2H), 2.77-2.88 (m, 1H), 2.40-2.52 (m, 1H), 2.22-2.35 (m, 2H), 1.90-2.00 (m, 2H), 1.70-1.80 (m, 3H), 1.50-1.67 (m, 4H). 13C ЯМР (СDС13) 168.8, 158.5, 131.2, 129.9, 113.4, 62.7, 59.8, 59.1, 55.2, 53.5, 46.2, 34.0, 33.6, 33.2, 29.4, 27.9, 20.1. LC-MS m/z 315 (M++1).

(1S,5S)-3-Фенетилдекагидро-8H-1,5-метанопиридо[1,2-а][1,5]диазоцин-8-онов 1.1.1{6}: выход 100%, желтое масло. 1Н ЯМР (CDCl3) 4.67 (d, J=13.6 Hz, 1H), 3.40-3.50 (m, 1H), 3.12-3.26 (m, 1H), 2.95-3.08 (m, 1H), 2.83 (d, J=13.6 Hz, 1H), 2.62-2.77 (m, 2H), 2.00-2.55 (m, 6H), 1.95 (br.s, 1H), 1.50-1.85 (m, 7H). 13C ЯМР (CDCl3) 169.1, 140.5, 128.6, 128.2, 125.7, 60.4, 59.2, 58.8, 54.0, 46.4, 33.9, 33.2, 33.2, 32.9, 29.1, 28.0, 20.1; LC-MS m/z 299 (M++1).

Пример 3. Комбинаторная библиотека метил-4-[(1S,5S)-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-2-ил]бутаноатов 1.2.1{1-5}. Паралельный синтез комбинаторной библиотеки проводили в синтезаторе “CombiSyn-012-3000”. В каждый из 5 реакторов синтезатора загружали по 10 ммоль соответствующего соединения 1.1.1, по 25 мл метанола и по 5 мл конц. соляной кислоты. Полученные смеси кипятили с обратным холодильником 24 ч. Реакционные смеси обрабатывали избытком сухого бикарбоната натрия, фильтровали и концентрировали на роторном испарителе. Для полного удаления солей полученные концентраты разбавляли тетрагидрофураном, повторно фильтровали и вновь упаривали до постоянной массы. Получали комбинаторную библиотеку, включающую 5 соединений 1.2.1 {7-5}, которые по данным LC/MS имели содержание основного вещества выше 95%. Ниже приведены названия полученных соединений, выход, физико-химические и спектральные данные.

Метил-4-[(1S,5S)-7-этил-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-2-ил]бутаноат 1.2.1{1}: выход 100%, желтое масло. 1H ЯМР (СDС13) 3,62 (s, 3Н), 3.54 (d, J=12.9 Hz, 1H), 3.20-3.40 (m, 3H), 3.05-3.15 (m, 2H), 1.6-2.45 (m, 12H), 1.32-1.40 (m, 1H), 1.06 (t, J=7.2 Hz, 3Н); 13С ЯМР (APT, CDCl3) 173.3 (C=O), 59.3 (CH), 58.2 (CH2), 52.8 (CH2), 52.1 (CH2), 51.5 (СН3), 49.9 (СН2), 33.0 (СН2), 31.9 (СН2), 30.2 (СН2), 28.8 (СН), 26.8 (СН), 20.1 (СН2), 11.7 (СНз). LC-MS m/z 225 (M++l).

Метил-4-[(1S,5S)-7-циклопропилметил-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-2-ил)]бутаноат 1.2.1{2}: выход 100%, т.пл. 117-120 С. 1Н ЯМР (CDCl3) 3.61 (s, 3Н), 3.52 (d, J= 13.1 Hz, 1H), 3.25-3.45 (m, 3H), 3.15 (d, J=11.6 Hz, 1H), 3.02-3.12 (m, 1H), 1.50-2.50 (m, 13H), 1.30-1.40 (m, 1H) 0.80-0.90 (m, 1H), 0.40-0.60 (m, 2H), 0-0.20 (m, 2H). 13С ЯМР (APT, CDCl3) 173.2 (С=O), 63.0 (СН2), 59.3 (СН), 58.5 (СН2), 53.2 (СН2), 51.5 (СН3), 49.9 (СН2), 33.0 (СН2), 31.9 (СН2), 30.2 (СН2), 28.8 (СН), 26.8 (СН), 20.1 (СН2), 8.0 (СН), 4.2 (СН2), 3.4 (СН2). LC-MS m/z 281 (M++1).

Метил-4-[(1S,5S)-7-бензил-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-2-ил]бутаноат 1.2.1{3}: выход 100%, т.пл. 107-110 С. 1Н ЯМР (CDCl3) 7.20-7.32 (m, 5H), 3.62 (d, J=12.5 Hz, 1H), 3.58 (s, 3Н), 3.27-3.35 (m, 2H), 3.24 (d, J=12.5 Hz, 1H), 3.17 (d, J=11.2 Hz, 1H), 3.03 (d, J=11.2 Hz, 1H), 2.47 (dt, J=3.0, 11.3 Hz, 1H), 2.25-3.37 (m, 1H), 2.06-2.20 (m, 3Н), 1.86-2.02 (m, 3Н), 1.76-1.84 (m, 3Н), 1.48-1.64 (m, 2H), 1.24-1.40 (m, 1H). 13C ЯМР (APT, CDCl3) 173.1 (С=О), 136.1 (С), 129.4 (СН), 128.5 (СН), 127.7 (СН), 63.0 (СН2), 59.1 (СН), 58.6 (СН2), 52.8 (СН2), 51.5 (СН3), 49.8 (СН2), 33.0 (СН2), 31.8 (СН2), 30.1 (СН2), 28.8 (СН3), 26.9 (СН3), 20.0 (СН2). LC-MS m/z 317 (M++l).

Метил-4-[(1S,5S)-7-(4-метоксибензил)-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-2-ил]бутаноат 1.2.1.{4}: выход 98%, т.пл. 79-82°С. 1H ЯMP(CDCl3) 7.18 (d, J=8.5 Hz, 2H), 6.83 (d, J=8.5 Hz, 2H), 3.76 (s, 3Н), 3.57 (s, 3H), 3.55 (d, J=12.4 Hz, 1H), 3.25-3.34 (m, 2H), 3.17 (d, J=12.4 Hz, 1H), 3.10-3.16 (m, 1H), 3.00-3.07 (m, 1H), 1.30-2.50 (m, 14H). 13C ЯМР (APT, CDCl3) 173.1 (C=O), 159.1 (С), 130.5 (СН), 128.1 (С), 113.8 (СН), 62.3 (СН2), 59.1 (СН), 58.4 (СН2), 55.1 (СН3), 52.6 (СН2), 51.4 (СН3), 49.8 (CH2), 32.9 (СН2), 31.8 (СН2), 30.0 (СН2), 28.8 (СН), 26.9 (СН), 20.0 (СН2). LC-MS m/z 347 (M++1).

Метил-4-[(1S,5S)-7-фенетил-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-2-ил]бутаноат 1.2.1{5}: выход 100%, т.пл. 71-75 С. 1Н ЯМР (CDCl3) 7.14-7.38 (m, 5Н), 3.64 (s, 3Н), 3.05-3.30 (m, 4Н), 2.81 (t, J=7.7 Hz. 2H), 2.50-2.68 (m, 2H), 2.19-2.45 (m, 4H), 2.02-2.10 (m, 1H), 1.90-1.97 (m, 1H), 1.20-1.85 (m, 8H). 13C ЯМР (APT, CDCl3) 173.4 (C=O), 139.4 (C), 129.0 (CH), 128.2 (CH), 127.0 (CH), 58.9 (CH), 58.7 (CH2), 57.7 (CH2), 53.9 (CH2), 51.5 (СН3), 49.8 (СН2), 32.9 (СН2), 32.8 (СН2), 31.7 (СН2), 30.0 (СН2), 29.0 (СН), 26.8 (СН), 20.0 (СН2). LC-MS m/z 331 (M++1).

Пример 4. изо-Пропил-4-[(5S,7S)-l,3-диaзaтpициклo[3.3.1.13,7]дeц-4-ил]бyтaнoaт 1.3.1{7}. Смешивали 1.48 г (7.6 ммоль) тетрагидроцитизина 1.1.1{1} с 7 мл 4N раствора НСl в изопропаноле и кипятили с обратным холодильником 48 ч (первоначально образующийся осадок гидрохлорида тетрагидроцитизина растворялся в ходе этерификации). Реакционную смесь обрабатывали избытком сухого бикарбоната натрия, фильтровали и концентрировали на роторном испарителе. Полученное масло по данным LC MS анализа представляло собой соединение 1.2.1 {6} [m/z 255(M++1)] с содержанием основного вещества 95%; выход 2 г (97%). Растворяли 100 мг (0.39 ммоль) соединения 1.2.1 {7} в 5 мл тетрагидрофурана, добавляли 30 мг (1 ммоль) параформа, перемешивали полученную реакционную смесь 12 ч при комнатной температуре, фильтровали через тонкий слой силикагеля и концентрировали на роторном испарителе, получая в остатке соединение 1.3.1 {1} в виде бесцветного масла, выход 91 мг (87%). 1Н ЯМР (CD Cl3) 4.93 (гептет, J=6.2 Hz, 1H), 4.58-4.72 (m, 1H), 4.54 (d, J=12.0 Hz, 1H), 4.35 (d,J=12.0 Hz, 1H), 3.05-4,80 (m, 6H), 1.40-2.30 (m, 10Н), 1.16 (d, J=6.2 Hz, 6H). 13C ЯМР (CDCl3) 172.5, 67.6, 66.8, 62.0, 57.4, 55.9, 50.2, 34.4, 33.7, 29.2, 27.3, 24.3, 21.7, 21.4. LC-MS m/z 267 (M++1).

Пример 5. Метил-4-[(5S,7S)-(2-oкco-l,3-диaзaтpициклo[3.3.1.13,7]дeц-4-ил)]бутаноат 1.4.1{7}. Кислотным метанолизом тетрагидроцитизина 1.1.1{1} с последующей обработкой бикарбонатом натрия (см. общую методику получения соединений 1.2.1 {1-5}) получали 0.25 N водно-метанольный раствор метил-4-[(5S,7S)-(3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-2-ил)]бутаноата 1.2.1{7}. LC-MS m/z 253 (M++1). К 3 мл этого раствора, содержащего 0.75 ммоль соединения 1.2.1{7}, добавляли уксусную кислоту до рН 6 и 0.19 г (1 ммоль) карбоксидиимидазола. Смесь перемешивали при комнатной температуре 30 мин и затем нагревали в микроволновом реакторе 20 мин при 130oС. Реакционную смесь концентрировали на роторном испарителе и хроматографировали на силикагеле (ТГФ – этанол, градиент от 2 : 8 до 100% EtOH). Выход соединения 1.4.1{1} 0.061 г (32%), т. пл. 103-105°С. 1Н ЯМР (CDCl3) 4.74 (d, J= 13.6 Hz, 1H), 4.57 (d, J=13.9 Hz, 1H), 4.17 (dd, J=1.8, 13.5 Hz, 1H), 3.57 (s, 3H), 3.43 (dt, J=3.0, 11.4 Hz, 1H), 3.05 (dt, 7=2.2, 13.3 Hz, 1H), 2.72-2.88 (m, 2Н), 2.25-2.45 (m, 2Н), 2.00-2.23 (m, 1H), 1.70-1.95 (m, 5H), 1.40-1.70 (m, 2H). 13С ЯМР (APT, CDCl3) 169.8 (С=O), 156.0 (С=O), 59.4 (СН), 52.5 (СН), 49.0 (СН2), 45.7 (СН2), 44.2 (СН2), 33.3 (СН2), 33.1 (СН), 32.7 (СН2), 27.8 (СН2), 27.7 (СН3), 20.0 (СН2). LC-MS 253 (M++l).

Пример 6. Комбинаторная библиотека метил-4-[(1S,5S)-3-ацетил-(3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-2-ил)]бутаноатов 1.10.1{7-5}. Паралельный синтез комбинаторной библиотеки проводили в синтезаторе “CombiSyn-012-3000”. В каждый из 5 реакторов синтезатора загружали по 1 г соответствующего 7-замещенного метилбутаноата 1.2.1 и по 10 мл уксусного ангидрида. Реакционную массу перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч и концентрировали реакционную смесь досуха в вакуумной центрифуге.

ЯМР (CDCl3) 172.5, 67.6, 66.8, 62.0, 57.4, 55.9, 50.2, 34.4, 33.7, 29.2, 27.3, 24.3, 21.7, 21.4. LC-MS m/z 267 (M++1).

Получали комбинаторную библиотеку, включающую 5 соединений 1.10.1 {1-5}, которые по данным LC/MS имели содержание основного вещества выше 96%. Ниже приведены названия полученных соединений, выход, физико-химические и спектральные данные. Метил-4-[(1S,5S)-(3-ацетил-7-этил-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-2-ил)]бутаноат 1.10.1{1}: выход 11%; содержание основного вещества 97%; LC-MS m/z 297 (M++1), время удержания 2,39 мин. Метил-4-{(1S,5S)-[3-ацетил-7-(циклопропилметил)-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-2-ил]}бутаноат 1.10.1{2}: выход 12%; содержание основного вещества 97%; LC-MS m/z 323 (М++1), время удержания 2,66 мин. Метил-4-[(1S,5S)-(3-ацетил-7-бензил-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-2-ил]бутаноат 1.10.1{3}: выход 52%; содержание основного вещества 99%; LC-MS m/z 359 (М++1), время удержания 3,00 мин. Метил-4-[(1S,5S)-(3-ацетил-7-фенетил-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-2-ил]бутаноат 1.10.1{4}: выход 52%; содержание основного вещества 99%; LC-MS m/z 373 (M++1), время удержания 3,20 мин. Метил-4-[(1S,5S)-3-ацетил-7-(4-метоксибензил)-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-2-ил]бутаноат 1.10.1{5}: выход 50%; содержание основного вещества 99%. LC-MS m/z 389 (M++1), время удержания 3,08 мин.

Пример 7. Комбинаторная библиотека метил-4-[(1S,5S)-(3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-2-ил)]бутаноатов 1.10.1 {6-48}. Паралельный синтез комбинаторной библиотеки проводили в 4 синтезаторах “CombiSyn-012-3000”. В каждый из 43 реакторов синтезаторов загружали по 1 г соответствующего 7-замещенного метилбутаноата 1.2.1 в смеси 10 мл хлороформа и 660 мкл (~1.2 экв.) триэтиламина и добавляли по 12 экв. соответствующего ацил- или сульфонилхлорида. Реакционные смеси перемешивали 12 ч при комнатной температуре, добавляли в каждый реактор по 10 мл дистиллированой воды, отделяли водные слои, органические слои концентрировали в вакууме. Получали комбинаторную библиотеку, включающую 43 соединения 1.10.1 {6-48}, которые по данным LC-MS имели содержание основного вещества выше 85%. Ниже приведены названия полученных соединений, выход, физико-химические и спектральные данные.

Метил-4-{(1S,5S)-[7-этил-3-(4-фторобензоил)-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-2-ил]} бутаноат 1.10.1{6}: выход 67%; содержание основного вещества 99%; LC-MS m/z 377 (M++l), время удержания 3,05 мин. Метил-4-[(1S,5S)-{3-[2-(3,4-диметоксифенил)ацетил]-7-этил-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-2-ил}]бутаноат 1.10.1{7}: выход 100%; содержание основного вещества 99%; LC-MS m/z 509 (M++1), время удержания 3,57 мин. Метил-4-{(1S, 5S)-[7-этил-3-(3-пиридинилкарбонил)-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-2-ил]} бутаноат 1.10.1{8}: выход 31%; содержание основного вещества 95%; LC-MS m/z 360 (M++1), время удержания 2,39 мин. Метил-4-{(1S,5S)-[7-этил-3-(2-тиенилкарбонил)-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-2-ил]}бутаноат 1.10.1{9}: выход 61%; содержание основного вещества 99%; LC-MS m/z 365 (М++1), время удержания 3,00 мин. Метил-4-[(1S,5S)-7-этил-3-(2-тиенилсульфонил)-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-2-ил]бутаноат 1.10.1 {10}: выход 40%; содержание основного вещества 95%; LC-MS m/z 401 (M++1), время удержания 3,30 мин. Метил-4-[(1S,5S)-7-этил-3-{[3-(трифторметил)фенил]сульфонил}-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-2-ил)]бутаноат 1.10.1 {11}: выход 61%; содержание основного вещества 96%; LC-MS m/z 463 (M++l), время удержания 3,70 мин. Метил-4-[(1S,5S)-3-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-илсульфонил)-7-этил-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-2-ил]бутаноат 1.10.1 {12}: выход 73%; содержание основного вещества 93%; LC-MS m/z 453 (M++1), время удержания 3,42 мин. Метил-4-[(1S,5S)-3-(бензилсульфонил)-7-этил-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-2-ил]бутаноат 1.10.1{13}: выход 82%; содержание основного вещества 86%; LC-MS m/z 409 (M++1), время удержания 3,44 мин. Метил-4-{(1S,5S)-[7-(циклопропилметил)-3-(4-фторобензоил)-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-2-ил]}бутаноат 1.10.1{14}: выход 81%; содержание основного вещества 99%; LC-MS m/z 403 (M++1), время удержания 3,34 мин. Метил-4-[(1S,5S)-{3-[2-(3,4-диметоксифенил)ацетил]-7-(циклопропилметил)-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-2-ил}]бутаноат 1.10.1 {15}: выход 100%; содержание основного вещества 98%; LC-MS m/z 459 (M++1), время удержания 3,26 мин. Метил-4-[(1S,5S)-7-(циклопропилметил)-3-(3-пиридинилкарбонил)-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-2-ил]бутаноат 1.10.1{16}: выход 45%; содержание основного вещества 99%; LC-MS m/z 386 (M++1), время удержания 3,59 мин. Метил-4-[(1S,5S)-7-(циклопропилметил)-3-(2-тиенилкарбонил)-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-2-ил]бутаноат 1.10.1 {17}: выход 77%; содержание основного вещества 99%; LC-MS m/z 391 (М++1), время удержания 3.28 мин. Метил-4-[(1S,5S)-7-(циклопропилметил)-3-(2-тиенилсульфонил)-3,7-азабицикло[3.3.1]нон-2-ил]бутаноат 1.10.1{18}: выход 68%; содержание основного вещества 86%; LC-MS m/z 427 (M++1), время удержания 3,48 мин. Метил-4-[(1S,5S)-7-(циклопропилметил)-3-{[3-(трифторметил)фенил]сульфонил}-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-2-ил]бутаноат 1.10.1{19}: выход 58%; содержание основного вещества 76%; LC-MS m/z 489 (M++1), время удержания 3,83 мин. Метил-4-[(1S,5S)-3-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-илсульфонил)-7-(циклопропилметил)-3,7-диазабицикло[3.3.1]-нон-2-ил]бутаноат 1.10.1{20}: выход 99%; содержание основного вещества 63%; LC-MS m/z 479 (M++1), время удержания 3,61 мин. Метил-4-[(1S,5S)-3-(бензилсульфонил)-7-(циклопропилметил)-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-2-ил]бутаноат 1.10.1{21}: выход 97%; содержание основного вещества 71%; LC-MS m/z 435 (M++1), время удержания 3,63 мин. Метил-4-[(1S,5S)-7-бензил-3-(2-тиенилсульфонил)-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-2-ил]бутаноат 1.10.1{22}: выход 100%; содержание основного вещества 86%; LC-MS m/z 463 (M++1), время удержания 3,55 мин. Метил-4-[(1S,5S)-7-бензил-3-(4-фторобензоил)-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-2-ил]бутаноат 1.10.1 {23}: выход 100%; содержание основного вещества 99%; LC-MS m/z 439 (M++1), время удержания 3,58 мин. Метил-4-{(1S,5S)-{3-[2-(3,4-диметоксифенил)ацетил]-7-бензил-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-2-ил}бутаноат 1.10.1{24}: выход 100%; содержание основного вещества 99%; LC-MS m/z 495 (M++1), время удержания 3,40 мин. Метил-4-[(1S,5S)-7-бензил-3-(3-пиридинилкарбонил)-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-2-ил]бутаноат 1.10.1 {25}: выход 99%; содержание основного вещества 92%; LC-MS m/z 422 (M++1), время удержания 2,95 мин. Метил-4-[(1S,5S)-7-бензил-3-(2-тиенилкарбонил)-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-2-ил]бутаноат 1.10.1{26}: выход 100%; содержание основного вещества 88%; LC-MS m/z 427 (М++1), время удержания 3,51 мин. Метил-4-[(1S,5S)-7-бензил-3-(метилсульфонил)-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-2-ил]бутаноат 1.10.1{27): выход 60%; содержание основного вещества 98%; LC-MS m/z 395 (M++1), время удержания 3,20 мин. Метил-4-[(1S,5S)-7-бензил-3-{[3-(трифторметил)фенил]сульфонил}-3,7-диазабицикло[3,3.1]нон-2-ил]бутаноат 1.10.1{28}: выход 100%; содержание основного вещества 88%; LC-MS m/z 525 (М++1), время удержания 3,94 мин. Метил-4-[(1S,5S)-3-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-илсульфонил)-7-бензил-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-2-ил]бутаноат 1.10.1{29}: выход 100%; содержание основного вещества 88%; LC-MS m/z 515 (M++1), время удержания 3,68 мин. Метил-4-[(1S,5S)-3-(бензилсульфонил)-7-бензил-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-2-ил]бутаноат 1.10.1{30}: выход 99%; содержание основного вещества 90%; LC-MS m/z 471 (M++1), время удержания 3,76 мин. Метил-4-[(1S,5S-7-(4-метоксибензил)-3-(4-фторбензоил)-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-2-ил]бутаноат 1.10.1{31}: выход 100%; содержание основного вещества 99%; LC-MS m/z 469 (M++1), время удержания 3,56 мин. Метил-4-{(1S,5S)-{3-[2-(3,4-диметоксифенил)ацетил]-7-(4-метоксибензил)-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-2-ил}}бутаноат 1.10.1{32}: выход 100%; содержание основного вещества 98%; LC-MS m/z 525 (M++1), время удержания 3,44 мин. Метил-4-[(1S,5S)-7-(4-метоксибензил)-3-(3-пиридинилкарбонил)-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-2-ил]бутаноат 1.10.1{33}: выход 100%; содержание основного вещества 99%; LC-MS m/z 452 (M++1), время удержания 2,95 мин. Метил-4-[(1S,5S)-7-(4-метоксибензил)-3-(2-тиенилкарбонил)-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-2-ил]бутаноат 1.10.1{34}: выход 99%; содержание основного вещества 83%; LC-MS m/z 457 (М++1), время удержания 3.54 мин. Метил-4-[(1S,5S)-7-(4-метоксибензил)-3-(2-тиенилсульфонил)-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-2-ил]бутаноат 1.10.1{35}: выход 100%; содержание основного вещества 87%; LC-MS m/z 501 (M++1), время удержания 3,77 мин. Метил-4-[(1S,5S)-7-(4-метоксибензил)-3-(метилсульфонил)-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-2-ил]бутаноат 1.10.1{36}: выход 55%; содержание основного вещества 95%; LC-MS m/z 425 (M++1), время удержания 3,29 мин. Метил-4-[(1S,5S)-7-(4-метоксибензил)-3-{[3-(трифторметил)фенил]сульфонил}-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-2-ил]бутаноат 1.10.1{37}: выход 100%; содержание основного вещества 84%; LC-MS m/z 555 (М++1), время удержания 9,96 мин. Метил-4-[(1S,5S)-3-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-илсульфонил)-7-(4-метоксибензил)-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-2-ил]бутаноат 1.10.1{38}: выход 100%; содержание основного вещества 91%; LC-MS m/z 545 (M++1), время удержания 3,73 мин. Метил-4-[3-(бензилсульфонил)-7-(4-метоксибензил)-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-2-ил]бутаноат 1.10.1{39}: выход 88%; содержание основного вещества 89%; LC-MS m/z 501 (M++l), время удержания 3,77 мин. Метил-4-[(1S,5S)-7-фенетил-3-(4-фторобензоил)-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-2-ил]бутаноат 1.10.1{40}: выход 91%; содержание основного вещества 99%; LC-MS m/z 453 (M++l), время удержания 3,70 мин. Метил-4-{(1S,5S)-{3-[2-(3,4-диметоксифенил)ацетил]-7-фенетил-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-2-ил}}бутаноат 1.10.1{41}: выход 100%; содержание основного вещества 98%; LC-MS m/z 509 (М++1), время удержания 3,57 мин. Метил-4-[(1S,5S)-7-фенетил-3-(3-пиридинилкарбонил)-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-2-ил]бутаноат 1.10.1 {42}: выход 96%; содержание основного вещества 99%; LC-MS m/z 436 (М++1), время удержания 3,06 мин. Метил-4-[(1S,5S)-7-фенетил-3-(2-тиенилкарбонил)-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-2-ил]бутаноат 1.10.1 {43}: выход 80%; содержание основного вещества 99%; LC-MS m/z 441 (M++1), время удержания 3,52 мин. Метил-4-[(1S,5S)-7-фенетил-3-(метилсульфонил)-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-2-ил]бутаноат 1.10.1{44}: выход 40%; содержание основного вещества 90%; LC-MS m/z 409 (M++1), время удержания 3,42 мин. Метил-4-[(1S,5S)-7-фенетил-3-(2-тиенилсульфонил)-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-2-ил]бутаноат 1.10.1 {45}: выход 100%; содержание основного вещества 90%; LC-MS m/z 477 (M++1), время удержания 3,69 мин. Метил-4-[(1S,5S)-7-фенетил-3-{[3-(трифторметил)фенил]сульфонил}-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-2-ил]бутаноат 1.10.1{46}: выход 100%; содержание основного вещества 80%; LC-MS m/z 539 (М++1), время удержания 4,11 мин. Метил-4-[(1S,5S)-3-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-илсульфонил)-7-фенетил-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-2-ил]бутаноат 1.10.1 {47}: выход 100%; содержание основного вещества 96%; LC-MS m/z 529 (M++l), время удержания 3,91 мин. Метил-4-[(1S,5S)-3-(бензилсульфонил)-7-фенетил-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-2-ил]бутаноат 1.10.1 {48}: выход 67%; содержание основного вещества 82%; LC-MS m/z 485 (M++1), время удержания 3,89 мин.

Пример 8. трет-Бутил-[(1S,5s)-7-бензил-3-(4-метокси-4-оксобутил)-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-2-ил]бутаноат 1.10.1{49}. К раствору 2.22 г (7.03 ммоль) метил-(1S,5S)-4-(7-бензил-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-2-ил)бутаноата 1.2.1{3} и 1.08 мл (7.7 ммоль) триэтиламина в 5 мл ТГФ при перемешивании добавляли по каплям раствор 1.69 г (7.7. ммоль) Вос2O в 10 мл ТГФ. Реакционную массу перемешивали 6 ч при комнатной температуре, затем концентрировали на роторном испарителе и прибавляли к полученному остатку смесь 5 мл дистиллированной воды и 5 мл этилацетата. Органический слой отделяли, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме. Полученное вязкое масло очищали хроматографией на силикагеле, используя смесь гексан: этилацетат 4: 1 в качестве элюента. Получали продукт 1.10.1{49} в виде бесцветного масла, выход 48%. 1Н ЯМР (CDCl3) 7.22-733 (m, 5Н), 4.00-4.25 (br.s, 2H), 3.64 (s, 3Н), 3.46 (d, J=12.8 Hz, 1H), 3.38 (d, J=12.8 Hz, 1H), 3.10(dd, J=2,9, 13.2 Hz, 1H), 2.84 (d, J=11.7 Hz, 1H), 2.56 (d, J=10,3 Hz, 1H), 1.90-2.30 (m. 6H), 1.70-1.80 (m, 1H), 1.50-1.65 (m, 4H), 1.46 (s, 9H), 1.24-1.33 (m, 1H). 13C ЯМР (CDCl3) 174.1, 156.1, 138.6, 129.2, 128.1, 127.0, 79.0, 63.0, 58.6, 54.5, 54.3, 54.2, 51.4, 33.9, 29.6, 29.5, 28.5, 27.9, 27.6, 22.3. LC-MS m/z 417 (M++1).

Пример 9. трет-Бутил-[(1S,5S)-3-(4-метокси-4-оксобутил)-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-2-ил]бутаноат 1.10.1{50}. К раствору 0.454 г (1.09 ммоль) трет-бутил-7-бензил-2-(4-метокси-4-оксобутил)-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-2-ил]бутаноата 1.10.1 {25} в 10 мл метанола добавляли 100 мг 10% Pd/C и гидрировали при комнатной температуре и нормальном давлении в течение 24 ч. После фильтрования и концентрирования в вакууме остаток хроматографировали на силикагеле этанолом. Получали 139 мг соединения 1.10.1 {50} в виде бесцветного масла с выходом 39%. 1H ЯМР (CDCl3) 4.05-4.18 (m, 2H), 3.65 (s, 3Н), 3.00-3.18 (m, 2Н). 2.55-2.85 (m, 3H), 2.25-2.45 (m, 2H), 1.50-2.20 (m, 9Н), 1.45 (s, 9H); LC-MS m/z 327 (M++1).

Пример 10. [(1S,5S)-7-Бензил-3-(трет-бутилоксикарбонил)-3,7- диазабицикло[3.3.1]нон-2-ил]бутановая кислота 1.10.1{57}. Растворяли 0.454 г (1.09 ммоль) соединения 1.10.1 {49} в 1 мл диоксана, добавляли по каплям 1 мл 3N раствора NaOH и затем снова диоксан до получения гомогенного раствора. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре 24 ч, концентрировали на роторном испарителе, подкисляли разбавленной серной кислотой до рН 3 и экстрагировали этилацетатом (23 мл). Объединенные органические вытяжки промывали водой, сушили над MgSO4 и концентрировали в вакууме. Выход 388 мг (88%). 1Н ЯМР (CDCl3) 10.05 (br.s, 1H), 7.22-7.32 (m, 5H), 4.08-4.20 (m, 2H), 3.44, 3.38 (AB, J=12.9 Hz, 2H), 3.12 (dd, J=3.2, 13.2 Hz, 1H), 2.83 (d, J=11.3 Hz, 1H), 2.57 (d, J=10.2 Hz, 1H), 1.90-2.30 (m, 7H), 1.68-1.85 (m, 1H), 1.42-1.67 (m, 3H), 1.45 (s, 9H), 1.20-1.32 (m, 1H); 13С ЯМР (CDCl3) 178.7, 156.2, 138.6, 129.3, 128.1, 127.0, 79.3, 67.1, 63.1, 58.7, 54.5, 42.9, 33.8, 29.6, 29.3, 28.5, 27.9, 27.6, 22.1; LC-MS 403 (M++1).

Пример 11. [(1S,5S)-3-(трет-Бутилоксикарбонил)-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-2-ил]бутановая кислота 1.10.1{50}. Растворяли 0.378 г (0.94 ммоль) соединения 1.10.1{49} в 10 мл метанола, добавляли каталитическое количество 10% Pd/C и гидрировали 12 ч при комнатной температуре и нормальном давлении. Выход 0.284 г (97%). 1H ЯМР (CDCl3) 10.05 (br.s, 1H), 7.25 (br.s, 1H), 4.25 (d, J=13.2 Hz, 1H), 4.08 (d, J=12.9 Hz, 1H), 3.18-3.66 (m, 3H), 3.04 (d, J=12.2 Hz, 1H), 2.88 (d, J=13.2 Hz, 1H), 2.30-2.55 (m, 2H), 1.80-2.20 (m, 5H), 1.60-1.80 (m, 3H), 1.47 (s, 9H). 13C ЯМР (CDCl3) 175.5, 156.4, 81.6, 57.8, 48.6, 48.5, 43.9, 33.4, 30.4, 30.3, 28.4, 28.4, 25.7, 20.6. LC-MS 313 (M++1).

Пример 12. 1-трет-Бутилоксикарбонил-(3R,4aS)-декагидро-7H-3,6-метанопиридо[3,2-с]азоцин-7-он 1.11.1 {1}. К раствору 20 мг (0.064 ммоль) соединения 1.10.1 {28} в 1 мл дихлорометана добавляли 13 мг карбодиимидазола (0.077 ммоль) и выдерживали полученную смесь 24 ч при комнатной температуре, после чего концентрировали и хроматографировали на препаративном хроматографе (HPLC, С18, Н2О/MeCN). Получали 11 мг (58%) соединения 1.11.1{1} в виде бесцветного масла. 1Н ЯМР (CDCl3) 4.70 (d, J=13.6 Hz, 1H), 4.59 (d, J=14.2 Hz, 1H), 4.14 (dd, J=1.7, 13.2 Hz, 1H), 3.43 (dt, J= 3.3, 11.4 Hz, 1H), 3.03 (dt, J= 2.2, 13.2 Hz, 1H), 2.70-2.88 (m, 2H), 2.36 (d, J=4.0 Hz, 1H), 2.33 (d, J=4.3 Hz, 1H), 2.06-2.23 (m, 1H), 1.70-1.95 (m, 5H), 1.55-1.70 (m, 2Н), 1.41 (s, 9H). 13С ЯМР (APT, CDCl3) 169.9 (С=О), 154.4 (C=O), 79.7 (С), 59.5 (СН), 49.3 (СН2), 46.2 (СН2), 43.5 (CH2), 33.2 (CH2), 33.1 (СН), 32.9 (СН2), 28.5 (СН2), 28.1 (СН3), 28.0 (СН), 20.4 (СН2). LC-MS m/z 295 (M++1).

Пример 13. Ди(трет-бутил)-2-(4-морфолино-4-оксобутил)-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-3,7-дикарбоксилат 1.12.1{1}. Кислотным этанолизом тетрагидроцитизина 1.1.1 {1} с последующей обработкой бикарбонатом натрия (см. общую методику синтеза соединений 1.2.1 {1-5} получали 0.25 N водно-этанольный раствор этил-4-(3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-2-ил)бутаноата 1.2.1{7}: LC-MS m/z 267 (M++1). Полученный раствор (4 мл, 1 ммол) концентрировали на роторном испарителе и при перемешивании добавляли к остатку 1 мл ТГФ, 0.15 мл триэтиламина (1.1 ммол) и раствор 0.24 г (1.1 ммоль) Вос2О в 1.5 мл ТГФ. Перемешивание продолжали 6 ч при комнатной температуре, затем концентрировали реакционную смесь на роторном испарителе и обрабатывали полученный остаток смесью 1 мл дистиллированной воды и 1 мл этилацетата. Органический слой отделяли, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Полученный остаток растворяли в 1 мл диоксана, добавляли по каплям 1 мл 3 N раствора NaOH и затем снова добавляли диоксан до получения гомогенного раствора. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре 24 ч, концентрировали на роторном испарителе, подкисляли разбавленной серной кислотой до рН 3 и экстрагировали этилацетатом (2х3 мл). Объединенные органические вытяжки промывали водой, сушили над MgSO, и концентрировали в вакууме. Полученную 4-[3,7-бис(трет-бутоксикарбонил)-3,7-диазобицикло[3.3.1]нон-2-ил]бутановую кислоту 1.2.1 {8} [т. пл. 131-133°С, LC- MS m/z 413 (M++1)] смешивали с 20 мл дихлорметана и 0.178 г (1.1 ммоль) карбоксидиимидазола. Через 1 ч в смесь добавляли 175 мкл (2 ммоль) морфолина и продолжали перемешивание в течение 36 ч. Реакционную смесь промывали водой (2 5 мл) и концентрировали органический слой в вакууме. Получали 0.423 мг (88%) вещества 1.12.1 {1} в виде вязкого бесцветного масла. 1Н ЯМР (CDCl3) 4.00-4.30 (m, 3Н). 3.30-3.90 (m, 11H), 1.90-2.80 (m, 7H), 1.20-1.70 (m, 4H), 1.40 (s, 18H); 13С ЯМР (APT, CDCI3) 171.5 (С=O), 156.0 (С=O), 155.2 (С=O), 79.6 (С), 79.4 (С), 66.9 (СН2), 66.7 (СН2), 66.4 (СН2), 54.1 (СН), 46.7 (СН2), 45.9 (СН2), 41.9 (СН2), 41.2 (СН2), 32.9 (СН2), 29.5 (СН), 29.2 (СН2), 28.4 (СН3), 28.4 (СН3), 27.6 (СН2), 27.0 (СН), 22.4 (СН2); LC-MS m/z 482.

Пример 14. Ди(трет-бутил)-2-(4-морфолинобутил)-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-3,7-дикарбоксилат 1.12.1{1}. Растворяли 89 мг (0.185 ммоль) ди(трет-бутил)-2-(4-морфолино-4-оксобутил)-3,7-диазобицикло[3.3.1]нонан-3,7-дикарбоксилата 1.12.1{1} в 10 мл сухого ТГФ и при перемешивании добавляли 14 мг (0.37 ммоль) лития алюмогидрида. Перемешивали 12 ч при комнатной температуре, затем реакционную смесь обрабатывали смесью 1 мл дистиллированной воды и 5 мл ТГФ. После прекращения газовыделения к суспензии добавляли 10 мл дистиллированной воды и 121 мг (0.555 ммоль) Вос2О. После перемешивания в течение 1 часа при комнатной температуре добавляли 1 г поташа и отфильтровали полученную смесь от неорганических солей. Органический слой фильтрата отделяли, сушили над поташом, фильтровали и концентрировали на роторном испарителе. Остаток хроматографировали на силикагеле (хлороформ – ТГФ, градиент от 1: 6 до 100% ТГФ). Выход 20 мг (23%), вязкое желтоватое масло. 1Н ЯМР (СDСl3) 4.00-4.35 (m, 3Н), 3.60-3.80 (m, 4H), 2.65-2.85 (m, 3Н), 2.40-2.50 (m, 4H), 2.30-2.40 (t, J=7.4, 2H), 1.80-2.30 (m, 3Н), 1.43 (s, 18H), 1.15-1.75 (m, 8H).

Пример 15. Фокусированная библиотека новых 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонанов общей формулы (1). Фокусированную библиотеку, представленную в нижеследующей таблице, составляли из 19 соединений, в том числе 14 новых 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонанов общей формулы (1), представляющих различные типы синтезированных 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонанов и определяли их активность на никотиновый рецептор на клетках рабдомиосакомы. В качестве стандарта использовали грамицидин. Клетки рабдомиосакомы выращивались в среде Дулбеко при 37°С во влажной атмосфере с содержанием СО2. 5% до примерно 100% конфлуентности в лунках 96-луночных тарелок. Среда удалялась из лунок и замещалась свежей средой (250 L) содержащей смесь красителей в соотношении 1:1 в конечной концентрации 1 мкМ, по каждому красителю. Клетки инкубировались в течение 30 минут для того, чтобы концентрации красителей уравновесились между внутри и внеклеточной средами в соответствии с клеточным трансмембранным потенциалом. После 30 минутного уравновешивания красителей производилось первое измерение флуоресценции клеток в состоянии покоя (I0), после чего изучаемые соединения, растворенные в диметилсульфоксиде, добавлялись в каждую лунку. Концентрация доводилась до 30 M и измерялась флуоресценция при нулевом времени (Ii). Клетки выдерживались 10 минут вместе с производным 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонана общей формулы (1), после чего производилось повторное измерение флуоресценции (10Ii). Прирост интенсивности (Ii=10Ii–Ii) характеризовал деполяризацию клеток, которая выражалась в процентах относительно деполяризации вызванной Грамицидином Д (Iгpд=10IГрД-°IГрД):Ii/IГрд х 100%. Эффект каждого соединения измерялся в четырех повторах и достоверность эффекта оценивалась по коэффициенту Стюдента с доверительным интервалом 95%. В таблице представлены результаты скрининга биологической активности на никотиновый рецептор.

Как видно из представленных в таблице результатов, многие из синтезированных соединений общей формулы (1) проявили в условиях испытания высокую активность на никотиновый рецептор, на порядок и более превышающую активность у известных никотиновых лигандов – анабазина N010-0001 и цитизина Н003-0062.

Формула изобретения

1. Замещенные 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонаны общей формулы (1)

в виде отдельных энантиомеров, диастереомеров или стереоизомеров или в виде их смесей,

где R1 представляет -СН3, -СН2OН, -СН2R4, -СН2NR5R6, -С(O)NR5R6, -C(O)ОR7;

R2, R3, R5, R6 каждый независимо представляет атом водорода, инертный заместитель, выбранный из группы, включающей необязательно замещенный С1–С7алкил, необязательно замещенный С2–С7алкенил, необязательно замещенный С2–С7алкинил, необязательно замещенный С1–С7 алкокси, необязательно замещенный в алкильном или арильном фрагменте С7–С12аралкил, необязательно замещенный в алкильном или гетероциклическом фрагменте С7–С12 гетероциклилалкил, необязательно замещенный в алкильном или арильном фрагменте С7–С12алкарил, необязательно замещенный С3–С10циклоалкил, необязательно замещенный С3–С10 циклоалкенил, необязательно замещенный фенил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероциклил, NH-защитный заместитель, выбранный из группы, образующей амидную группу, такой как формил, необязательно замещенный ацетил, в том числе трихлорацетил, трифторацетил 3-фенилпропионил, необязательно замещенный бензоил; карбаматную группу, такой как необязательно замещенный С1-С7алкилоксикарбонил, в том числе, метилоксикарбонил, этилоксикарбонил, трет-бутилоксикарбонил, 9-флуоренилметилоксикарбонил (Fmoc); необязательно замещенный С1-С7алкильный заместитель, в том числе трет-бутил, бензил, 2-метоксибензил, 4-метоксибензил, 2,4-диметоксибензил, 9-фенилфлуоренил; сульфонильный заместитель, в том числе бензолсульфонил, п-толуолсульфонил, электрофильный заместитель, выбранный из группы органических галогенидов, в том числе необязательно замещенных С1-С7алкилгалогенидов, необязательно замещенных арилС1-С7алкилгалогенидов, необязательно замещенных гетероциклилС1-С7алкилгалогенидов, необязательно замещенных арилгалогенидов, необязательно замещенных гетероциклилгалогенидов, органических кислот или их производных, в том числе ангидридов, имидазолидов, галогенангидридов, эфиров органических сульфокислот или органических сульфохлоридов, органических галогенформиатов, органических изоцианатов и органических изотиоцианатов, нуклеофильный заместитель, выбранный из группы первичных или вторичных аминов, спиртов, фенолов, меркаптанов и тиофенолов;

R2 и R3 вместе представляют -С(O)-, -С(O)-С(O)-, -СНR8-, -(СH2)k-, -СR7 R8-, -С(S)-, S(O)n-, где n = 1,2; k = 1-3;

R1 и R3 вместе представляют С=O группу;

R1 и R2 вместе представляют С =O группу;

R4 представляют галоген, замещенную сульфонилокси- группу, например метансульфонилоксигруппу, трифторметансульфонилоксигруппу, бензолсульфонилоксигруппу, тозилоксигруппу или ацилоксигруппу, например, необязательно замещенную ацетоксигруппу, необязательно замещенную бензоилоксигруппу, необязательно замещенную ароилоксигруппу;

NR5R6 вместе представляют необязательно замещенный азагетероциклил;

R7 и R8 каждый независимо представляет атом водорода или инертный заместитель, выбранный из группы, включающей необязательно замещенный С1–С7алкил, необязательно замещенный С2–С7алкенил, необязательно замещенный С2–С7 алкинил, необязательно замещенный С1–С7алкокси, необязательно замещенный в алкильном или арильном фрагменте С7–С12аралкил, необязательно замещенный в алкильном или гетероциклическом фрагменте С7–С12гетероциклилалкил, необязательно замещенный в алкильном или арильном фрагменте С7–С12алкарил, замещенный С3–С10 циклоалкил, необязательно замещенный С3–С10циклоалкенил, необязательно замещенный фенил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероциклил, причем во всех значениях радикалов гетероциклил означает 5-7-членное кольцо, включающее в качестве гетероатомов азот, кислород, или серу, которое может быть конденсировано с бензольным кольцом, или может быть неконденсированным, например, бипиридилом, а азагетероциклил означает азотсодержащий 5-7-членный гетероцикл, который может иметь дополнительный гетероатом, выбранный из азота, кислорода или серы, и может быть конденсирован с бензольным кольцом, за исключением соединений, где R1 и R3 вместе представляют -С(О)-, а R2 представляет атом водорода, бензил, малеинил, бензоил, 4-толуил, 2-бромбензоил, 2-карбоксибензоил, 3-нитробензоил, 4-нитробензоил и 4-аминобензоил, в виде отдельных энантиомеров, диастереомеров или стереоизомеров или в виде их смесей, в виде оснований или солей фармакологически приемлемых кислот.

2. Соединения по п.1, представляющие отдельные энантиомерные, диастереомерные или стереоизомерные декагидро-1,5-метанопиридо[1,2-а][1,5]диазоцин-8-оны общей формулы (1.1) или их смеси в виде оснований или солей фармакологически приемлемых кислот

в которых R2 имеет вышеуказанное значение, исключая соединения, в которых R2 представляет атом водорода, бензил, малеинил, бензоил, 4-толуил, 2-бромбензоил, 2-карбоксибензоил, 3-нитробензоил, 4-нитробензоил и 4-аминобензоил.

3. Соединения по п. 2, представляющие (1S,5S)-декагидро-1,5-метанопиридо[1,2-а][1,5]диазоцин-8-оны общей формулы (1.1.1) в виде отдельных эпимеров или их смесей

в которых R2 имеет вышеуказанное значение, исключая соединения, в которых R2 представляет атом водорода, бензил, малеинил, бензоил, 4-толуил, 2-бромбензоил, 2-карбоксибензоил, 3-нитробензоил, 4-нитробензоил и 4-аминобензоил.

4. Соединения по п. 1, представляющие отдельные энантиомерные, диастереомерные или стереоизомерные эфиры 4-(3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-2-ил)масляной кислоты общей формулы (1.2) или их смеси

в которых R2 и R7 имеют вышеуказанное значение.

5. Соединения по п. 4, представляющие энантиомерные, диастереомерные или стереоизомерные эфиры 4-[(1S,5R)-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-2-ил]масляной кислоты общей формулы (1.2.1) в виде отдельных стереоизомеров или их смесей

в которых R2 и R7 имеют вышеуказанное значение.

6. Соединения по п. 1, представляющие отдельные энантиомерные, диастереомерные или стереоизомерные l,3-диaзaтpициклo[3.3.1.13,7]дeкaны общей формулы (1.3) или их смеси

в которых R1, R7 R8 имеют вышеуказанное значение.

7. Соединения по п. 6, представляющие энантиомерные, диастереомерные или стереоизомерные (5S,7S)-1,3-диазатрицикло[3.3.1.13,7]деканы общей формулы (1.3.1) в виде отдельных стереоизомеров или их смесей

в которых R1, R7 R8 имеют вышеуказанное значение.

8. Соединения по п. 1, представляющие отдельные энантиомерные, диастереомерные или стереоизомерные 1,3-диазатрицикло[3.3.1.13,7]-декан-2-оны общей формулы (1.4) или их смеси

9. Соединения по п. 8, представляющие (5S,7S)-1,3-диазатрицикло-[3.3.1.13,7]декан-2-оны общей формулы (1.4.1) в виде отдельных стереоизомеров или их смесей

в которых R1 имеет вышеуказанное значение.

10. Соединения по п. 1, представляющие отдельные энантиомерные, диастереомерные или стереоизомерные 1,3-диазатрицикло[3.3.1.13,7]декан-2-тионы общей формулы (1.5) или их смеси

в которых R1 имеет вышеуказанное значение.

11. Соединения по п.10, представляющие (5S,7S)-1,3-диазатрицикло-[3.3.1.13,7]декан-2-тионы общей формулы (1.5.1) в виде отдельных стереоизомеров или их смесей

в которых R1 имеет вышеуказанное значение.

12. Соединения по п. 1, представляющие отдельные энантиомерные, диастереомерные или стереоизомерные 2-оксидо-2-тиа-1,3-диазатрицикло-[3.3.1.13,7]деканы общей формулы (1.6) или их смеси

в которых R1 имеет вышеуказанное значение.

13. Соединения по п.12, представляющие (5S,7S)-2-оксидо-2-тиа-1,3-диазатрицикло-[3.3.1.13,7]деканы общей формулы (1.6.1) в виде отдельных стереоизомеров или их смесей

в которых R1 имеет вышеуказанное значение.

14. Соединения по п. 1, представляющие отдельные энантиомерные, диастереомерные или стереоизомерные 2,2-диоксидо-2-тиа-1,3-диазатрицикло-[3.3.1.13,7]деканы общей формулы (1.7) или их смеси

в которых R1 имеет вышеуказанное значение.

15. Соединения по п.14, представляющие (5S,7S)-2,2-диоксидо-2-тиа-1,3-диазатрицикло-[3.3.1.13,7]деканы общей формулы (1.7.1) в виде отдельных стереоизомеров или их смесей

в которых R1 имеет вышеуказанное значение.

16. Соединения по п. 1, представляющие отдельные энантиомерные, диастереомерные или стереоизомерные 4,5-диоксо-3,6-диазатрицикло [4.3.1.13,7]-ундеканы общей формулы (1.8) или их смеси

в которых R1 имеет вышеуказанное значение.

17. Соединения по п. 16, представляющие (1S,8S)-4,5-диоксо-3,6-диазатрицикло[4.3.1.13,8]ундеканы общей формулы (1.8.1) в виде отдельных стереоизомеров или их смесей

в которых R1 имеет вышеуказанное значение.

18. Соединения по п. 1, представляющие отдельные энантиомерные, диастереомерные или стереоизомерные 3,6-диазатрицикло[4.3.1.13,8]ундеканы общей формулы (1.9) или их смеси

в которых R1 имеет вышеуказанное значение.

19. Соединения по п. 18, представляющие (1S,8S)-3,6-диазатрицикло-[4.3.1.13,8]ундеканы общей формулы (1.9.1) в виде отдельных стереоизомеров или их смесей

в которых R1 имеет вышеуказанное значение.

20. Соединения по п. 1, представляющие отдельные энантиомерные, диастереомерные или стереоизомерные эфиры 4-(3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-2-ил)масляной кислоты общей формулы (1.10) или их смеси

в которых R2, R3 и R7 имеют вышеуказанное значение.

21. Соединения по п.20, представляющие эфиры (1S,5S)-4-(3,7-диазабицикло-[3.3.1]нон-2-ил)масляной кислоты общей формулы (1.10.1) в виде отдельных стереоизомеров или их смесей

в которых R2, R3 и R7 имеют вышеуказанное значение.

22. Соединения по п. 1, представляющие отдельные энантиомерные, диастереомерные или стереоизомерные декагидро-2H-3,6-метанопиридо[3,2-с]азоцин-7-оны общей формулы (1.11) или их смеси

в которых R3 имеет вышеуказанное значение.

23. Соединения по п. 22, представляющие (3R,4аS)-декагидро-2H-3,6-метанопиридо[3,2-с]азоцин-7-оны общей формулы (1.11.1) в виде отдельных стереоизомеров или их смесей

в которых R3 имеет вышеуказанное значение.

24. Соединения по п. 1, представляющие отдельные энантиомерные, диастереомерные или стереоизомерные амиды 4-(3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-2-ил)масляной кислоты общей формулы (1.12) или их смеси

в которых R2 и R3 имеют вышеуказанное значение,

R5 и R6 представляют атом водорода или инертный заместитель;

или NR5R6 вместе представляют азагетероциклил или замещенный азагетероциклил.

25. Соединения по п.24, представляющие амиды 4-[(1S,5S)-(3,7-диазабицикло-[3.3.1]нон-2-ил)]масляной кислоты общей формулы (1.12.1) в виде отдельных стереоизомеров или их смесей

в которых R2 и R3 имеют вышеуказанное значение;

R5 и R6 представляют атом водорода или инертный заместитель,

или NR5R6 вместе представляют азагетероциклил или замещенный азагетероциклил.

26. Соединения по п. 1, представляющие отдельные энантиомерные, диастереомерные или стереоизомерные 2-(4-аминобутил)-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонаны общей формулы (1.13) или их смеси

в которых R2, R3, R5 и R6 имеют вышеуказанное значение.

27. Соединения по п. 26, представляющие (1S,5S)-2-(4-аминобутил)-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонаны общей формулы (1.13.1) в виде отдельных стереоизомеров или их смесей

в которых R2, R3, R5 и R6 имеют вышеуказанное значение.

28. Соединения по пп. 1 и 26, представляющие отдельные энантиомерные, диастереомерные или стереоизомерные 2-(4-аминобутил)-3,7-диазабицикло[3.3.1]-нонаны общей формулы (1.13.2) или их смеси

в которой R2 и R3 имеют вышеуказанное значение; или NR5R6 вместе представляют азагетероциклил или замещенный азагетероциклил.

29. Соединения по пп. 26 и 28, представляющие (1S,5S)-2-(4-аминобутил)-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонаны общей формулы (1.13.3) в виде отдельных стереоизомеров или их смесей

в которой R2 и R3 имеют вышеуказанное значение; или NR5R6 вместе представляют азагетероциклил или замещенный азагетероциклил.

30. Соединения по п. 26, представляющие отдельные энантиомерные, диастереомерные или стереоизомерные 4-(3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-2-ил)бутиламины общей формулы (1.13.4) или их смеси

в которых: R2 и R3 имеют вышеуказанное значение; R6, R9 и R10 представляют атом водорода или инертный заместитель.

31. Соединения по пп. 26 и 30, представляющие(1S,5S)-2-(4-аминобутил)-3,7-диазабицикло-[3.3.1]нонаны общей формулы (1.13.5) в виде отдельных стереоизомеров или их смесей

в которых R2 и R3 имеют вышеуказанное значение; R6, R9 и R10 представляют атом водорода или инертный заместитель.

32. Соединения по п.26, представляющие отдельные энантиомерные, диастереомерные или стереоизомерные 4-(3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-2-ил)]бутиламины общей формулы (1.13.6) или их смеси

в которой R2, R3 и R6 имеют вышеуказанное значение; R11 представляет инертный заместитель, NH-защитный заместитель или электрофильный заместитель.

33. Соединения по пп. 26 и 32, представляющие (1S,5S)-2-(4-аминобутил)-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонаны общей формулы (1.13.7) в виде отдельных стереоизомеров или их смесей

в которой R2, R3 и R6 имеют вышеуказанное значение; R11 представляет инертный заместитель, NH-защитный заместитель или электрофильный заместитель.

34. Комбинаторная библиотека соединений общей формулы (1), в которой варьируются заместители R1, R2 и R3, имеющие вышеуказанное значение.

35. Фокусированная библиотека соединений, содержащая, по крайней мере, один 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан общей формулы (1).

MM4A – Досрочное прекращение действия патента СССР или патента Российской Федерации на изобретение из-за неуплаты в установленный срок пошлины за поддержание патента в силе

Дата прекращения действия патента: 21.05.2007

Извещение опубликовано: 27.08.2008 БИ: 24/2008

Categories: BD_2228000-2228999