Патент на изобретение №2228196

(54) СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ГЕМОРРАГИЧЕСКОЙ ЛИХОРАДКИ С ПОЧЕЧНЫМ СИНДРОМОМ

(57) Реферат:

Изобретение относится к медицине, а именно к инфекционным болезням, в частности к лечению ГЛПС. Способ включает стандартную терапию и дополнительное введение виферона. В ранние сроки заболевании – на стадии вирусемии, виферон вводят ежедневно по 1 млн. МЕ 2 раза в сутки с интервалом 12 ч. Затем продолжают введение виферона 1 раз в 3 дня в той же суточной дозе в течение всего периода полиурии. Способ приводит к нормализации основных систем, участвующих в патогенезе ГЛПС. 5 табл.

Изобретение относится к медицине, а именно к инфекционной патологии, в частности к лечению геморрагической лихорадки с почечным синдромом (ГЛПС) препаратами интерферона (ИФН).

Несмотря на достигнутые успехи в изучении различных звеньев патогенеза ГЛПС, терапия заболевания остается актуальной проблемой.

Анализ данных литературы указывает на то, что роль системы ИФН в патогенезе ГЛПС не изучена. Между тем, ведутся поиски возможности лечения больных ГЛПС препаратами ИФН.

В литературе имеются единичные сообщения, посвященные применению препаратов ИФН при ГЛПС.

Наиболее близким аналогом изобретения является способ, описанный в работе К.С. Иванова и соавт (1) или в работе Морозова В.Г. (5). В.Г. Морозов (1992) (5) изучал терапевтическую эффективность рекомбинантного ИФН-альфа2-реаферона у больных ГЛПС средней степени тяжести. Препарат вводили в мышцу по 4 млн. ME в сутки в течение 5 дней, при этом выявлен положительный клинический эффект. К.С. Иванов и соавт. (1994) (1) реаферон также применяли по 4 млн. ME в сутки в течение 10 дней. При этом выявлено укорочение длительности интоксикации и олигурии, более быстрое восстановление функции почек, умеренная стимуляция Т-лимфоцитов (хотя различия между сравниваемыми группами были не достоверными) (прототип). У большинства больных ГЛПС была пирогенная реакция на введение препарата. Недостатком способа лечения, описанного в прототипе, является то, что способ еще не разработан. В прототипе доза рекомбинантного ИФН-альфа2 выбрана эмпирически без учета полифункционального действия его на организм. Ранее нами было показано (6), что у добровольцев при парентеральном введении реаферона оптимальной дозой оказалась доза 2 млн. ME препарата в сутки в 2 приема с интервалом 12 ч. Большие дозы (4, 6, 9 млн. ME в сутки) подавляли функции иммунной и ИФН системы.

В прототипе длительность курса лечения мало обоснована, ориентирована только на среднюю продолжительность вирусемии при ГЛПС. Между тем, ежедневное введение в течение 10 дней по 4 млн. ME реаферона в сутки может способствовать наступлению блокинга продукции ИФН и неэффективности дальнейшей ИФН-терапии. С другой стороны, рецепторы ИФН связываются вводимым ИФН на 72 ч, затем только освобождаются. С учетом данного факта, после 5-7-дневного непрерывного введения ИФН, дальнейшее введение необходимо осуществлять 1 раз в 3 дня. При ГЛПС ИФН-терапию целесообразно продолжать и в периоде полиурии с учетом сохраняющегося дефицита иммунной и интерфероновой систем и возможности присоединения бактериальных осложнений.

Hi En Qui et al. (1987) (9) назначали большие дозы рекомбинантного ИФН-альфа2 в мышцу больным ГЛПС (курсовая доза составила 50-80 млн. ME) и отметили уменьшение частоты олигоанурии, выраженности уремии, протеинурии, геморрагического синдрома, хотя в различиях достоверной разницы не было (аналог). Однако, учитывая малое число наблюдений, побочные реакции у большинства пациентов на использованные дозы препарата (лихорадка, слабость, снижение аппетита), нельзя полагать, что указанная в работе схема лечения пригодна для широкой клинической практики.

Имеется определенный опыт применения человеческого лейкоцитарного ИФН (ЧЛИ) в свечах при ГЛПС. Г.А. Мавзютова и соавт. (1995, 1996), Б.Ш. Янбаев (1997) (2, 3, 8) применяли ЧЛИ в суточной дозе от 120 тыс. до 240 тыс. ME в сутки в течение 7-10 дней. Авторы регистрировали повышение количества и нормализацию функции Т-лимфоцитов, стимуляцию фагоцитоза и сохранение активности механизмов гуморальной защиты, также выявлен положительный клинический эффект (аналог). Однако использованы относительно невысокие, эмпирически выбранные дозы препарата, продолжительность курса лечения в 7-10 дней взята с учетом только противовирусного эффекта ИФН. Также следует отметить, что по терапевтическому эффекту нельзя отождествлять ЧЛИ и рекомбинантный ИФН-альфа2 и влияние их на клиническое течение ГЛПС необходимо изучать раздельно.

Анализ как прототипа, так и аналогов не позволяет до настоящего времени разработать рациональную схему лечения ГЛПС с включением препаратов ИФН для широкой клинической практики.

Стандартным способом лечения заболевания является патогенетическая терапия, направленная на снижение интоксикации, восстановление объема циркулирующей крови, улучшение реологии и микроциркуляции, уменьшение проницаемости сосудов, нормализацию кислотно-щелочного состояния, купирование болевого синдрома (7). Однако указанная терапия не всегда эффективна в предотвращении нарастания тяжести течения и развития осложнений заболевания, так как при этом методе лечения отсутствует активное воздействие на этиологический фактор болезни – вирус, также на иммунную систему организма, именно взаимодействие этих двух факторов играет важную роль в патогенезе ГЛПС.

Цель изобретения – сокращение длительности периодов и отдельных симптомов, таккже предупреждение осложнений заболевания за счет применения виферона в дозах и режиме, специально разрабатываемых для больных ГЛПС.

Предлагаемый способ лечения осуществляется следующим образом: на фоне стандартной терапии проводится дополнительное введение препарата рекомбинантного ИФН-альфа2 – виферона ректально в ранние сроки заболевания (не позднее 4-5 дня болезни) – на стадии вирусемии ежедневно по 1 млн. ME 2 раза в сутки с интервалом 12 ч в первые 5 дней лечения. Затем продолжают введение рекомбинантного ИФН-альфа2 1 раз в 3 дня в той же суточной дозе в течение всего периода полиурии (до 19-20 дня болезни), то есть на 8, 11, 14, 17, 20 дни от начала ИФН-терапии.

Данное лечение проводят на фоне стандартной терапии, включающей изотонические растворы глюкозы и хлорида натрия, аскорбиновую кислоту, антигистаминные, сосудоукрепляющие средства, дезагреганты, диуретики.

Относительно недавно разработана новая лекарственная форма рекомбинантного ИФН-альфа2в – виферон в виде свечей, содержащих, кроме ИФН-альфа2, витамины Е и С в терапевтически эффективных дозах. Комплексное действие компонентов виферона обусловливает ряд новых эффектов: противовирусная активность значительно увеличивается (в 10-14 раз), побочные действия, характерные для парентеральных препаратов ИФН (лихорадка, гриппоподобные явления), отсутствуют, даже при длительном введении не образуются антитела к ИФН, увеличивается количество и функциональная активность Т-звена иммунитета, нормализуется содержание IgE (4).

Виферон успешно прошел клинические испытания при лечении вирусных (грипп, ОРВИ, клещевой энцефалит, хронические вирусные гепатиты В и С, инфекционный мононуклеоз, герпетическая инфекция и др.), бактериальных (пневмонии, пиелонефрит, урогенитальная инфекция, сепсис и др.) инфекций. Получены хорошие клинико-лабораторные результаты, которые позволили рекомендовать виферон для широкого использования при многих заболеваниях у взрослых и у детей. К тому же, применение препарата является максимально щадящим и экономически целесообразным.

В патентной литературе и открытых публикациях сведений о применении виферона для лечения больных ГЛПС нет.

В процессе отработки методики были выявлены оптимальные дозы виферона. Разовая доза 500 тыс. ME не дает ощутимого клинического эффекта. Улучшение состояния отмечалось при разовой дозе 1 млн. ME. Применение низкой граничной дозы (5 больных) по 500 тыс. ME 2 раза в сутки оказалось недостаточно эффективным, заболевание протекало с длительной лихорадкой, более продолжительным почечным синдромом (табл.1). Учитывая полученные результаты от применения указанной дозы виферона и имеющиеся сведения о воздействии различных доз рекомбинантного ИФН-альфа2 на функции органов и систем у здоровых добровольцев (6), доза препарата 2 млн. ME в сутки была принята за основу. При определении длительности курса ИФН-терапии у больных ГЛПС учитывали продолжительность вирусемии (до 7-10 дней), полученные нами результаты о сохранении дефицита системы ИФН и иммунитета в полиурическом периоде (10-20 дни болезни), также результаты изучения эффективности разных по длительности курсов ИФН-терапии (табл. 2). Короткий курс лечения вифероном оказался неэффективным, дольше сохранялась лихорадка, больше пострадало функциональное состояние почек (по уровню азотемии) и в разгар болезни значительно медленнее нарастали титры циркулирующего ИФН (табл. 2).

Для оценки эффективности терапии вифероном больные были разделены на 2 группы. Первая группа – 50 пациентов – получала только стандартную патогенетическую терапию и составила группу контроля. Вторая – 45 пациентов, помимо стандартной терапии, получала виферон. Сравниваемые группы по исходным параметрам были сопоставимы.

В клинические испытания были включены больные со среднетяжелой и тяжелой формами заболевания, ввиду того, что при легкой форме не наблюдалось выраженных иммунопатологических и клинических проявлений заболевания.

В качестве критериев эффективности нами были взяты следующие показатели: 1) клинические – длительность лихорадки и других симптомов интоксикации, болевого синдрома, геморрагического синдрома, продолжительности олигоанурии; 2) биохимические – пиковые уровни мочевины, креатинина; 3) динамика основных показателей иммунитета – субпопуляции CD3, CD4, CD8, CD72 – лимфоцитов, фагоцитарного индекса; 4) динамика показателей интерферонового статуса (сывороточный ИФН, способность лимфоцитов продуцировать альфа- и гамма-ИФН).

При оценке терапевтического воздействия виферона первостепенное внимание придавали клиническим критериям эффективности.

Как видно из табл.3, у больных ГЛПС средней тяжести, получавших виферон, продолжительность таких симптомов, как лихорадка, головная боль, тошнота, олигурия, боли в пояснице, оказалась достоверно меньше, чем у пациентов из группы контроля. Максимальные уровни креатинина и мочевины сыворотки крови в основной группе были достоверно ниже. У больных тяжелой формой ГЛПС, пролеченных вифероном, продолжительность лихорадки, головной боли, тошноты, рвоты, болей в пояснице также существенно отличалась. Разница в длительности сохранения боли в животе, олигурии, протеинурии оказалась недостоверной. Пиковые показатели мочевины и креатинина в крови в основной группе были статистически значимо ниже (табл.3). Переносимость препарата была удовлетворительной. При применении виферона ни местного раздражающего, ни общих побочных эффектов не наблюдали.

Данные, полученные при исследовании CD3, CD4, CD8-лимфоцитов, фагоцитарного индекса и В-клеток, показали, что динамика показателей клеточного иммунитета зависела от степени тяжести течения ГЛПС.

Как видно из табл.4, иммунологические показатели в олигурический период в группах достоверно не отличались, были сопоставимы. Выявлено стимулирующее влияние виферона на клеточное звено иммунитета. К окончанию ИФН-терапии (в периоде полиурии) у больных среднетяжелой формой ГЛПС в основной группе достоверно повышались значения CD3, CD4, CD8-лимфоцитов, выявлены высокие показатели В-лимфоцитов и фагоцитарного индекса, которые превышали значения здоровых лиц. При тяжелой форме ГЛПС к этому сроку значительно повысился уровень CD3, CD4, CD8-клеток по сравнению с контрольной группой, однако достоверно отставали от показателей нормы, только количество CD8-лимфоцитов достигло уровня здоровых лиц. В периоде выздоровления содержание CD3, CD4, CD8-субпопуляций при среднетяжелой и тяжелой формах ГЛПС стало еще выше, однако в основной группе достоверно превышало значения контрольной группы и было сопоставимо с нормой. В периоде реконвалесценции показатели В-лимфоцитов и фагоцитарного индекса в сравниваемых группах достоверно не отличались (табл. 4).

Таким образом, по результатам анализа характеристик клеточного иммунитета в двух исследуемых группах больных можно заключить, что виферон оказывает иммуномодулирующее действие, стимулируя в разгар болезни фагоцитарную активность нейтрофилов, также значительно повышая количество CD3, CD4, CD8, CD72-лимфoцитoв.

Развитие ГЛПС сопровождается повышением уровня сывороточного ИФН разными темпами в зависимости от тяжести заболевания с одновременным угнетением альфа- и особенно гамма-ИФН-продуцирующей способности лимфоцитов.

При этом, при среднетяжелой и тяжелой формах болезни к моменту выписки из стационара восстановления системы ИФН не наступило.

При раннем применении (до 4-5 дня болезни) виферон оказывал положительное воздействие на функционирование системы ИФН (табл. 5).

При средней степени тяжести ГЛПС в разгар болезни титры сывороточного ИФН в обеих группах были достоверно выше нормы и в динамике болезни повышались. В основной группе уровень его нарастал быстрее и был достоверно выше, чем в группе контроля, уже к окончанию ИФН-терапии. К моменту выписки титры сывороточного ИФН постепенно снижались, в основной группе – до значений нормы, в контрольной – оставаясь выше ее.

Повышение уровня сывороточного ИФН в разгар болезни свидетельствует о быстром включении системы ИФН в борьбу с вирусной инфекцией. Повышение титра циркулирующего ИФН обусловливается, вероятно, достаточной интерфероногенной активностью самого вируса ГЛПС и клеток крови и других систем, широко вовлекаемых в патологический процесс в острую стадию заболевания.

Снижение уровня эндогенного ИФН до значений нормы к периоду выздоровления свидетельствует об элиминации вируса и прекращении образования различных митогенов, индуцирующих продукцию ИФН.

Исходные значения альфа-ИФН в ИРЛ в сравниваемых группах при среднетяжелой форме ГЛПС были достоверно ниже нормы и сопоставимы. К концу лечения вифероном уровень вирусиндуцированной ИРЛ в основной группе стал существенно выше, чем в группе сравнения, в периоде выздоровления достиг значений здоровых лиц. В контрольной группе этот показатель нарастал медленно и в периоде реконвалесценции достоверно отставал от основной группы. К концу ИФН-терапии в основной группе значения индуцированного гамма-ИФН достоверно отличались от группы контроля и в периоде выздоровления достигли уровня нормы. В контрольной группе ко времени выписки из стационара уровень стимулированного гамма-ИФН значительно отставал.

Основными продуцентами ИФН-альфа являются В-лимфоциты, макрофаги, моноциты, а ИФН-гамма – естественные киллеры и Т-лимфоциты. Тип ИФН, интенсивность продукции и направленность действия ИФН зависят от функционального состояния иммунной системы, то есть интерфероновая реакция лейкоцитов (ИРЛ) отражает иммунологическую реактивность организма in situ (2, 5, 6). Значительное снижение содержания CD3+, CD4+-клеток на всем протяжении ГЛПС и выраженное угнетение продукции ИФН-гамма по сравнению с синтезом ИФН-альфа в ИРЛ свидетельствует о развитии вторичного иммунодефицита с преимущественным вовлечением Т-звена иммунитета, что обосновывает необходимость ИФН-терапии.

При тяжелой форме ГЛПС к окончанию лечения вифероном в основной группе титры циркулирующего ИФН достоверно повышались. Однако высокие показатели сывороточного ИФН в обеих группах сохранялись и в периоде реконвалесценции (табл.5).

Сохранение высоких титров циркулирующего ИФН в крови в периоде ранней реконвалесценции свидетельствует о незавершенности патологического процесса.

Исходные показатели альфа-ИФН в ИРЛ в сравниваемых группах при тяжелой форме ГЛПС были существенно ниже, чем при среднетяжелой форме болезни. В периоде полиурии в основной группе уровень вирусиндуцированной ИРЛ стал достоверно выше, чем в группе сравнения. Такая тенденция сохранялась и в периоде выздоровления, хотя значения стимулированного альфа-ИФН даже в основной группе не достигли нормы. Показатели гамма-ИФН в ИРЛ в обеих группах при тяжелой форме ГЛПС были значительно ниже, чем при среднетяжелой форме болезни. К окончанию ИФН-терапии в основной группе уровень митогениндуцированного гамма-ИФН стал достоверно выше, чем в группе сравнения, но значительно отставал от нормы. И в периоде реконвалесценции значения стимулированного гамма-ИФН не достигли уровня здоровых лиц, хотя были достоверно выше, чем в контрольной группе (табл.5).

При тяжелой форме ГЛПС отмечалось более выраженное угнетение способности лимфоцитов продуцировать как альфа-, так и гамма-ИФН, что отражает более глубокое подавление функциональной активности лимфоцитов, моноцитов.

Раннее применение виферона (до 4-5 дня болезни) – на стадии вирусемии способствовало значительному возрастанию альфа- и гамма-ИФН-продуцирующей способности лимфоцитов и повышению титров циркулирующего ИФН в крови в разгар болезни, тем самым осуществлялось противовирусное действие препарата.

Клиническим эквивалентом противовирусного и иммуномодулирующего эффектов виферона явились достоверное укорочение длительности лихорадки и других проявлений интоксикации, ослабление почечного, геморрагического синдромов, предупреждение развития таких осложнений, как ОПН, ДВС-синдром.

Примеры конкретного применения предлагаемого способа лечения

Пример 1

Больной Р., 28 лет, находился на стационарном лечении в 10-м отделении КИБ №4 г. Уфы с 5 сентября по 27 сентября 2001 года. Клинический диагноз: Геморрагическая лихорадка с почечным синдромом, средней степени тяжести. Диагноз подтвержден серологическим методом (РНИФ), выявлено нарастание титра специфических антител к вирусу ГЛПС в парных сыворотках 1:256-1:1024.

Больной поступил в стационар на 4-й день болезни. В анамнезе: заболевание началось остро, с повышения температуры тела до 39С, озноба, ломоты в теле, головной боли. На 3-й день болезни появились тупые боли в поясничной области, тошнота, нарастала слабость. Дома принимал жаропонижающие. В этот день обратился к врачу и 5 октября (4-й день болезни) госпитализирован.

Эпидемиологический анамнез: часто выезжал на садовый участок, где наблюдались среди соседей случаи заболевания ГЛПС. Переохлаждений не было. В анамнезе хронических заболеваний нет.

При объективном обследовании в момент поступления в стационар – состояние больного тяжелое, в сознании, выраженная интоксикация, температура тела 38,8С. Кожа лица, шеи, верхней половины туловища гиперемирована, инъекция сосудов склер. Энантема на мягком небе, на боковых поверхностях туловища необильная петехиальная сыпь.

Дыхание везикулярное, тоны сердца приглушены, тахикардия до 92 ударов в минуту, А/Д – 120/80 мм рт.ст. При пальпации живота – умеренная болезненность в подложечной области, в области проекции почек. Выраженная болезненность при поколачивании поясничной области.

Больному назначена инфузионная терапия – гипертонический раствор глюкозы, аскорбиновая кислота, десенсибилизирующие препараты. С 6 сентября (на 5-й день болезни) больному назначен виферон ректально по 1 млн. ME (1 свеча) 2 раза в день в течение 5 дней, далее 1 раз в 3 дня в той же суточной дозе на 8, 11, 14, 17, 20 дни от начала интерферонотерапии.

6 сентября состояние больного оставалось тяжелым, сохранялась температура до 38,9С, боли в поясничной области, отмечалось уменьшение количества мочи. На следующий день температура снизилась до 37,5С, а с 8 сентября – нормализовалась. Постепенно уменьшались проявления интоксикации болевого синдрома. Суточный диурез 6 сентября составил 750 мл, 7 сентября – 800 мл, 9 сентября – 900 мл, а 10 сентября – около 2 л, затем развивалась полиурия – до 3,5 л, которая держалась 4 дня. Период восстановленного диуреза протекал нормально, без осложнений и больной был выписан в удовлетворительном состоянии.

Лабораторные данные от 6 сентября.

Общий анализ крови – гемоглобин – 162 г/л, эритроциты 5,310 ⁹/л, лейкоциты 6,510⁹/л, палочкоядерные – 3%; сегментоядерные – 70%, лимфоциты – 13%, эозинофилы – 2%, моноциты – 12%, тромбоциты – 13010⁹/л, СОЭ – 5 мм/ч, ПТИ – 89%, время свертывания крови 4 мин.

Биохимический анализ крови: креатинин – 132 мкмоль/л, мочевина – 8,2 моль/л, АЛТ – 26 ЕД/л, АСТ – 30 ЕД/л, билирубин общий – 5,8 мкмоль/л, тимоловая проба – 5 ед. Общий анализ мочи: относительная плотность – 1018, белок – 0,66%, цилиндры – гиалиновые, единичные.

8 сентября (7-й день болезни) – креатинин – 280 мкмоль/л, мочевина – 14,1 ммоль/л, в общем анализе мочи – относительная плотность – 1010, белок – 3,3%, эритроциты 0-1 в поле зрения. 16 сентября – креатинин крови – 110 мкмоль/л, мочевина – 6,0 ммоль/л. Общий анализ мочи: относительная плотность – 1014, белок отрицательный, эпителий – 0-1 в поле зрения. Через 10 дней (16 сентября) – креатинин крови – 110 мкмоль/л, мочевина – 14,1 ммоль/л; в анализе мочи – относительная плотность – 1014, белок отрицательный, эпителий – 0-1 в поле зрения.

Показатели иммунитета:

В олигурический период: CD3 – 43,4%, CD4 – 28%, CD8 – 27%, В-лимфоциты – 17,5%, фагоцитарный индекс – 48%. В полиурический период (к концу лечения вифероном): СD3 – 52,5%, СD4 – 37%, СD8 – 33%, В-лимфоциты – 17,5%, фагоцитарный индекс – 62%. В периоде реконвалесценции: CD3 – 56%, CD4 – 40%, CD8 – 36%, В-лимфоциты – 15%, фагоцитарный индекс – 56%.

Показатели интерферонового статуса:

В олигурический период: сывороточный ИФН – 81 МЕ/мл, альфа-ИФН – 138 МЕ/мл, гамма-ИФН – 15 ЕД/мл. В полиурический период (к концу лечения вифероном): сывороточный ИФН – 95 МЕ/мл, альфа-ИФН – 175 МЕ/мл, гамма-ИФН – 30 ЕД/мл. В период реконвалесценции: сывороточный ИФН – 65 МЕ/мл, альфа-ИФН – 260 МЕ/мл, гамма-ИФН – 58 ЕД/мл.

Как следует из приведенного наблюдения, раннее назначение виферона (на 4-й день болезни) в комплексной терапии больного среднетяжелой формой ГЛПС оказало положительное влияние на клиническое течение заболевания, на динамику субпопуляций лимфоцитов и показателей интерфероногенеза.

Пример 2

Больной К., 38 лет, история болезни №8235, находился на стационарном лечении в КИБ №4 г. Уфы с 6 сентября по 1 октября 2001 года.

Клинический диагноз: Геморрагическая лихорадка с почечным синдромом, тяжелая форма.

Осложнение: Токсико-инфекционный шок II степени, ДВС-синдром.

Диагноз верифицирован серологически в реакции непрямой иммунофлюоресценции: в парных сыворотках нарастание титра антител к вирусу ГЛПС 1:16-1:1024.

Поступил на 3-й день болезни. Заболел остро с повышения температуры тела до 40С, озноба, ломоты, боли в пояснице. В день поступления в стационар наступило ухудшение остроты зрения, было кратковременное носовое кровотечение. По направлению участкового врача больной госпитализирован в КИБ № 4. В эпиданамнезе – часто выезжал на садово-огородный участок в Демском районе, были случаи заболевания среди соседей.

Жалобы при поступлении: ломота в теле, боли в пояснице, слабость, головокружение, головная боль, ухудшение зрения, тошнота, лихорадка.

При объективном осмотре состояние тяжелое. Больной вялый. Гиперемия лица, шеи, верхней половины грудной клетки, кровоизлияния в склеры, на коже груди – петехиальная сыпь. В легких ослабленное везикулярное дыхание, частота дыхания – 22 в минуту. Тоны сердца приглушены, ритм правильный, пульс – 110 ударов в минуту, А/Д – 100/70 – 90/70 мм рт.ст.

Язык сухой, обложен белым налетом. Живот при пальпации мягкий, болезненный в проекции почек. Симптом поколачивания по поясничной области положительный с обеих сторон.

Учитывая тяжесть состояния, больной госпитализирован в отделение интенсивной терапии. Назначена инфузионная терапия – 10% раствор глюкозы с инсулином, 4% раствор бикарбоната натрия, преднизолон 90 мг внутривенно, капельно, реополиглюкин 400 мл с биопробой. С 7 сентября (на 4-й день болезни) назначен виферон ректально по 1 млн. ME 2 раза в сутки в течение 5 дней, затем 1 раз в 3 дня в той же суточной дозе на 8, 11, 14, 17, 20 дни от начала лечения препаратом.

Лабораторные данные от 6 сентября: гемоглобин 159 г/л, эритроциты – 4,910¹²/л, лейкоциты 610⁹/л, СОЭ – 20 мм/ч, тромбоциты 9010⁹/л, палочкоядерные – 4%, сегментоядерные – 76%, лимфоциты – 20%. Общий анализ мочи – относительная плотность – 1035, белок – 3,3%, эритроциты – 4-6 в поле зрения, цилиндры – в большом количестве. Креатинин в крови – 130 мкмоль/л, мочевина – 9,3 ммоль/л.

7 сентября состояние больного оставалось тяжелым, наблюдалась гипотензия – 80/70 мм рт.ст., суточный диурез составил 450 мл. Через 2 дня от начала лечения вифероном (9 сентября) температура тела снизилась до 37С, на следующий день нормализовалась. Суточный диурез составил 350 мл. Наблюдалась рвота до 3 раз в день, боли в животе, пояснице, анорексия, сухость во рту. В стационаре длительность лихорадки составила 4 дня, олигоанурии – 4 дня. Максимальный уровень азотемии отмечался 13 сентября (10-й день болезни) и составил: креатинин в крови – 500 мкмоль/л, мочевина – 22 ммоль/л. Суточный диурез в этот день уже достиг 3 л.

После терапии вифероном лабораторные показатели были следующие:

Общий анализ крови: гемоглобин – 122 г/л, эритроциты – 3,810¹²/л, лейкоциты – 8,810⁹/л, СОЭ – 15 мм/ч, тромбоциты – 21010⁹/л; лимфоциты – 42%, палочкоядерные – 4%. Общий анализ мочи: относительная плотность – 1005, белок – 0,003%, лейкоциты – 0-1 в поле зрения, эритроциты – 0-1 в поле зрения. Уровень креатинина в крови – 80 мкмоль/л, мочевины – 5 ммоль/л.

Данные иммунограммы:

Олигурический период: CD3 – 42%, CD4 – 26%, CD8 – 26%, В-лимфоциты – 13%, фагоцитарный индекс – 48%. Полиурический период: CD3 – 52%, CD4 – 34%, CD8 – 35%, В-лимфоциты 19%, фагоцитарный индекс – 59%. Период реконвалесценции: CD3 – 56%, CD4 – 41%, CD8 – 36%, В-лимфоциты – 16%, фагоцитарный индекс – 56%.

Показатели интерферонового статуса:

В олигурический период: сывороточный ИФН – 54 МЕ/мл, альфа-ИФН – 98 МЕ/мл, гамма-ИФН – 9 ЕД/мл. В полиурический период: сывороточный ИФН – 84 МЕ/мл, альфа-ИФН – 146 МЕ/мл, гамма-ИФН – 21 ЕД/мл. В период реконвалесценции: сывороточный ИФН – 77 МЕ/мл, альфа-ИФН – 212 МЕ/мл, гамма-ИФН – 46 ЕД/мл.

Как видно из приведенного примера, назначение виферона в комплексном лечении больного тяжелой формой ГЛПС оказало положительное влияние на клиническое течение заболевания, показатели клеточного иммунитета и ИФН статуса. Выявленный положительный клинический эффект при применении виферона позволяет патогенетически обосновать целесообразность применения виферона в комплексной терапии больных среднетяжелой и тяжелой формами ГЛПС.

Таким образом, предлагаемое изобретение, характеризующееся специальной разработкой эффективных доз и режимов введения виферона в зависимости от стадии течения ГЛПС, является эффективным способом использования препарата ИФН при этом вирусном заболевании, приводящим к нормализации основных систем, участвующих в патогенезе ГЛПС. Способ достаточно прост в использовании и может быть рекомендован для широкой клинической практики.

Источники информации

4. Малиновская В.В. Ректальные свечи и устройство для их введения: Патент Российской Федерации №2024253 под названием “Виферон”, приоритет от 27.03.1991 г.

5. Морозов В.Г. Клинико-иммунологические аспекты прогнозирования и лечения геморрагической лихорадки с почечным синдромом с учетом функциональной активности нейтрофильных лейкоцитов и циркулирующих иммунных комплексов. Автореф. дис….канд.мед.наук. – Л., 1993. – 21 с.

8. Янбаев Б.Ш. Комплексная клинико-иммунологическая характеристика больных геморрагической лихорадкой с почечным синдромом. Автореф. дис…. канд. мед. наук. – Уфа, 1997. – 15 с.

Формула изобретения

Способ лечения геморрагической лихорадки с почечным синдромом, включающий стандартную терапию заболевания и дополнительное введение препарата рекомбинантного интерферона-альфа2, отличающийся тем, что в качестве препарата интерферона используют виферон, который вводят в ранние сроки заболевания – на стадии вирусемии ежедневно по 1 млн МЕ 2 раза в сутки с интервалом 12 ч, затем продолжают введение виферона 1 раз в 3 дня в той же суточной дозе в течение всего периода полиурии.

MM4A – Досрочное прекращение действия патента СССР или патента Российской Федерации на изобретение из-за неуплаты в установленный срок пошлины за поддержание патента в силе

Дата прекращения действия патента: 12.10.2006

Извещение опубликовано: 27.07.2007 БИ: 21/2007

NF4A Восстановление действия патента СССР или патента Российской Федерации на изобретение

Дата, с которой действие патента восстановлено: 27.07.2007

Извещение опубликовано: 27.07.2007 БИ: 21/2007