Патент на изобретение №2228195

(54) ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, ОБЛАДАЮЩАЯ АНТИВИРУСНОЙ АКТИВНОСТЬЮ ПО ОТНОШЕНИЮ К ГЕРПЕСНЫМ ВИРУСАМ

(57) Реферат:

Изобретение относится к области медицины и касается фармацевтической композиции, обладающей антивирусной активностью по отношению к герпесным вирусам и содержащей фармацевтически приемлемый носитель и активное вещество, в качестве которого используется антагонист брадикинина (R)-аргинил-(S)-аргинил-(S)-пролил-(2S,4R)-оксипропил)глицил-(S)-[3-(2-тиенил)аланил]-(S)-серил-(R)-[(1,2,3,4-тетрагидро-3-изохинолил)карбонил]-(2S,3aS,7aS)-[(гексагидро-2-индолинил)карбонил]-(S)-аргинин в виде N-ацетата в эффективном количестве. Задачей изобретения является расширение арсенала фармацевтических композиций с антивирусной активностью по отношению к герпесным вирусам. 2 з.п. ф-лы, 3 табл.

Изобретение относится к области профилактики или лечения вирусных заболеваний, в частности к фармацевтической композиции, обладающей антивирусной активностью по отношению к герпесным вирусам на основе антагониста брадикинина.

Брадикинин и сродственные пептиды являются высокоактивными вазоактивными аутогенными веществами, вызывающими воспаления и боли. Известно применение антагонистов брадикинина в качестве средства для борьбы с состояниями, вызваемыми или же непосредственно или косвенно поддерживаемыми брадикинином (см. заявку ЕР №0370453).

Неожиданно было найдено, что антагонисты брадикинина являются пригодными средствами для лечения вирусных заболеваний.

Задачей данного изобретения является расширение арсенала фармацевтических композиций с антивирусной активностью по отношению к герпесным вирусам.

Поставленная задача решается фармацевтической композицией, содержащей фармацевтически приемлемый носитель и активное вещество за счет того, что в качестве активного вещества она содержит антагонист брадикинина (R)-аргинил-(S)-аргинил-(S)-пролил-(2S,4R)-оксипропил)глицил-(S)-[3-(2-тиенил)аланил]-(S)-серил-(R)-[(1,2,3,4-тетрагидро-3-изохинолил)карбонил]-(2S,3аS,7аS)-[(гексагидро-2-индолинил)карбонил]-(S)-аргинин в виде N-ацетата в эффективном количестве.

Антагонист брадикинина описан, например, в опубликованных европейских и международных заявках № ЕР 370453, ЕР 472220, WO 92/18155, WO 92/18156 и WO 92/17201.

Пригодный антагонист брадикинина (R)-аргинил-(S)-аргинил-(S)-пролил-(2S,4R)-оксипропил)глицил-(S)-[3-(2-тиенил)аланил]-(S)-серил-(R)-[(1,2,3,4-тетрагидро-3-изохинолил)карбонил]-(2S,3аS,7аS)-[(гексагидро-2-индолинил)карбонил]-(S)-аргинин в виде N-ацетата, имеет название Икантибантацетат. Ниже он обозначается как НОЕ 140.

Особенно сильное действие на вирусы (например, при поражениях кожи) и их распространение достигается за счет того, что предлагаемая фармацевтическая композиция содержит еще дополнительное антивирусное средство, например торговые продукты Ацикловир, Вал-Ацикловир, Пенцикловир, БФА-Урацил, Видарабин, Йоддезоксиуридин, Броравир, Цидовудин, Диданозин, Дидеоксицитидин и Ламивудин, в частности Ацикловир. Упомянутые торговые продукты можно получать известными способами (см. Merck-lndex, 11-oe издание, Н.И.Равей, Нью Джерси 1989, Drugs 45 (4), стр. 488 и cл., 45 (5), стр.637 и сл., 1993).

Соотношение антагониста брадикинина к дополнительному антивирусному средству составляет 1:100-100:1.

Согласно изобретению можно лечить различные вирусные заболевания. Данное изобретение особенно пригодно для борьбы с герпесными вирусами (например, HSV-1, HSV-2, HSV-3).

Предлагаемую фармацевтическую композицию можно применять энтерально и парентерально, как, например, подкожно, внутримышечно или внутривенно, подъязычно, путем аппликации на кожу, через нос, ректально, внутривлагалищно, внутрибуккально или путем ингаляции. Доза активного вещества зависит от индивидуума или вида теплокровных, веса тела, возраста и от формы аппликации.

Предлагаемую фармацевтическую композицию готовят известными способами растворения, смешивания, гранулирования или дражирования.

Для оральной дачи или аппликации на слизистые оболочки активные соединения смешивают с обычными носителями (под понятием “носители” следует понимать все обычные в фармацевтических препаратах добавки) и обычными методами переводят в обычные препараты, такие как, например, таблетки, драже, водные, спиртовые или маслянистые суспензии или водные, спиртовые или маслянистые растворы. В качестве инертных носителей можно использовать, например, гуммиарабик, окись магния, карбонат магния, фосфат калия, молочный сахар, глюкозу, стеарилфумарат магния или крахмал, в частности кукурузный крахмал. При этом препарат может представлять собой как сухой, так и влажный гранулят. В качестве маслянистых носителей или растворителей применяют, например, растительные или животные масла, как, например, подсолнечное масло и рыбный жир.

Препарат для топического применения может иметься в качестве водного или маслянистого раствора, лосьона, эмульсии, желе, мази или жирной мази или, если возможно, в качестве распыляемого раствора, причем адгезию можно улучшать путем добавления полимера.

Для внутриносового применения активные соединения смешивают со стандартными носителями и обычными методами переводят в пригодные препараты, такие как, например, водные, спиртовые или маслянистые суспензии или водные, спиртовые или маслянистые растворы. К водным внутриносовым препаратам можно дабавлять вещества для образования желатных комплексов, этилендиамин-N,N,N’N’-тетрауксусную кислоту, лимонную кислоту, винную кислоту или их соли. Аппликацию носовых растворов можно осуществлять при помощи дозировочного распылителя или каплями, содержащими повышающее вязкость средство. Возможны и носовые гели или кремы.

Для ингаляции можно использовать распылители или емкости, включающие инертные рабочие газы.

Для внутривенной, подкожной, накожной или внутрикожной аппликации активные соединения или их физиологически переносимые соли, в случае необходимости вместе с обычными фармацевтическими вспмогательными веществами, например, для изотонизации или установления рН, а также с растворителями, эмульгаторами или другими вспомогательными веществами, переводят в растворы, суспензии или эмульсии.

Ввиду короткого времени полураспада некоторых из вышеупомянутых активных веществ в жидкости тела является целесообразным применение инъецируемых препаратов продленного действия. Пригодными препаратами продленного действия являются, например, маслянистые кристаллические суспензии, микрокапсулы, имплантаты. Последние могут состоять из переносимых тканью полимеров, в частности биологически распадающих полимеров, таких как, например, сополимер полимолочной и полгликолевой кислот или человеческого альбумина.

Особое значение для предлагаемых соединений и предлагаемой композиции имеет топическая дача.

Эффективная доза составляет по меньшей мере 0,001 мг/кг в сутки, предпочтительно по меньшей мере 0,01 мг/кг в сутки, в частности 0,1 мг/кг в сутки и не больше 3 мг/кг в сутки, предпочтительно не больше 1 мг/кг в сутки в пересчете на взрослого человека весом 75 кг.

Дополнительное антивирусное средство в случае необходимости используют предпочтительно в известных для него дозах.

Нижеследующие примеры иллюстрируют изобретение.

Пример 1

Исследование действия НОЕ 140 на вызываемые герпесным вирусом HSV-1 поражения кожи у безволосных мышей.

Проведение опыта

Для исследования антивирусного действия иммунокомпетентные безволосные мыши соскабливают с одной стороны тела при помощи стекловолокнистого штифта и путем втирания инфицируют суспензией вируса HSV-1 (клинический продукт, выделенный из роговицы) при разбавлении 1/100. Инфицированные животные подразделяют на группы и держат их отдельно в макролоновых клетках.

Для топического лечения препарат врабатывают в нижеуказанной концентрации в нейтральный крем, представляющий собой эмульсию типа масла в воде. Лечение осуществляют путем втирания в инфицированный участок около 50 мг крема два раза в сутки в течение 4-14 дней после инфекции.

При системном лечении препарат растворяют в 0,9% хлорида натрия и подают подкожно два раза в день в течение 4-14 дней после инфекции.

В качестве критериев для оценки антивирусного действия учитывают степень вызванного вирусом поражения кожи, число оставшихся в живых животных и среднюю длительность переживания умерших животных.

Условия опыта и его результаты сведены в таблице 1

Образование тяжелых поражений кожи (образование зоны) на обработанных антивирусным средством подопытных животных значительно (р<0,001; Chi² – опыт) меньше, чем на необработанных контрольных животных, в то время как действие на показатель переживания имеет малое значение (незначительно; Chi² – опыт).

Данные опыты показывают, что как парентеральная (подкожная), так и топическая обработка НОЕ 140 обеспечивает значительное уменьшение симптомов кожной инфекции простым герпесом HSV-1.

Пример 2

Исследование действия НОЕ 140 в комбинации с ацикловиром на вызываемые простым вирусом HSV-1 поражения кожи на безволосных мышах.

НОЕ 140 дают два раза в сутки или топически в качестве 2%-ного крема в нейтральной основе или подкожно в дозе по 2 мг/кг, а ацикловир дают в качестве 0,05%-ного раствора в питьевой воде. Для доказательства превосходства комбинированного лечения серьезность инфекции и дозировку веществ выбирают так, что лечение отдельными веществами является субоптимальным.

Проведение опытов и их результаты сведены в таблицы 2, 3.

Комбинированное лечение позволяет значительно снизить смертность и образование тяжелых поражений кожи (образование зон).

Данный опыт подтверждает, что лечение НОЕ 140 в комбинации с ацикловиром в одинаковых опытных условиях дает лучшие результаты, чем лечение НОЕ 140 или ацикловиром. В то время как в данном опыте действие на переживаемость незначительно, комбинированное лечение обеспечивает значительное продление длительности переживания животных по сравнению с другими видами лечения, а также по сравнению с необработанным контролем.

Формула изобретения

1. Фармацевтическая композиция, обладающая антивирусной активностью по отношению к герпесным вирусам, содержащая фармацевтически приемлемый носитель и активное вещество, отличающаяся тем, что в качестве активного вещества она содержит антагонист брадикинина (R)-аргинил-(S)-аргинил-(S)-пролил-(2S,4R)-оксипропил)глицил-(S)-[3-(2-тиенил)аланил]-(S)-серил-(R)-[(1,2,3,4-тетрагидро-3-изохинолил)карбонил]-(2S,3аS,7аS)-[(гексагидро-2-индолинил)карбонил]-(S)-аргинин в виде N-ацетата в эффективном количестве.

2. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что она содержит дополнительное антивирусное вещество при соотношении с антагонистом брадикинина, равном от 100:1 до 1:100.

3. Фармацевтическая композиция по п.2, отличающаяся тем, что она содержит в качестве дополнительного антивирусного вещества ацикловир.