Патент на изобретение №2227750

(54) КОМПОЗИЦИЯ ДЛЯ ПРЕДОТВРАЩЕНИЯ И ЛЕЧЕНИЯ ВИЧ-1 ИНФЕКЦИИ, ЕЕ ПРИМЕНЕНИЕ

(57) Реферат:

Изобретение относится к области медицины и фармацевтики и касается композиции для предотвращения и лечения ВИЧ-1 инфекции, включающей ингибитор обратной транскриптазы (ОТ)ВИЧ-1, представляющий собой гетероциклилкарб(окс/тио)анилид, второй ингибитор ОТ ВИЧ-1, который не выбирает тот же самый ВИЧ-1 мутантный штамм или штаммы, выбираемые первым соединением-ингибитором ОТ ВИЧ-1. Изобретение позволяет подавлять возникновение вирусной устойчивости. 15 з.п.ф-лы, 6 табл.

Текст описания в факсимильном виде (см. графическую часть).

Формула изобретения

1. Композиция для предотвращения или лечения ВИЧ-1 инфекций, которая включает терапевтически эффективное количество

а) первого соединения-ингибитора ОТ ВИЧ-1 формулы

где Х¹ является О или S;

X² является S;

Q представляет

или COYR⁵,

Y представляет О или S;

R¹ представляет галоген;

R² представляет водород, С₁-С₄алкил;

R³ представляет водород;

R⁴ представляет С₃-С₆алкил;

R⁵ представляет С₃-С₇циклоалкил или

где R⁶ представляет водород или линейный или разветвленный C₁-С₆алкил;

R⁷ и R⁸ являются водородом;

b) второго ненуклеозидного соединения-ингибитора ОТ ВИЧ-1, которое не выбирает тот же самый ВИЧ-1 мутантный штамм или штаммы, выбираемые первым соединением-ингибитором ОТ ВИЧ-1 а);

где массовое соотношение первого соединения-ингибитора ОТ ВИЧ-1 и второго соединения-ингибитора ОТ ВИЧ-1 составляет от 100:1 до 1:100.

2. Композиция по п.1, в которой X¹ является О и X² является S.

3. Композиция по п.1, в которой Q представляет COYR³.

4. Композиция по п.3, в которой Y является О.

5. Композиция по п.1, в которой R² является водородом, метилом или этилом.

6. Композиция по п.1, в которой R⁶ представляет линейный или разветвленный С₃-С₆алкил.

7. Композиция по п.1, в которой вторым ингибитором ОТ ВИЧ-1 b) является TSAO соединение формулы

где В представляет

i) пиримидин формулы

где Х² представляет водород, С₁-С₄алкил, С₂-С₄алкенил, С₂-С₄алкинил, галоген, циано, тиоциано, гидроксиметил, С₁-С₂галогеналкил, нитро или амино;

X³ представляет водород, С₁-С₄алкил, С₂-С₄алкенил или С₂-С₄алкинил;

X⁴ представляет ОН, SH, NH₂, NHCH₃, N(CH₃)₂ или NHCOCH₃;

ii) пурин формулы

или пурин формулы

где Х⁵ представляет Н или С₁-С₄алкил;

X⁶ представляет Н, ОН, галоген, NH₂, NНСН₃ или N(СН₃)₂;

или iii) триазол формулы

где Х⁷ и Х⁸ являются каждый независимо водородом, С₁-С₄алкилом, С₁-С₄галогеналкилом, триметилсилилом, ацетилом, C₁-С₆алкоксикарбонилом, C₁-С₆алкилкарбонилом, CONH₂, CONHCH₃, СОN((СН₃)₂, NH₂, NHCH₃ или N(CH₃)₂;

R^1’ представляет амино, С₁-С₄аминоалкил, С₂-С₄аминоалкенил или С₂-С₄аминоалкинил;

R^2’ и R^3’ представляют каждый независимо силил, тризамещенный одинаковыми или различными фенилом или линейным или разветвленным С₁-С₄алкилом.

8. Композиция по п.7, в которой В представляет

i) пиримидин формулы

где X² представляет водород или С₁-С₄алкил;

X³ представляет водород или С₁-С₄алкил;

X⁴ представляет NH₂, NHCH₃ или N(СН₃)₂;

ii) пурин формулы

где X⁵ представляет С₁-С₄алкил;

или iii) триазол формулы

где X⁷ и X⁸ являются каждый независимо водородом, С₁-С₄алкилом, С₁-С₄галогеналкилом, триметилсилилом, ацетилом, C₁-С₆алкоксикарбонилом, C₁-С₆алкилкарбонилом, CONH₂, СОNНСН₃, СON(СН₃)₂, NH₂, NHCH₃ или N(CH₃)₂.

9. Композиция по п.8, в которой В представляет

i) пиримидин формулы

где Х² представляет водород или С₁-С₄алкил;

X³ представляет водород или С₁-С₄алкил;

ii) пурин формулы

где X⁵ представляет С₁-С₄алкил; или

iii) триазол формулы

где X⁷ и X⁸ являются каждый независимо NH₂, NНСН₃ или N(CH₃)₂.

10. Композиция по п.7, в которой R^1’ является амино или С₁-С₄аминоалкилом.

11. Композиция по любому из пп.1-10, которая дополнительно включает третье соединение-ингибитор ОТ ВИЧ, которое не выбирает тот же самый ВИЧ-1 мутантный штамм или штаммы, как первое соединение-ингибитор ОТ ВИЧ-1 или второе соединение-ингибитор ОТ ВИЧ-1.

12. Композиция по п.11, в которой третьим соединением-ингибитором ОТ ВИЧ является третье соединение-ингибитор ОТ ВИЧ-1, которое не выбирает тот же самый ВИЧ-1 мутантный штамм или штаммы, как первое соединение-ингибитор ОТ ВИЧ-1 или второе соединение-ингибитор ОТ ВИЧ-1.

13. Композиция по любому из пп.11 и 12, в которой третьим соединением-ингибитором ОТ ВИЧ является ингибитор ОТ ВИЧ, который не различает ОТ ВИЧ-1 и ВИЧ-2.

14. Композиция по п.11, которая включает

а) первое соединение-ингибитор ОТ ВИЧ-1 формулы

где Q представляет -CR³=NOR⁴ или COYR⁵;

Y представляет О;

R¹ представляет галоген;

R² представляет водород или С₁-С₄алкил;

R³ представляет водород;

R⁴ представляет С₃-С₆алкил;

R⁵ представляет С₃-С₇циклоалкил или

где R⁶ представляет линейный или разветвленный С₁-С₆алкил;

R⁷ и R⁸ являются водородом;

b) второе соединение-ингибитор ОТ ВИЧ-1 формулы

где В представляет

i) пиримидин формулы

где X² представляет водород или С₁-С₄алкил;

X³ представляет водород или С₁-С₄алкил;

X⁴ представляет NH₂, NНСН₃ или N(CH₃)₂;

ii) пурин формулы

где Х⁵ представляет С₁-С₄алкил; или

iii) триазол формулы

где Х⁷ и Х⁸ являются каждый независимо водородом, С₁-С₄алкилом, С₁-С₄галогеналкилом, триметилсилилом, ацетилом, С₁-С₆алкоксикарбонилом, С₁-С₆алкилкарбонилом, CONH₂, СОNНСН₃, СОN(СН₃)₂, NH₂, NHCH₃ или N(СН₃)₂;

R^1’ представляет амино или С₁-С₄аминоалкил;

R^2’ и R^3’ представляют каждый независимо силил, тризамещенный одинаковыми или различными фенилом или линейным или разветвленным С₁-С₄алкилом;

с) необязательно третье соединение-ингибитор ОТ ВИЧ, которое не выбирает тот же самый ВИЧ-1 мутантный штамм или штаммы, выбираемые либо первым соединением-ингибитором ОТ ВИЧ-1 а) или вторым соединением-ингибитором ОТ ВИЧ-1 b).

15. Композиция по п.11, которая включает

а) первое соединение-ингибитор ОТ ВИЧ-1 формулы

где R² представляет водород, метил или этил;

R⁵ представляет С₃-С₇циклоалкил или

где R⁶ представляет водород или линейный разветвленный С₃-С₆алкил;

R⁷ и R⁸ являются водородом;

b) второе соединение-ингибитор ОТ ВИЧ-1 формулы

где В представляет

i) пиримидин формулы

где X² представляет водород или С₁-С₄алкил;

X³ представляет водород или С₁-С₄алкил;

ii) пурин формулы

где X⁵ представляет С₁-С₄алкил; или

iii) триазол формулы

где Х⁷ и Х⁸ являются каждый независимо NH₂, NHCH₃, или N(СН₃)₂;

R^1’ представляет амино или С₁-С₄аминоалкил;

R^2’ и R^3’ представляют каждый независимо силил, тризамещенный одинаковыми или различными фенилом или линейным или разветвленным С₁-С₄алкилом;

с) необязательно третье соединение-ингибитор ОТ ВИЧ, которое не выбирает тот же самый ВИЧ-1 мутантный штамм или штаммы, выбираемые либо первым соединением-ингибитором ОТ ВИЧ-1 а) или вторым соединением-ингибитором ОТ ВИЧ-1 b).

16. Композиция по любому из пп.1-15 в качестве активного агента для лечения HIV-1 инфекций.

РИСУНКИ