Патент на изобретение №2150961

(54) МАГНИТНО-РЕЗОНАНСНАЯ КОНТРАСТНАЯ КОМПОЗИЦИЯ

(57) Реферат:

Изобретение относится к медицине, к средствам для магнитно-резонансной контрастной диагностики и может быть использовано в экспериментальных и клинических исследованиях. Композиция представляет собой водный раствор, который содержит 0,5 ммоль/л динатриевой или дипиперазиновой соли комплекса гадолиния с диэтилентриаминопентауксусной кислотой (гадопентата) с рН 5,0-8,5 и 0,5-5 мас.% медицинского лекарственного полимера. В качестве медицинского полимера раствор содержит поливинилпирролидон с мол. м. (120001500) дальтон, или декстран с мол. м. не выше (600001500) дальтон, или полиэтиленгликоль с мол. м. (1500500) дальтон. Композицию получают взаимодействием оксида или карбоната галолиния с диэтилентриаминопентауксусной кислотой в водной среде. В полученный водный раствор динатриевой или дипиперазиновой соли гадопентата вносят сухой медицинский полимер до концентрации 0,5-5%. Относительное содержание гадолиния в комплексе составляет 26,5% (в расчете на динатриевую соль гадопентата). Вязкость полученной композиции при 20^oС не более 3,5 сП, что существенно ниже этого показателя известного препарата Магневиста. Величина UD₅₀ (крысы) полученной композиции не ниже 8,5 ммоль/кг, что лучше аналогичного показателя Магневиста. Средняя эффективность спин-решеточной релаксации ¹Н в буферном растворе (20 МГц, 30°С) не ниже 7,5 ммольс^-1, что позволяет с ее помощью проводить медико-биологические исследования. Использование изобретения позволит повысить контрастность изображения при исследовании организма и снизить побочное действие контрастного средства. 3 з.п. ф-лы, 1 табл.

Изобретение относится к медицине, к средствам для магнитно-резонансной контрастной диагностики и может быть использовано в экспериментальных и клинических исследованиях.

Магнитно-резонансные контрастные средства широко используются в клинической практике для диагностики различных патологических состояний. Магнитно-резонансное контрастное средство увеличивает чувствительность, специфичность и диагностическую надежность магнитно-резонансной томографии, способствует не только констатации наличия патологического процесса, но и более точному определению степени его распространенности, сокращает в конечном итоге время исследования и, следовательно, делает последнее более экономичным.

В настоящее время известны четыре коммерческих магнитно-резонансных контрастных средства, нашедших применение в клинической практике. Все они представляют собой комплексы гадолиния с органическими лигандами. Это препараты Магневист германской фирмы Schering AG (водный раствор димеглюминовой соли гадопентата), Омнискан норвежской фирмы Sanofi Winthrop, NY, Nycomed (водный раствор комплекса гадолиния с диамидом диэтилентриаминопентауксусной кислоты), Дотарем – Laboratore Gubert, Aul nay-Sous-Bois, Франция (маглюминовая соль гадотерата) и Про-Ханс, гадотериол, совместного производства США (Bristol-Myers Squibb) и Италии (Bracco).

Наиболее широко используются препараты на основе диэтилентриаминопентауксусной кислоты и, в частности, препарат Магневист, который был избран в качестве прототипа [1].

Препарат Магневист представляет собой 0,5 М водный раствор димеглюминовой соли гадопентата с pH ~ 7, вязкостью 4,9 сП при 20^oC и плотностью не более 1,2 г/см³ при 20^oC.

Водные растворы динатриевой соли гадопентата имеют плотность выше 1,2 г/см³ (при 20^oC), что не позволило использовать этот препарат в качестве коммерческого диагностического средства в клинической практике [2].

Однако относительное содержание гадолиния с димеглюминовой солью гадопентата равно всего 17%, что в ряде случаев недостаточно для получения высококонтрастных изображений и, следовательно, снижает диагностическую эффективность этого магнитно-резонансного контрастного средства. Величина LD₅₀ препарата Магневист у мышей, равная 5 ммоль/кг, в отдельных случаях ограничивает его введение в организм в более высоких дозах для увеличения контрастности изображения.

Технической задачей, на которое направлено настоящее изобретение, является повышение контрастности, стабилизации физико-химических свойств препарата и снижение его побочного действия на организм путем увеличения относительного содержания гадолиния, снижения вязкости препарата. Поставленная задача решена тем, что композиция для магнитно-резонансной томографии на основе комплекса гадолиния с диэтилентриаминопентауксусной кислотой, согласно изобретению, содержит 0,5 ммол раствор динатриевой или дипиперазиновой соли комплекса гадолиния с диэтилентриаминопентауксусной кислотой (гадопентата) с pH 5,0-8,5 и 0,5-5% медицинского лекарственного полимера. В качестве медицинского полимера используют: поливинилпирролидон с мол. м. (120001500) дальтон, декстран с мол. м. не выше (600005000) дальтон, полиэтиленгликоль с мол. м. (1500500) дальтон.

Изобретение соответствует критерию “единства изобретения”, поскольку совокупность существенных признаков направлена на решение одной задачи с получением единого положительного результата.

Положительный результат, получаемый при реализации предложенной композиции, заключается в высокой контрастности препарата – средняя эффективность спин-решеточной релаксации ¹H в буферном растворе (20 МГц, 30^oC) не ниже 7,5 ммольс^-1, низкой вязкости – не выше 4,9 сП и плотности – менее 1,2 г/см³. Относительное содержание гадолиния – 26,5%. Токсичность препарата ниже токсичности Магневиста – 8 ммоль/кг (см. таблицу).

Разработана технология приготовления композиции, необходимая нормативно-техническая документация и инструкция на ее применение, что позволяет считать предложение заявителя соответствующим критерию изобретения “промышленная применимость”.

По сравнению с прототипом предложенная композиция отличается повышенным относительным содержанием гадолиния, иным катионом в составе соли гадопентата и содержит детоксицирующий медицинский полимер, что позволяет считать предложение заявителя соответствующим критерию “новизна”.

Проведенный авторами поиск по патентным и научно-техническим источникам не выявил аналогов предложенной композиции, характеризуемых признаками, идентичными по своим свойствам и полученному результату в своей совокупности существенным признакам предложенной композиции, что позволяет считать предложение заявителя соответствующим критерию “изобретательский уровень”.

Суть изобретения заключается в том, что композиция содержит динатриевую или дипиперазиновую соль гадопентата и детоксицирующий медицинский полимер – поливинилпирролидон с мол. м. (120001500) дальтон, декстран с мол. м. не выше (600005000) дальтон, полиэтиленгликоль с мол. м. (1500500) дальтон в концентрации 0,5-1%.

Композицию готовят в два этапа. Сначала получают комплекс гадолиния взаимодействием оксида или карбоната гадолиния с диэтилентриаминопентауксусной кислотой в водной суспензии. После чего получают динатриевую или пиперазиновую соль гадопентата в воде, внося в полученный раствор сухой медицинский полимер до концентрации 0,5-5%. Содержание основного вещества – комплекса гадолиния в композиции равно 500 ммоль, относительное содержание гадолиния в комплексе составляет 26,5% (в расчете на динатриевую соль гадопентата). Вязкость полученной композиции при 20^oC ниже 2,7 сП, что существенно ниже этого показателя прототипа. Величина LD₅₀ (мыши) полученной композиции не ниже 6,9 ммоль/кг, что на 15% лучше аналогичного показателя Магневиста. Основные характеристики композиции представлены в таблице. Данные, приведенные в таблице, получены в результате проведенного изучения физико-химических свойств композиции и экспериментальных биологических исследований на лабораторных животных (беспородных белых крысах обоего пола массой 120-150 г) в количестве 130 шт.

Существо предлагаемого изобретения иллюстрируется следующими примерами получения композиций.

Пример 1 (п. формулы 1, 2)
Суспензию, состоящую из смеси 196,7 г (500 ммоль) диэтилентриаминопентауксусной кислоты, 91,28 г (260 ммоль) гадолиния оксида в 400 мл дистиллированной воды, перемешивают до ее полного растворения при нагревании – 60-70^oC. После охлаждения раствора до комнатной температуры к нему прибавляют 250 мл дистиллированной воды. Доводят pH полученного раствора до 6,5-8,0 раствором натрия гидроксида (50,0 г натрия гидроксида в 350 мл дистиллированной воды), измеряя величину pH раствора гадопентата натрия потенциометрически. Объем полученного раствора доводят до 1,0 л дистиллированной водой и вносят в него 5,0 г сухого поливинилпирролидона (мол. м. ~ 12500 дальтон). Концентрация поливинилпирролидона в смеси составляет 0,5%.

Пример 2 (п. формулы 1, 2)
Получают 1 л раствор гадопентата натрия, как указано в примере 1. В полученный раствор вносят 50,0 г сухого поливинилпирролидона (мол. м. ~ 12500 дальтон). Концентрация поливинилпирролидона в смеси составляет 5%.

Пример 3 (п. формулы 1, 4)
Получают 1 л раствор гадопентата натрия, как указано в примере 1. В полученный раствор вносят 5,0 г сухого полиэтиленгликоля (мол. м. ~ 1500 дальтон). Концентрация полиэтиленгликоля в смеси составляет 0,5%.

Пример 4 (п. формулы 1, 4)
Получают 1 л раствор гадопентата натрия, как указано в примере 1. В полученный раствор вносят 4 г сухого полиэтиленгликоля (мол. м. ~ 1500 дальтон). Концентрация полиэтиленгликоля в смеси составляет 4%.

Пример 5 (п. формулы 1, 3)
Получают 1 л раствор гадопентата натрия, как указано в примере 1. В полученный раствор вносят 30 г сухого декстрана (мол. м. 65000 дальтон). Концентрация декстрана в смеси составляет 3%.

Пример 6 (п. формулы 1, 3)
Получают 1 л раствор гадопентата натрия, как указано в примере 1. В полученный раствор вносят 20 г сухого декстрана (мол. м. 65000 дальтон). Концентрация декстрана в смеси составляет 2%.

Пример 7 (п. формулы 1, 4)
Получают 1 л раствор гадопентата натрия, как указано в примере 1. В полученный раствор вносят 40 г сухого декстрана (мол. м. 65000 дальтон). Концентрация полиэтиленгликоля в смеси составляет 4%.

Пример 8 (п. формулы 1-5)
Суспензию, состоящую из смеси 196,7 г (500 ммоль) диэтилентриаминопентауксусной кислоты, 137,125 г (250 ммоль) гадолиния оксида в 400 мл дистиллированной воды перемешивают до ее полного растворения при нагревании – 60-70^oC. После охлаждения раствора до комнатной температуры к нему прибавляют 250 мл дистиллированной воды. Доводят pH полученного раствора до 6,5-8,0 раствором натрия гидроксида (50,0 г натрия гидроксида в 350 мл дистиллированной воды), измеряя величину pH раствора гадопентата натрия потенциометрически. Объем полученного раствора доводят до 1 л с помощью дистиллированной воды и вносят в него 10,0 г сухого поливинилпирролидона мол. м. ~ 12500 дальтон, или 10,0 г сухого полиэтиленгликоля мол. м. ~ 1500 дальтон, или 10,0 г сухого декстрана мол. м. ~ 65000 дальтон, измеряя величину рН раствора потенциометрически. Концентрация полимера в смеси составляет 1%.

Пример 9 (п. формулы 1-5)
Суспензию, состоящую из смеси 196,7 г (500 ммоль) диэтилентриаминопентауксусной кислоты, 91,28 г (260 ммоль) гадолиния оксида в 400 мл дистиллированной воды перемешивают до ее полного растворения при нагревании – 60-70^oC. После охлаждения раствора до комнатной температуры к нему прибавляют 250 мл дистиллированной воды и в раствор вносят 84,0 г (1,0 моль) сухого пиперазина. Смесь перемешивают до полного растворения пиперазина и доводят pH полученного раствора до 6,5-8,0 (потенциометрически), добавляя в него небольшие порции пиперазина. Объем полученного раствора доводят до 1 л с помощью дистиллированной воды и вносят в него 10,0 г сухого поливинилпирролидона (мол. м. ~ 12500 дальтон), или 10,0 г сухого полиэтиленгликоля (MM ~ 1500 дальтон), или 10,0 г сухого декстрана (мол. м. ~ 65000 дальтон). Концентрация полимерных веществ составляет 1%.

Диапазон концентраций детоксицирующих медицинских полимеров выбран на основании следующего: превышение верхней границы (5%) недопустимо в связи с неблагоприятными воздействиями полимера на организм, содержание полимера менее 0,5% не дает детоксицирующего эффекта. Экспериментально было установлено, что наилучшие результаты наблюдаются при содержании медицинского полимера в композиции, равном 1%.

Таким образом, предложенная композиция имеет повышенное по сравнению с прототипом относительное содержание гадолиния, невысокие величины вязкости и плотности, менее токсична и позволяет надежно визуализировать патологические очаги методом магнитно-резонансной томографии.

Источники информации, используемые при составлении описания
1. Gries Н. , Rosenberg D. , Weinmann H.-J., Патент Германии (DE) N 3129906, МКИ A 61, опублик. 1981, (прототип изобретения).

2. Gries Н. , Mikiautz Н., Phisiol. Chem. and Physics and Medical NMR, 1984, v. 16, p. 105-112.

Формула изобретения

1. Композиция для магнитно-резонансной томографии в виде водного раствора, отличающаяся тем, что она содержи комплекс гадолиния с диэтилентриаминопентауксусной кислотой в виде натриевой соли или соли пиперазина в концентрации 0,5 ммоль/л, 0,5 – 5 мас.% медицинского полимера и имеет рН 5,0 – 8,5.

2. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что в качестве медицинского полимера она содержит поливинилпирролидон с мол.м. (12000 5000) дальтон.

3. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что в качестве медицинского полимера она содержит декстран с мол.м. (60000 5000) дальтон.

4. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что в качестве медицинского полимера она содержит полиэтиленгликоль с мол.м.(1500 500) дальтон.

РИСУНКИ

MM4A Досрочное прекращение действия патента Российской Федерации на изобретение из-за неуплаты в установленный срок пошлины за поддержание патента в силе

Дата прекращения действия патента: 07.02.2002

Номер и год публикации бюллетеня: 13-2003

Извещение опубликовано: 10.05.2003

NF4A Восстановление действия патента Российской Федерации на изобретение

Номер и год публикации бюллетеня: 26-2003

Извещение опубликовано: 20.09.2003

QB4A Регистрация лицензионного договора на использование изобретения

Вид лицензии*: ИЛ

Лицензиат(ы): ООО “Биофарм-МЦТМ”

Номер и год публикации бюллетеня: 4-2004

(73) Новый патентообладатель:

Кулаков Виктор Николаевич

(73) Новый патентообладатель:

Хохлов Вячеслав Фёдорович

(73) Новый патентообладатель:

Гольтяпин Юрий Викторович

(73) Новый патентообладатель:

Никитин Сергей Михайлович

(73) Новый патентообладатель:

Сергеев Павел Васильевич

(73) Новый патентообладатель:

Шимановский Николай Львович

(73) Новый патентообладатель:

Панов Вадим Олегович

(73) Новый патентообладатель:

Болотова Елена Николаевна

(73) Новый патентообладатель:

Климова Тамара Петровна

Договор № 18051 зарегистрирован 24.12.2003

Извещение опубликовано: 10.02.2004

* ИЛ – исключительная лицензия НИЛ – неисключительная лицензия

QZ4A – Регистрация изменений (дополнений) лицензионного договора на использование изобретения

Лицензиар(ы): Кулаков Виктор Николаевич, Хохлов Вячеслав Фёдорович, Гольтяпин Юрий Викторович, Никитин Сергей Михайлович, Сергеев Павел Васильевич, Шимановский Николай Львович, Панов Вадим Олегович, Болотова Елена Николаевна, Климова Тамара Петровна

Вид лицензии*: ИЛ

Лицензиат(ы): ЗАО “МИРФАРМ”

Характер внесенных изменений (дополнений):

Определение сторон

Номер и год публикации бюллетеня: 17-2004

Дата и номер государственной регистрации договора, в который внесены изменения:

24.12.2003 № 18051

Извещение опубликовано: 20.06.2004

* ИЛ – исключительная лицензия НИЛ – неисключительная лицензия