Патент на изобретение №2227145

(54) АНТАГОНИСТЫ LHRH И СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА

(57) Реферат:

Изобретение относится к антагонистам LHRH – соединениям общей формулы I в которой А означает ацетильную или 3-(4-фторфенил)пропионильную группы, Ххх¹ означает D-Nal(1) или D-Nal(2), Ххх²-Ххх³ означает D-Cpa-D-Pal(3) или простую связь, Ххх⁴ означает Ser, Ххх⁵ означает N-Me-Tyr, Ххх⁶ означает D-Hci или остаток D-аминокислоты общей формулы (II)

где n означает число 3 или 4, a R¹ означает группу общей формулы III , где р означает целое число от 1 до 4, R² означает водород или алкильную группу, а R³ означает незамещенную или замещенную арильную группу или гетероарильную группу, или R¹ означает 3-амино-1,2,4-триазол-5-карбонильную группу, Ххх⁷ означает Leu или Nle, Xxx⁸ означает Arg или Lys(iPr), Xxx⁹ означает Pro и Ххх¹⁰ означает А1а или Sar, и их соли с фармацевтически приемлемыми кислотами: способу получения этих соединений, фармацевтической композиции, обладающей свойствами антагониста LHRH, включающей в качестве активного ингредиента соединение общей формулы I; способ получения лекарственного средства для лечения гормонзависимых нарушений соединения по изобретению обладает повышенной растворимостью в воде. 4 c. и 11 з.п. ф-лы, 6 фиг., 2 табл.

Текст описания в факсимильном виде (см. графическую часть).

Формула изобретения

1. Соединения общей формулы I

A-Xxx¹-Xxx²-Xxx³-Xxx⁴-Xxx⁵-Xxx⁶–

-Xxx⁷-Xxx⁸-Xxx⁹-Xxx¹⁰-NH₂, (I)

в которой А означает ацетильную или 3-(4-фторфенил)пропионильную группы;

Ххх¹ означает D-Nal(1) или D-Nal(2);

Ххх²-Ххх³ означает D-Cpa-D-Pal(3) или простую связь;

Ххх⁴ означает Ser;

Ххх⁵ означает N-Me-Tyr;

Ххх⁶ означает D-Hci или остаток D-аминокислоты общей формулы (II)

где n означает число 3 или 4,

R¹ означает группу общей формулы III

где р означает целое число от 1 до 4;

R² означает водород или алкильную группу;

R³ означает незамещенную или замещенную арильную группу или гетероарильную группу,

или R¹ означает 3-амино-1,2,4-триазол-5-карбонильную группу;

Ххх⁷ означает Leu или Nle;

Ххх⁸ означает Arg или Lys(iPr);

Ххх⁹ означает Pro;

Ххх¹⁰ означает А1а или Sar,

и их соли с фармацевтически приемлемыми кислотами.

2. Соединения по п.1, отличающиеся тем, что солью является ацетат, трифторацетат или эмбонат.

3. Соединения по п.1 или 2, отличающиеся тем, что Ххх⁶ означает D-(3-амино-1,2,4-триазол-3-карбонил)-Lуs, сокращенно D-Lys(Atz), или D-[-N’-4-(4-амидинофенил)амино-1,4-диоксобутил]-Lуs, сокращенно O-Lys(B).

4. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что представлено формулой Ac-D-Nal(2)¹-D-Cpa²-D-Pal(3)³-Ser⁴-N-Me-Tyr⁵-D-Hci⁶-Nle⁷-Arg⁸-Pro⁹-D-Ala¹⁰-NH₂.

5. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что представлено формулой Ac-D-Nal(2)¹-D-Cpa²-D-Pal(3)³-Ser⁴-N-Me-Tyr⁵-D-Lys(Atz)⁶-Leu⁷-Arg⁸-Pro⁹-D-Ala¹⁰-NH₂.

6. Соединение по п.1, отличающееся тем, что представлено формулой Ac-D-Nal(2)¹-D-Cpa²-D-Pal(3)³-Ser⁴-N-Me-Tyr⁵-D-Lys(B)⁶-Leu⁷-Lys(iPr)⁸-Pro⁹-D-Ala¹⁰-NH₂.

7. Соединение по п.1, отличающееся тем, что представлено формулой Ac-D-Nal(2)¹-D-Cpa²-D-Pal(3)³-Ser⁴-N-Me-Tyr⁵-D-Lys(B)⁶-Leu⁷-Arg⁸-Pro⁹-D-Ala¹⁰-NH₂.

8. Соединение по п.1, отличающееся тем, что представлено формулой Ac-D-Nal(2)¹-D-Cpa²-D-Pal(3)³-Ser⁴-N-Me-Tyr⁵-D-Hci⁶-Nle⁷-Lys(iPr)⁸-Pro⁹-Ala¹⁰-NH₂.

9. Соединение по п.1, отличающееся тем, что представлено формулой Ac-D-Nal(2)^l-D-Cpa²-D-Pal(3)³-Ser⁴-N-Me-Tyr⁵-D-Hci⁶-Nle⁷-Lys(iPr)⁸-Pro⁹-Sar¹⁰-NH₂.

10. Соединение по п.1, отличающееся тем, что представлено формулой Ac-D-Nal(2)¹-D-Cpa²-D-Pal(3)³-Ser⁴-N-Me-Tyr⁵-D-Hci⁶-Nle⁷-Arg⁸-Pro⁹-Sar¹⁰-NH₂.

11. Соединение по п.1, отличающееся тем, что представлено формулой 3-(4-фторфенил) пропионил-D-Nal(1)¹-Ser⁴-N-Me-Tyr⁵-D-Lys(Atz)⁶-Leu⁷-Arg⁸-Pro⁹-D-Ala¹⁰-NH₂.

12. Соединение по любому из пп.1-11, отличающееся тем, что оно предназначено для получения лекарственного средства для лечения гормонзависимых опухолей, прежде всего карциномы предстательной железы или рака молочной железы, а также для лечения незлокачественных показаний, терапия которых требует подавления гормона LH-RH.

13. Фармацевтическая композиция, обладающая свойствами антагониста LHRH, включающая соединение по одному из пп.1-12.

14 Способ получения соединений общей формулы I по п.1, заключающийся в том, что фрагменты, состоящие из остатков Ххх^m с подходящими защитными группами, где m означает целое число от 1 до 10, а Ххх¹ ацетилирован, наращивают на твердой фазе или в растворе в общепринятых условиях, затем фрагменты на твердой фазе соединяют путем конденсации фрагментов, после чего полученные соединения общей формулы I отщепляют от твердой фазы посредством амидирования по остатку Ххх¹⁰.

15. Способ получения лекарственного средства для лечения гормонзависимых нарушений, заключающийся в том, что соединения по пп.1-12 смешивают с общепринятыми носителями или вспомогательными материалами и изготавливают в виде лекарственного средства.

РИСУНКИ

PD4A – Изменение наименования обладателя патента Российской Федерации на изобретение

Номер и год публикации бюллетеня: 19-2004

(73) Новое наименование патентообладателя:

Центарис ГмбХ (DE)

Извещение опубликовано: 10.07.2004