Патент на изобретение №2227143

(54) НОВЫЕ БИЦИКЛОНУКЛЕОЗИДНЫЕ АНАЛОГИ

(57) Реферат:

Изобретение относится к бициклонуклеозидным аналогам общей формулы (1) и олигонуклеотидам на их основе, содержащим одну или несколько структурных единиц общей формулы (1а), где R¹ представляет собой атом водорода, защитную группу, группу фосфорной кислоты и др., R² представляет собой азидогруппу или аминогруппу, которая может быть замещена, В представляет собой пурин-9-ильную или 2-оксо-1,2-дигидропиримидин-1-ильную группу, которые могут быть замещены одним или нескольким заместителями. Олигонуклеотиды по изобретению могут использоваться в качестве антисмысловых или антигенных агентов. 2 с. и 13 з.п. ф-лы, 1 фиг., 3 табл.

Текст описания в факсимильном виде (см. графическую часть).

Формула изобретения

1. Бициклонуклеозидный аналог общей формулы (1) или его фармацевтически приемлемая соль

где R¹ представляет атом водорода; защитную группу для гидроксигруппы в синтезе нуклеиновой кислоты; группу фосфорной кислоты, группу фосфорной кислоты, защищенную защитной группой в синтезе нуклеиновой кислоты; или группу, представленную формулой -P(R^4a)R^4b (где R^4a и R^4b являются одинаковыми или различными, и каждый из них представляет гидроксигруппу; гидроксигруппу, защищенную защитной группой в синтезе нуклеиновой кислоты; меркаптогруппу; меркаптогруппу, защищенную защитной группой в синтезе нуклеиновой кислоты; аминогруппу; аминогруппу, защищенную защитной группой в синтезе нуклеиновой кислоты; алкоксигруппу, содержащую 1-6 атомов углерода, алкилтиогруппу, содержащую 1-6 атомов углерода, цианоалкоксигруппу, содержащую 1-7 атомов углерода, или аминогруппу, замещенную алкильной группой, содержащей 1-6 атомов углерода),

R² представляет азидогруппу, аминогруппу или группу, представленную формулой -NH-R³ (где R³ представляет защитную группу для аминогруппы в синтезе нуклеиновой кислоты; группу фосфорной кислоты; группу фосфорной кислоты, защищенную защитной группой в синтезе нуклеиновой кислоты; или группу, представленную формулой – P(R^4a)R^4b (где R^4a и R^4b являются одинаковыми или различными, и каждый из них представляет гидроксигруппу; гидроксигруппу, защищенную защитной группой в синтезе нуклеиновой кислоты; меркаптогруппу; меркаптогруппу, защищенную защитной группой в синтезе нуклеиновой кислоты; аминогруппу; аминогруппу, защищенную защитной группой в синтезе нуклеиновой кислоты; алкоксигруппу, содержащую 1-6 атомов углерода, алкилтиогруппу, содержащую 1-6 атомов углерода, цианоалкоксигруппу, содержащую 1-7 атомов углерода, или аминогруппу, замещенную алкильной группой, содержащей 1-6 атомов углерода);

В представляет пурин-9-ильную группу или 2-оксо-1,2-дигидропиримидин-1-ильную группу, каждая из которых необязательно замещена 1 или несколькими заместителями, выбранными из группы , где группа представляет собой одну из следующих групп: гидроксигруппу, гидроксигруппу, защищенную защитной группой в синтезе нуклеиновой кислоты, алкоксигруппу, содержащую 1-6 атомов углерода, меркаптогруппу, меркаптогруппу, защищенную защитной группой в синтезе нуклеиновой кислоты, алкилтиогруппу, содержащую 1-6 атомов углерода, аминогруппу, аминогруппу, защищенную защитной группой в синтезе нуклеиновой кислоты, аминогруппу, замещенную алкильной группой, содержащей 1-6 атомов углерода, алкильную группу, содержащую 1-6 атомов углерода и атом галогена.

2. Бициклонуклеозидный аналог по п.1, где R¹ представляет атом водорода, алифатическую ацильную группу; ароматическую ацильную группу; силильную группу; метильную группу, замещенную 1-3 арильными группами, или метильную группу, замещенную 1-3 арильными группами, где арильные кольца замещены низшей алкильной группой, низшей алкоксигруппой, атомом галогена или цианогруппой.

3. Бициклонуклеозидный аналог по п.1, где R¹ представляет атом водорода, силильную группу; метильную группу, замещенную 1-3 арильными группами, или метильную группу, замещенную 1-3 арильными группами, где арильные кольца замещены низшей алкильной группой, низшей алкоксигруппой, атомом галогена или цианогруппой.

4. Бициклонуклеозидный аналог по п.1, где R¹ представляет атом водорода, триметилсилильную группу, трет-бутилдиметилсилильную группу, трет-бутилдифенилсилильную группу, бензильную группу, трифенилметильную группу, 4-метоксибензильную группу, 4-метоксифенилдифенилметильную группу, 4,4′-диметокситрифенилметильную группу или 4,4′,4”-триметокситрифенилметильную группу.

5. Бициклонуклеозидный аналог по любому из пп.1-4, где R² представляет азидогруппу, аминогруппу или группу, представленную формулой -NH-R³ (где R³ представляет алифатическую ацильную группу; ароматическую ацильную группу; метильную группу, замещенную 1-3 арильными группами; метильную группу, замещенную 1-3 арильными группами, где арильные кольца замещены низшей алкильной группой, низшей алкоксигруппой, атомом галогена или цианогруппой; силильную группу; фосфорамидитную группу; фосфонильную группу; группу фосфорной кислоты; или группу фосфорной кислоты, защищенную защитной группой в синтезе нуклеиновой кислоты).

6. Бициклонуклеозидный аналог по любому из пп.1-4, где R² представляет азидогруппу, аминогруппу или группу, представленную формулой -NH-R³ (где R³ представляет ацетильную группу, трифторацетильную группу, бензоильную группу, бензильную группу, п-метоксибензильную группу, трет-бутилдифенилсилильную группу, группу, представленную формулой -P(OC₂H₄CN) (NCH(СН₃)₂), группу, представленную формулой -Р(ОСН₃)(NСН(СН₃)₂), фосфонильную группу или группу 2-хлорфенил- или 4-хлорфенилфосфоновой кислоты).

7. Бициклонуклеозидный аналог по любому из пп.1-4, где R² представляет азидогруппу или аминогруппу.

8. Бициклонуклеозидный аналог по любому из пп.1-7, где В представляет 6-аминопурин-9-ил (т.е. аденинил); 6-аминопурин-9-ил, где аминогруппа защищена защитной группой в синтезе нуклеиновой кислоты; 2,6-диаминопурин-9-ил, где одна или обе аминогруппы защищены защитной группой в синтезе нуклеиновой кислоты; 2-амино-6-хлорпурин-9-ил; 2-амино-6-хлорпурин-9-ил, где аминогруппа защищена защитной группой в синтезе нуклеиновой кислоты; 2-амино-6-фторпурин-9-ил; 2-амино-6-фторпурин-9-ил, где аминогруппа защищена защитной группой в синтезе нуклеиновой кислоты; 2-амино-6-бромпурин-9-ил; 2-амино-6-бромпурин-9-ил, где аминогруппа защищена защитной группой в синтезе нуклеиновой кислоты; 2-амино-6-гидроксипурин-9-ил (т.е. гуанинил), 2-амино-6-гидроксипурин-9-ил, где аминогруппа защищена защитной группой в синтезе нуклеиновой кислоты; 6-амино-2-метоксипурин-9-ил; 6-амино-2-метоксипурин-9-ил, где аминогруппа защищена защитной группой в синтезе нуклеиновой кислоты; 6-амино-2-хлорпурин-9-ил; 6-амино-2-хлорпурин-9-ил, где аминогруппа защищена защитной группой в синтезе нуклеиновой кислоты; 6-амино-2-фторпурин-9-ил; 6-амино-2-фторпурин-9-ил, где аминогруппа защищена защитной группой в синтезе нуклеиновой кислоты; 2,6-диметоксипурин-9-ил; 2,6-дихлорпурин-9-ил; 6-меркаптопурин-9-ил; 6-меркаптопурин-9-ил, где меркаптогруппа защищена защитной группой в синтезе нуклеиновой кислоты; 2-оксо-4-амино-1,2-дигидропиримидин-1-ил (то есть, цитозинил), 2-оксо-4-амино-1,2-дигидропиримидин-1-ил, где аминогруппа защищена защитной группой в синтезе нуклеиновой кислоты; 4-амино-2-оксо-5-фтор-1,2-дигидропиримидин-1-ил; 4-амино-2-оксо-5-фтор-1,2-дигидропиримидин-1-ил, где аминогруппа защищена защитной группой в синтезе нуклеиновой кислоты; 4-амино-2-оксо-5-хлор-1,2-дигидропиримидин-1-ил; 4-амино-2-оксо-5-хлор-1,2-дигидропиримидин1-ил, где аминогруппа защищена защитной группой в синтезе нуклеиновой кислоты; 2-оксо-4-метокси-1,2-дигидропиримидин-1-ил; 2-оксо-4-меркапто-1,2-дигидропиримидин-1-ил; 2-оксо-4-меркапто-1,2-дигидропиримидин-1-ил, где меркаптогруппа защищена защитной группой в синтезе нуклеиновой кислоты; 2,4-дигидроксипиримидин-1-ил (т.е. урацилил), 2,4-дигидрокси-5-метилпиримидин-1-ил (т.е. тиминил), 4-амино-5-метил-2-оксо-1,2-дигидропиримидин-1-ил или 4-амино-5-метил-2-оксо-1,2-дигидропиримидин-1-ил, где аминогруппа защищена защитной группой в синтезе нуклеиновой кислоты.

9. Бициклонуклеозидный аналог по любому из пп.1-7, где В представляет 6-бензоиламино-пурин-9-ил; аденинил, 2-бензоиламино-6-гидроксипурин-9-ил; гуанинил, 2-оксо-4-бензоиламино-1,2-дигидропиримидин-1-ил; цитозинил, урацилил или тиминил.

10. Бициклонуклеозидный аналог по п.1, выбранный из следующих соединений: 3′-амино-3′-дезокси-2′-О,4′-С-метилен-5-метилуридина, 3′-азидо-3′-дезокси-2′-О,4′-С-метилен-5-метилуридина, 3′-азидо-5′-О-трет-бутилдифенилсилил-3′-дезокси-2′-O,4′-С-метилен-5-метилуридина, 3′-азидо-3′-дезокси-5′-О,(4,4′-диметокситритил)-2′-О,4′-С-метилен-5-метилуридина и 3′-амино-3′-дезокси-5′-О-(4,4′-диметокситритил)-2′-О,4′-С-метилен-5-метилуридина.

11. Олигонуклеотидный аналог или его фармацевтически приемлемая соль, имеющие 1 или несколько структурных единиц, представленных следующей общей формулой (1а):

при условии, что если указанный олигонуклеотид имеет две или более структурных единиц формулы (1а), то В в них являются одинаковыми или различными,

где В представляет пурин-9-ильную группу или 2-оксо-1,2-дигидропиримидин-1-ильную группу, которые могут быть замещены заместителями, выбранными из нижеуказанной группы , где группа представляет собой одну из следующих групп: гидроксигруппу, гидроксигруппу, защищенную защитной группой в синтезе нуклеиновой кислоты, алкоксигруппу, содержащую 1-6 атомов углерода, меркаптогруппу, меркаптогруппу, защищенную защитной группой в синтезе нуклеиновой кислоты, алкилтиогруппу, содержащую 1-6 атомов углерода, аминогруппу, аминогруппу, защищенную защитной группой в синтезе нуклеиновой кислоты, аминогруппу, замещенную алкильной группой, содержащей 1-6 атомов углерода, алкильную группу, содержащую 1-6 атомов углерода, и атом галогена.

12. Олигонуклеотидный аналог или его фармацевтически приемлемая соль по п.11, где В представляет 6-аминопурин-9-ил (т.е. аденинил), 6-аминопурин-9-ил, где аминогруппа защищена защитной группой в синтезе нуклеиновой кислоты; 2,6-диаминопурин-9-ил; 2-амино-6-хлорпурин-9-ил; 2-амино-6-хлорпурин-9-ил, где аминогруппа защищена защитной группой в синтезе нуклеиновой кислоты; 2-амино-6-фторпурин-9-ил; 2-амино-6-фторпурин-9-ил, где аминогруппа защищена защитной группой в синтезе нуклеиновой кислоты; 2-амино-6-бромпурин-9-ил; 2-амино-6-бромпурин-9-ил, где аминогруппа защищена защитной группой в синтезе нуклеиновой кислоты; 2-амино-6-гидроксипурин-9-ил (т.е. гуанинил); 2-амино-6-гидроксипурин-9-ил, где аминогруппа и гидроксигруппа защищены защитной группой в синтезе нуклеиновой кислоты; 6-амино-2-метоксипурин-9-ил; 6-амино-2-хлорпурин-9-ил; 6-амино-2-фторпурин-9-ил; 2,6-диметоксипурин-9-ил; 2,6-дихлорпурин-9-ил; 6-меркаптопурин-9-ил; 2-оксо-4-амино-1,2-дигидропиримидин-1-ил (т.е. цитозинил), 2-оксо-4-амино-1,2-дигидропиримидин-1-ил, где аминогруппа защищена защитной группой в синтезе нуклеиновой кислоты; 2-оксо-4-амино-5-фтор-1,2-дигидропиримидин-1-ил; 4-амино-2-оксо-5-фтор-1,2-дигидропиримидин-1-ил, где аминогруппа защищена защитной группой в синтезе нуклеиновой кислоты; 4-амино-2-оксо-5-хлор-1,2-дигидропиримидин-1-ил; 2-оксо-4-метокси-1,2-дигидропиримидин-1-ил; 2-оксо-4-меркапто-1,2-дигидропиримидин-1-ил; 2-оксо-4-гидрокси-1,2-дигидропиримидин-1-ил; (т.е. урацилил), 2-оксо-4-гидрокси-5-метил-1,2-дигидропиримидин-1-ил (т.е. тиминил), 4-амино-5-метил-2-оксо-1,2-дигидропиримидин-1-ил (т.е. 5-метилцитозинил) или 4-амино-5-метил-2-оксо-1,2-дигидро-пиримидин-1-ил, где аминогруппа защищена защитной группой в синтезе нуклеиновой кислоты.

13. Олигонуклеотидный аналог или его фармацевтически приемлемая соль по п.11, где В представляет 6-бензоиламинопурин-9-ил, аденинил, 2-изобутиламино-6-гидроксипурин-9-ил, гуанинил, 2-оксо-4-бензоиламино-1,2-дигидропиримидин-1-ил, цитозинил, 2-оксо-5-метил-4-бензоиламино-1,2-дигидропиримидин-1-ил, 5-метилцитозинил, урацилил или тиминил.

14. Олигонуклеотидный аналог или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп.11-13, пригодные в качестве антисмыслового агента.

15. Олигонуклеотидный аналог или его фармацевтически приемлемая золь по любому из пп.11-13, пригодные в качестве антигенного агента.

РИСУНКИ

MM4A Досрочное прекращение действия патента Российской Федерации на изобретение из-за неуплаты в установленный срок пошлины за поддержание патента в силе

Дата прекращения действия патента: 22.07.2005

Извещение опубликовано: 27.12.2006 БИ: 36/2006