Патент на изобретение №2227142
|
||||||||||||||||||||||||||
(54) ПРОИЗВОДНЫЕ ЭПОТИЛОНА И СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ И СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ НА ИХ ОСНОВЕ
(57) Реферат: Изобретение относится к новым производным эпотилона формулы I, где связь, обозначенная волнистой линией, обозначает, что связь “а” находится либо в цис-, либо в транс-форме; (I) R2 отсутствует или обозначает кислород; “а” обозначает простую или двойную связь; “b” либо отсутствует, либо обозначает простую связь; и “с” либо отсутствует, либо обозначает простую связь при условии, что если R2 обозначает кислород, то “b” и “с” оба обозначают простую связь и “а” обозначает простую связь; если R2 отсутствует, то “b” и “с” оба отсутствуют и “а” обозначает двойную связь; и если “а” обозначает двойную связь, то R2, “b” и “с” отсутствуют; R3 обозначает радикал, выбранный из группы, включающей водород; (низш.)алкил, прежде всего метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил, н-гексил; -CH2F; -CH2-OH; R4 и R5 независимо друг от друга обозначают водород; R1 обозначает радикал строения (a-d); (II) если R3 обозначает (низш.)алкил, прежде всего метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил, н-гексил; -CH2F; -СН2-ОН; и другие символы за исключением R1 имеют значения, указанные выше в (I), то R1 также может обозначать радикал строения (e-i); (III) и если R3 обозначает -СН2-ОН; и другие символы за исключением R1 имеют указанные выше значения, то R1 также может обозначать фрагмент формулы (j); или соль соединения формулы I, если присутствует солеобразующая группа. Фармацевтическая композиция, обладающая пролиферативным действием, содержащая соединение формулы I и фармацевтически приемлемый носитель. Способ получения соединения формулы I, включающий взаимодействие йодида формулы II, где R2, R3, R4, R5, а, b и с и обозначенная волнистой линией связь имеют значения, указанные выше с оловосодержащим соединением формулы R1-Sn(R)3, где R1 имеет значения, указанные выше, и R обозначает (низш.)алкил, метил или н-бутил. Способ получения соединения формулы I, включающий взаимодействие оловосодержащего соединения формулы IV с йодидом формулы R1-I, и при необходимости превращение образовавшегося соединения формулы I в другое соединение формулы I, превращение образовавшегося свободного соединения формулы I в соль соединения формулы I и/или превращение образовавшейся соли соединения формулы I в свободное соединение формулы I или в другую соль соединения формулы 1, и/или разделение смеси стереоизомеров соединений формулы I на соответствующие изомеры. Технический результат – получение новых соединений, обладающих пролиферативным действием. 8 c. и 10 з.п. ф-лы, 3 табл. 
Текст описания в факсимильном виде (см. графическую часть).
Формула изобретения 1. Производные эпотилона формулы I 
где связь, обозначенная волнистой линией, обозначает, что связь а находится либо в цис-, либо в транс-форме;
(I) R2 отсутствует или обозначает кислород; а обозначает простую или двойную связь; b либо отсутствует, либо обозначает простую связь; с либо отсутствует, либо обозначает простую связь при условии, что если R2 обозначает кислород, то b и с оба обозначают простую связь и а обозначает простую связь; если R2 отсутствует, то b и с отсутствуют и а обозначает двойную связь; если а обозначает двойную связь, то R2, b и с отсутствуют;
R3 обозначает радикал, выбранный из группы, включающей водород,
(низш.)алкил, -CH2F, -СН2-ОН;
R4 и R5 независимо друг от друга обозначают водород;
R1 обозначает радикал, выбранный из радикалов, имеющих следующие строения:
(II) и если R3 обозначает (низш.)алкил, прежде всего метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил, н-гексил; -CH2F; -СН2-ОН; и другие символы, за исключением R1, имеют указанные выше значения, то R1 также может обозначать радикал, выбранный из радикалов, имеющих следующие строения:
(III) и если R3 обозначает -СН2-ОН; и другие символы за исключением R1 имеют указанные выше значения, то R1 также может обозначать радикал формулы
или соль соединения формулы I, если присутствует солеобразующая группа.
2. Соединение формулы I по п.1, где R2 отсутствует или обозначает кислород; а обозначает либо простую, либо двойную связь; b либо отсутствует, либо обозначает простую связь; с либо отсутствует, либо обозначает простую связь при условии, что если R2 обозначает кислород, то b и с оба обозначают простую связь и а обозначает простую связь; если R2 отсутствует, то b и с отсутствуют и а обозначает двойную связь; и если а обозначает двойную связь, то R2, b и с отсутствуют; R3 обозначает радикал, выбранный из группы, включающей водород,
(низш.)алкил, -CH2F, -CH2-OH; R4 и R5 независимо друг от друга означают водород; R1 обозначает радикал, выбранный из группы радикалов, имеющих следующее строение:
или его соль, если присутствуют солеобразующие группы.
3. Соединение формулы I по п.1, где R2 отсутствует или обозначает кислород; а обозначает либо простую, либо двойную связь; b либо отсутствует, либо обозначает простую связь; с либо отсутствует, либо обозначает простую связь при условии, что если R2 обозначает кислород, то b и с оба обозначают простую связь и а обозначает простую связь; если R2 отсутствует, то b и с отсутствуют и а обозначает двойную связь; и если а обозначает двойную связь, то R2, b и с отсутствуют; R3 обозначает радикал, выбранный из группы, включающей водород, (низш.)алкил, -CH2F, -CH2-OH; R4 и R5 независимо друг от друга означают водород; и
R1 обозначает радикал, выбранный из группы радикалов, имеющих следующее строение:
или его соль, если присутствует солеобразующая группа.
4. Соединение формулы I по п.1, где R2 отсутствует или обозначает кислород; а обозначает либо простую, либо двойную связь; b либо отсутствует, либо обозначает простую связь; с либо отсутствует, либо обозначает простую связь при условии, что если R2 обозначает кислород, то b и с оба обозначают простую связь и а обозначает простую связь; если R2 отсутствует, то b и с отсутствуют и а обозначает двойную связь; и если а обозначает двойную связь, то R2, b и с отсутствуют; R3 обозначает радикал, выбранный из группы, включающей (низш.)алкил, -СН2F; -СН2-ОН;
R4 и R5 независимо друг от друга означают водород; и R1 обозначает радикал, выбранный из группы радикалов, имеющих следующее строение:
или его соль, если присутствует одна или несколько солеобразующих групп.
5. Соединение формулы I по п.1, где R2 отсутствует или обозначает кислород; а обозначает либо простую, либо двойную связь; b либо отсутствует, либо обозначает простую связь; с либо отсутствует, либо обозначает простую связь, при условии, что если R2 обозначает кислород, то b и с оба обозначают простую связь и а обозначает простую связь; если R2 отсутствует, то b и с отсутствуют и а обозначает двойную связь; и если а обозначает двойную связь, то R2, b и с отсутствуют; R3 обозначает радикал, выбранный из группы, включающей (низш.)алкил, отличный от метила, -CH2F, -CH2-OH; R4 и R5 независимо друг от друга означают водород; R1 обозначает радикал формулы
6. Соединение по п.1 формулы Iс
где R* обозначает метил в 3, 4 или 5 позиции пиридильного кольца, или его соль.
7. Соединение по п.1 формулы Id
где А обозначает этил, фторметил, метокси, метилтио или этенил (-СН=СН2);
D обозначает водород, фтор, гидрокси или метил.
8. Соединение по п.1 формулы Iе
где А обозначает этил, фторметил, метокси, метилтио или этенил (-СН=СН2);
D обозначает водород, фтор, гидрокси или метил.
9. Соединение по п.1, выбранное из группы, включающей соединения следующих формул:
или его фармацевтически приемлемая соль, если присутствует солеобразующая группа.
10. Соединение по п.1 следующей формулы:
или его фармацевтически приемлемая соль, если присутствует солеобразующая группа.
11. Фармацевтическая композиция, обладающая пролиферативной активностью, включающая соединение по любому из пп.1-10 и фармацевтически приемлемый носитель.
12. Соединение по любому из пп.1-10, предназначенное для лечения пролиферативной болезни.
13. Способ лечения теплокровного животного, страдающего от пролиферативной болезни и нуждающегося в таком лечении, предусматривающий введение теплокровному животному соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли по п.1 в количестве, достаточном для такого лечения.
14. Фармацевтическая композиция, пригодная для введения теплокровному животному с целью лечения пролиферативной болезни, включающая количество действующего вещества формулы I по п.1, эффективное для лечения указанной пролиферативной болезни, вместе с по крайней мере одним фармацевтически приемлемым носителем.
15. Способ получения соединения формулы I по п.1, включающий взаимодействие йодида формулы II
где R2, R3, R4, R5, а, b и с и обозначенная волнистой линией связь имеют значения, указанные для формулы I в п.1, с оловосодержащим соединением формулы III
где R1 имеет значения, указанные для формулы I, и R обозначает (низш.)алкил, прежде всего метил или н-бутил.
16. Способ получения соединения формулы I по п.1, включающий взаимодействие оловосодержащего соединения формулы IV
где R2, R3, R4, R5, а, b и с и обозначенная волнистой линией связь имеют значения, указанные для формулы I, с йодидом формулы V
где R1 имеет значения, указанные для формулы I в п.1,
и при необходимости превращение образовавшегося соединения формулы I в другое соединение формулы I, превращение образовавшегося свободного соединения формулы I в соль соединения формулы I и/или превращение образовавшейся соли соединения формулы I в свободное соединение формулы I или в другую соль соединения формулы I, и/или разделение смеси стереоизомеров соединений формулы I на соответствующие изомеры.
17. Способ получения соединения формулы VI
отличающийся тем, что соединение формулы VII
где R3 обозначает (низш.)алкил, прежде всего метил или н-бутил, подвергают взаимодействию с йодидом формулы VIII
18. Способ получения эпотилонов Е или F формулы IX
где Q обозначает водород или метил, отличающийся тем, что соединение формулы Х
где Q обозначает водород или метил, эпоксидируют в присутствии эпоксида с получением соединения формулы IX.
РИСУНКИ
|
||||||||||||||||||||||||||
