Патент на изобретение №2150958
|
||||||||||||||||||||||||||
(54) СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ДЕТЕЙ С ЗАТЯЖНЫМ И ДЛИТЕЛЬНЫМ БАКТЕРИОНОСИТЕЛЬСТВОМ ТОКСИГЕННЫХ КОРИНЕБАКТЕРИЙ ДИФТЕРИИ (ТКД)
(57) Реферат: Изобретение относится к медицине, в частности к лечению инфекционных заболеваний детей. Способ включает кроме антибактериальной терапии использование вакцины Кодивак сочетанно в разведении 0,5 мл растворителя подкожно в 1-3-7 сутки курсом 9 мг, одновременно в течение 5 дней, в каплях по 2-3 капли в каждый носовой ход 4 раза в сутки. Изобретение обеспечивает клиническую эффективность данного препарата, не оказывая побочных воздействий на организм ребенка, а также способствует активации иммунобиологических процессов и выработке специфического антимикробного иммунитета. 1 табл. Изобретение относится к области лечения инфекционных заболеваний, а именно к способам лечения детей с затяжным и длительным носительством токсигенных коринебактерий дифтерии (более 1-ого месяца) и может быть использовано в клинической и амбулаторной практике. Наиболее близким к предлагаемому способу является альтернативный, основной в настоящее время, способ лечения бактериносителей ТКД путем применения антибиотикотерапии (В.В. Иванова, А.Д. Швалко, А.Н. Сиземов и др. Дифтерия у детей в период плановой иммунизации и эпидемического подъема заболеваемости (клиника, диагностика, лечение, профилактика). Методические рекомендации. C. -Петербург, 1995, C. 34-35). Антибактериальная терапия детям с транзиторным и кратковременным носительством проводится, как правило, одним курсом в течение 5 – 7 дней, при средней продолжительности (до 1- го месяца) – 2-мя курсами антибиотиков, при затяжном и длительном носительстве токсигенных штаммов КД дети получают до 6-ти курсов антибиотиков. Базовая терапия включает использование антибиотиков из группы макролидов (эритромицин, макропен, сумамед, клацид) и рифампицин. Относительно целесообразности назначения антибиотиков больным дифтерией и носителям ТКД нет единого мнения, поскольку антибиотики оказывают на коринебактерии дифтерии бактериостатическое действие, в связи с чем отмечен низкий эффект санации. Наряду с этим, антибиотики нарушают нормальную микрофлору ротоглотки, что приводит к дестабилизации местного иммунитета. Для устранения указанных недостатков рядом авторов предлагается способ лечения, целью которого является уход от иммуносупрессивного действия антибиотиков, усиление продукции специфических антибактериальных антител класса иммуноглобулинов М, нормализация условно-патогенной микрофлоры слизистой носа и ротоглотки. Способ лечения детей включает сочетанное введение вакцины Кодивак: подкожно в разведении 0,5 мл растворителя в 1-3-7 сутки курсом 9 мг, одновременно в течение 5 дней, в каплях по 2 -3 капли в каждый носовой ход 4 раза в сутки. Кодивак разработан на основе антигенов клеточных стенок нетоксигенных КД – это дифтерийная бактериальная вакцина, создающая антибактериальный иммунитет, способствующая поликлональной стимуляции иммунокомпетентных клеток, корригирующая нарушения в системе клеточного и гуморального иммунитета, повышая фагоцитарную активность нейтрофилов и макрофагов. Вакцина Кодивак обладает слабо выраженной реактогенностью и удовлетворительной переносимостью. Вакцина Кодивак выпускается в сухом виде. В одной ампуле содержится одна доза препарата (3 мг). Вакцину применяют путем подкожного введения или орошения слизистой носа и ротоглотки. Для подкожного введения содержимое ампулы разводят в 1 мл растворителя для инъекций, интенсивно встряхивают до полного растворения. Раствор для орошения готовят разведением содержимого ампулы в 10 мл растворителя. По схеме, предложенной разработчиком препарата Кодивак Шмелевой Е. А. , изначально рекомендовано раздельное использование вакцины: подкожно – двух- трехразовое введение с интервалом 2 – 4 дня или интраназальное введение в течение 5 – 7 дней. Авторами впервые предложена схема сочетанного-подкожного и интраназального введения вакцины Кодивак. Подкожное введение препарата Кодивак осуществлялось три раза под лопатки по 3 мг на инъекцию в 1 – 3 – 7 дни, в курсовой дозе 9 мг. Одновременно ребенок получал ежедневно в течение 5 дней Кодивак в каплях – по 2 – 3 капли в каждый носовой ход 4 раза в сутки. Предлагаемая схема сочетанного введения вакцины Кодивак имеет преимущества, заключающиеся в том, что за 7 дней вводится оптимально-допустимая доза антигена, которая способствует нарастанию специфических антибактериальных антител в относительно короткие сроки – 2-3 недели. Кроме того, уменьшено в 2 раза (0,5 мл) количество растворителя, достаточное для получения мелкодисперсного раствора. Наряду с подкожным введением вакцины Кодивак, местное применение ее интраназально способствует нормализации дисбиоза слизистой ротоглотки. Способ поясняется следующими примерами. Пример N 1. Артем К., 8 лет (история болезни N 1355). Мальчик обследовался на ТКД в июне 1995 года в связи с заболеванием отца дифтерией. От 21. 06.95 г. впервые выделил из зева токсигенные коринебактерии дифтерии, биовар гравис, в связи с чем получил первый курс антибиотикотерапии амбулаторно олететрином в течение 7 дней, при повторных обнаружениях в ротоглотке ТКД получал в августе 1995 г. – тетрациклин, в ноябре того же года – эритромицин, в январе 1996 года – оксациллин. Ввиду отсутствия санации от токсигенных КД, 5 марта 1996 г. был госпитализирован в клинику Cанкт-Петербургского НИИ детских инфекций, где с 6.03. начал получать по указанной схеме противодифтерийную вакцину Кодивак: 6.03., 8.03., 12.03 по 3 мг вакцины подкожно под лопатки, разведенной в 0,5 мл растворителя, а также в носовые ходы по 2 – 3 капли в каждый носовой ход 4 раза в сутки с интервалом 3 – 4 часа с 6-го по 10 марта, то есть 5 дней. При первом подкожном введении вакцины Кодивак отмечалось повышение температуры до 37,5 град. в вечерние часы, на 2-ой день температура нормализовалась, однако в месте инъекции Кодивака под правой лопаткой появилась местная реакция в виде гиперемии размером 6 х 4 см, с уплотнением. Местная реакция держалась в течение суток, затем после ее исчезновения ребенок получил повторно подкожное введение Кодивака в той же дозе (3 мг) под левую лопатку. В день введения вакцины под левой лопаткой появилась гиперемия в диаметре 6 х 5 см, без уплотнения, которая исчезла в течение нескольких часов. Температура была нормальной. Третье введение Кодивака произведено спустя 3 дня – снова под правую лопатку. Через несколько часов появилась гиперемия 6 х 7 см, отек 4 х 3 см, болезненность в месте инъекции. Местная реакция сохранялась 2 дня. Общей реакции не отмечалось. При применении Кодивака интраназально реакций на введение препарата не наблюдалось. Кроме того, через рот ребенок получал диазолин и поливитамины. Антибактериальная терапия не проводилась. Кодивак санировал данного ребенка- 3-х кратное контрольное бактериологическое обследование на ТКД от 16.03., 18.03., 20.03. – с отрицательным результатом. Выписан 21 марта, провел в клинике НИИДИ 16 койко-дней. Катамнез подтвердил полное освобождение организма Артема К., 8 лет, от носительства в ротоглотке токсигенных коринебактерии дифтерии. Пример 2. Ирина P., 9 лет (история болезни 1182). Девочка обследовалась в школе по контакту с заболевшими дифтерией. От 23 сентября 1995 года из ротоглотки выделила токсигенные коринебактерии дифтерии, биовар гравис. Получила амбулаторно несколько курсов антибиотиков, в том числе эритромицин, сумамед. Однако санации от ТКД не наблюдалось. Госпитализирована в клинику НИИДИ 25 февраля 1996г. на 156 день от момента обнаружения носительства токсигенных штаммов КД ввиду отсутствия эффекта от повторных курсов антибиотикотерапии. C 26.02. стала получать Кодивак подкожно и интраназально по разработанной авторами схеме. Подкожное введение Кодивака производилось в указанной выше дозировке (3 мг). Первая инъекция – в правую подлопаточную область. На 2-ой день после введения вакцины отмечались повышение температуры до 37,2 град. и гиперемия под лопаткой 2 х 2 см. Реакция была кратковременной. Через 2 дня после первого введения Кодивака девочка получила Кодивак под левую лопатку. На следующий день появилась слабая общая реакция в виде повышения температуры до 37,4 град., местная реакция отсутствовала. Третье введение Кодивака произведено через 11 дней после инъекции N 2. Удлинение интервала между введениями вакцины Кодивак было обусловлено присоединением острого респираторного заболевания у ребенка (лабораторно подтвержденного гриппа А1). На последнее введение Кодивака подкожно в период ранней реконвалесценции гриппа документирована слабая температурная реакция (37,3 – 37,8 град.) в течение 4-х дней. Местная реакция наблюдалась один день – гиперемия 6 х 8 см, болезненность под правой лопаткой. В носовые ходы Кодивак ребенок получал с 26.02. по 1:03, как обычно, по 2 -3 капли в каждый носовой ход 4 раза в день. Реакций на Кодивак в виде капель отмечено не было. Через рот назначен был только диазолин. Других лекарственных препаратов в клинике НИИДИ, несмотря на заболевание гриппом, девочка не получала. Выписана 20 марта 1996 г. после трех отрицательных контрольных мазков на ТКД (от 16.03., 18.03., 20.03), провела 24 койко-дня. Наблюдение в катамнезе свидетельствовало о полной санации организма данного ребенка от токсигенных КД. Предлагаемый заявителями способ сочетанного использования вакцины Кодивак (одновременное применение препарата подкожно и интраназально) имеет преимущества перед изолированным введением данного препарата, что рекомендовано было разработчиком Шмелевой Е.А. Так, нами было показано, что введение антимикробной противодифтерийной вакцины Кодивак только подкожно N 3 обеспечивает эффект санации при затяжном и длительном носительстве токсигенных штаммов КД в 66% случаев. При этом характер общих и местных реакций на введение препарата аналогичен описанному выше в приведенных примерах. Иммунологические показатели результатов лечения детей с затяжным и длительным носительством ТКД путем подкожного введения вакцины Кодивак свидетельствовали о смене регуляторного баланса Т- субпопуляций лимфоцитов – постепенное накопление пула ТФЧ-лимфоцитов с снижением индекса регуляции (ИР) в динамике обследования (1,72-1,42-1,02) и документации нормальных уровней циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК), умеренно снижающихся к 3-ей неделе наблюдения (0,11 -0,076 -0,065). При интраназальном изолированном применении вакцины Кодивак, как обычно, местных и общих реакций не наблюдалось. Однако эффект санации отмечен менее, чем у трети детей, получавших Кодивак в каплях (в 28,5% случаев). По иммунологическим показателям в группе детей с интраназальным введением препарата в динамике обследования циркулирующие иммунные комплексы резко возрастали (0,09 -0,142 – 0,134), что позволяет судить об усугублении исходно малой активности фагоцитирующих клеток и процессов элиминации ЦИК в этой группе. Вместе с тем, только при закапывании в носовые ходы вакцины Кодивак при проведении цитобактериоскопического обследования была отмечена нормализация микробного пейзажа слизистой ротоглотки, о чем свидетельствовало увеличение процента содержания представителей нормальной микрофлоры слизистой ротоглотки: Neisseria spp – от 33% до 62%, Haemofilus inf. от 33% до 56%. Подкожное введение препарата Кодивак не влияло на состояние биоциноза слизистой ротоглотки у детей. Предлагаемый заявителями способ лечения детей с затяжным и длительным бактерионосительством токсигенных КД путем одновременного применения курсов вакцины Кодивак (подкожно и интраназально) позволил повысить эффект санации до 75%. При исследовании иммунологических показателей в динамике наблюдения при сочетанном введении вакцины Кодивак детям, страдающим затяжным или длительным носительством токсигенных коринебактерий дифтерии, были установлены следующие закономерности: рост активности иммунокомпетентных клеток по реакции ФГА- РБТЛ с 65,4% до 76,3% – на 3-ей неделе обследования, нормализация индекса регуляции в эти же сроки (2,45 -1,91 -1,51) и нормальные уровни ЦИКов, умеренно снижающиеся в динамике наблюдения (0,11 -0,89 -0,086, таблица 1). Одновременно в результате интраназального введения вакцины Кодивак в течение 5 дней менялся характер микробного пейзажа слизистой ротоглотки, о чем свидетельствовал рост процента колонизации условно патогенной микрофлоры, персистирующей, как правило, в верхних дыхательных путях и ротоглотке здоровых людей. Кроме того, при изучении антимикробного иммунитета у детей, получавших вакцину Кодивак по схеме, предложенной заявителями – подкожно и интраназально, было показано, что только 13% детей с затяжным или длительным носительством токсигенных штаммов КД до курса сочетанного введения прапарата Кодивак имели защитные титры антимикробных антител (1:64), после курса лечения Кодиваком на 3-ей неделе обследования у 60% детей были документированы антимикробные антитела в титрах 1:64 и выше. Таким образом, рекомендуемая заявителями схема сочетанного введения антимикробной противодифтерийной вакцины Кодивак детям с затяжным или длительным носительством токсигенных коринебактерий дифтерии имеет существенные преимущества перед общеизвестной антибиотикотерапией, а также перед раздельным назначением препарата Кодивак. По данным авторов, при применении повторных курсов антибиотиков (эритромицина, эритроцина, макропена, сумамеда и других) отмечен низкий процент санации у детей с затяжным или длительным бактерионошением ТКД (39,6%), а также нарастающая иммуносупрессия в динамике наблюдения и лечения: так, активность иммунокомпетентных клеток в ФГА – РБТЛ снижалась до 63% (таблица 1), установлены дефицит иммуноглобулинов А, М, G и другие иммунологические нарушения. Сочетанное применение Кодивака повысило клиническую эффективность данного препарата, не оказывая побочных воздействий на организм ребенка, также способствовало активации иммунобиологических процессов и выработке специфического антимикробного иммунитета. Способ имеет медико-социальную значимость, учитывая увеличение числа бактерионосителей токсигенных штаммов КД в конце эпидемического подъема заболеваемости дифтерией в России, что наблюдается повсеместно в настоящее время. Формула изобретения
РИСУНКИ
MM4A Досрочное прекращение действия патента Российской Федерации на изобретение из-за неуплаты в установленный срок пошлины за поддержание патента в силе
Дата прекращения действия патента: 11.07.1999
Номер и год публикации бюллетеня: 33-2002
Извещение опубликовано: 27.11.2002
|
||||||||||||||||||||||||||
