Патент на изобретение №2227023

(54) КОМПОЗИЦИЯ, СОДЕРЖАЩАЯ, ПО МЕНЬШЕЙ МЕРЕ, ОДНО ДЕЙСТВУЮЩЕЕ ВЕЩЕСТВО, ОКАЗЫВАЮЩЕЕ ВЛИЯНИЕ НА УРОВЕНЬ СОДЕРЖАНИЯ ЛИПИДОВ В КРОВИ

(57) Реферат:

Предложено: чрескожный терапевтический пластырь, содержащий самоклеющийся слой матрицы на основе кремнийорганического соединения или полиакрилата с по меньшей мере одним действующим веществом, ингибитором оксиметиллутарил-СоА-редуктазы, при этом слой матрицы покрыт непроницаемой для действующего вещества подложкой. В качестве ингибитора оксиметилглутарил-СоА-редуктазы служит вещество со структурными элементами тетрагидро-4-окси-6-оксо-2Н-пирана (например, ловастатин). Изобретение обеспечивает замедленное высвобождение действующего вещества с абсолютной биодоступностью. 8 з.п. ф-лы.

Изобретение относится к препарату, содержащему, по меньшей мере, одно действующее вещество, оказывающее влияние на уровень содержания липидов в крови. Такое активное вещество входит в число группы активных веществ, участвующих в липидном обмене организма и применяемых с целью лечения связанных с ним заболеваний.

Упомянутые вещества предпочтительно являются ингибиторами оксиметилглутарил-СоА-редуктазы(НМО-СоА-редуктазы).

Общие расстройства липидного обмена, в особенности, так называемая гиперлипопротеинемия, играют важную роль в патогенезе артериосклеротических заболеваний и их последствий, таких, как инфаркт миокарда, инсульт и закупорка просвета артерии. Из-за повышенного уровня содержания липидов в крови повышенному риску сердечно-сосудистых заболеваний подвержено около 15% взрослого населения США и Европы. Важной отправной точкой профилактики, терапии и лечения их последствий является снижение повышенного уровня содержания липидов в плазме. Основой любого лечения гиперлипопротеинемии является соблюдение соответствующей диеты. Необходимо обеспечить нормализацию веса тела, соблюдение диеты соответствующего содержания, содержание жира на уровне менее 3% от общего объема потребляемых калорий, достаточное потребление клетчатки, входящей в состав пищи, и пониженное потребление холестерина, в особенности менее 300 мг в сутки. Кроме того, рекомендуется увеличить потребление ненасыщенных, прежде всего жирных мононенасыщенных кислот, поскольку они способствуют изменению липопротеинов в процессе обмена веществ. Если уровень содержания липидов в крови невозможно нормализовать лишь за счет режима питания и это связано с повышенным риском возникновения атеросклероза, дополнительно показаны снижающие уровень содержания липидов лекарственные средства, с помощью которых можно добиться существенного ослабления упомянутых заболеваний. В результате таких недавних исследований, как, например, LCAS Исследование липопротеинов и атеросклероза венечных артерий; LIPID Долговременное воздействие правастатина на ишемическую болезнь сердца; CARE Испытанием холестерина и рецидивирующих было доказано, что лекарственная терапия эффективна при предотвращении артериосклеротических заболеваний даже в тех случаях, когда до начала лечения уровень содержания липидов в крови был лишь немного повышен или даже находился в пределах нормы.

Долговременный положительный эффект операций шунтирования часто ограничен возникновением атеросклероза в шунте. Развитие атеросклероза может быть замедлено за счет постоянного снижение уровня содержания в крови липопротеинов низкой плотности. Как было доказано, послеоперационное лечение ловастатином способствует тому, что просвет в шунте остается открытым в течение более длительного времени, благодаря чему прогноз операций шунтирования становится более благоприятным.

Снижающие уровень содержания липидов лекарственные средства можно разделить на вещества, снижающие уровень содержания в крови триглицерида, а также холестерина, и вещества, в первую очередь снижающие уровень содержания в крови холестерина. В число веществ, относящихся к первой группе, входят, например, арилоксиалкан-карбоновые кислоты, например, клофибрат, этофибрат, этофиллинклофибрат, безафибрат, фенофибрат, гемфиброзил, никотиновая кислота, никотиниловый спирт и аципимокс. Примерами веществ, влияющих главным образом на уровень содержания холестерина в крови, служат анионообменные смолы, такие, как колестирамин или колестипол; ингибиторы оксиметилглутарил-СоА-редуктазы, HMG-CoA-редуктазы, такие ингибиторы, как ловастатин, симвастатин, мевастатин, правастатин, флувастатин, церивастатин или аторвастатин, пробукол, декстротироксин и ситостерол.

Указанные вещества подавляют действие оксиметилглутарил-СоА-редуктазы на ранней стадии синтеза холестерина. Такие ингибиторы являются наиболее сильнодействующими веществами при лечении гиперлипопротеинемии.

В настоящее время они промышленно выпускаются в виде таблеток и капсул дозировкой от 5 до 40 мг. Действующие вещества в них вводятся в активной форме, т.е. в виде натриевой соли оксикислоты (например, правастатин) или в виде пролекарства (например, ловастатин). Тем не менее, после перорального приема из желудочно-кишечного тракта всасывается лишь около 30% принятой дозы. Затем поглощенная часть действующего вещества оказывается в значительной степени подверженной эффекту первичного прохождения. Абсолютная биологическая доступность находится в пределах от 10 до 30%. Средний период полувыведения из плазмы действующего вещества в активной форме находится в пределах 1-2 часов, за исключением аторвастатина, период полувыведения которого составляет 14 часов.

Из техники известны предназначенные для местного применения препараты, содержащие ингибиторы оксиметилглутарил-СоА-редуктазы. Вещества данного типа могут применяться при лечении кожных заболеваний. В данном случае ингибиторы оксиметилглутарил-СоА-редуктазы служат в качестве противопсориатических средств, например, в качестве противодействующих старению кожи веществ или при лечении угрей. При этом действующее соединение вводят в виде классической лекарственной формы, такой, как гель, мазь или крем. При нелечебном применении вещества описанного типа используют для повышения скорости чрескожного всасывания веществ, которые обычно проникают через кожу в недостаточной мере.

Реже встречаются описания систем, в которых рассматривается чрескожное применение данного типа веществ. В патенте США US 5629014 описана система, применимая для регулируемого высвобождения ловастатина на кожу или слизистую оболочку. Система состоит из полиэфира с микроячеистой структурой или вспененного полиэфира, служащего в качестве резервуара для действующего вещества. Поскольку такой вспененный полиэфир не обладает адгезионной способностью, для его фиксации на поверхности, на которую его наносят, необходимо дополнительное средство. Такая вспененная система оказывается относительно толстой и негибкой, в связи с чем ее применение пациентом не очень практично, поскольку в силу своей толщины она может быть случайно удалена и сковывает движения.

Чрескожное применение веществ, снижающих уровень содержания липидов как целой группы веществ упомянуто в патенте Германии DE 3634016 С2. Такая система отличается тем, что компонент, отвечающий за адгезию, присутствует отдельно от резервуара для неадгезивного действующего вещества.

Исходя из упомянутого выше прототипа, целью настоящего изобретения является создание препарата, содержащего, по меньшей мере, одно действующее вещество, оказывающее влияние на уровень содержания липидов в крови, при этом с помощью такого препарата возможно добиться высвобождения терапевтически действующего вещества при постоянно поддерживаемой в течение длительного времени скорости и точно установленной дозировке, в частности обеспечить абсолютную биологическую доступность вещества при удобстве его применения, а также использовать упомянутый препарат в качестве резервуара для действующего вещества.

Для достижения данной цели заявлен препарат типа упомянутого во вводной части пункта 1 и согласно изобретению предложено, чтобы упомянутый препарат представлял собой чрескожный терапевтический пластырь, в самоклеящемся слое матрицы которого содержится действующее вещество, при этом поверхность матрицы, не контактирующая с кожей, может быть покрыта подложкой, непроницаемой для действующего вещества.

Терапевтическая система для чрескожного применения согласно изобретению отличается исключительно высокой эффективностью лекарственной терапии, обеспечивая практически постоянную скорость высвобождения действующего вещества в течение длительного времени и возможность точного управления ей, а также существенное повышение абсолютной биологической доступности вещества.

Дополнительные варианты осуществления изложены в соответствии с зависимыми пунктами формулы. В частности, самоклеящаяся масса отличается тем, что она содержит, по меньшей мере, одно действующее вещество, подавляющее активность оксиметилглутарил-Co-А-редуктазы,. а также тем, что она содержит структурные элементы бета-оксикарбоновой кислоты (I) или тетрагидро-4-окси-6-оксо-2Н-ниранов (II). Действующее вещество может присутствовать в виде его соли или сложного эфира.

В пластыре согласно изобретению может быть использована самоклеящаяся масса на основе полиакрилата, кремнийорганического соединения, этиленвинилацетата, каучука, каучукоподобных синтетических гомо-, со- или блок-полимеров или расплава адгезивного вещества или ему подобного.

Массы на основе полиакрилата отличаются тем, что для их изготовления используют акриловую и/или алкилакриловую кислоту, в особенности, метакриловую кислоту или ее производные, в особенности, сложные алкиловые эфиры. Предпочтительными сложными алкиловыми эфирами акриловой и/или метакриловой кислоты являются эфиры с 1-18 атомами углерода в алкильном остатке, в особенности, метил, этил, n-бутил, изобутил, пентил, 2-этилбутил, n-гексил, гептил, n-октил, изооктил, 2-этилгексил, n-децил, изодецил, n-додецил и стеарилакрилат или метакрилат. Помимо упомянутых, в структуру полимера/сополимера могут входить дополнительные сомономеры. Их примерами являются акриловый и/или метакриловый амид, сложные алкиловые эфиры оксикислоты и сложные полиалкиленгликолевые эфиры акриловой и/или метакриловой кислоты, содержащие азот мономеры акриловой и/или метакриловой кислоты или их солей, этилен, винилацетат, винилпропионат, винилбутират, винилпирролидон, винилхлорид, винилтолуол, акрилонитрил или стирол.

Массы на основе кремнийорганического соединения отличаются большим свободным объемом, низкой температурой фазового перехода жидкость-газ, высокой гибкостью и высокой газопроницаемостью, являются биосовместимыми, имеют малое поверхностное натяжение и хорошую увлажняемость, термостабильны, а также химически инертны и обладают хорошей клейкостью, адгезией и сцеплением. Обычно массы на основе кремнийорганического соединения содержат поликонденсат, состоящий из полидиметилсилоксана и кремнийорганической смолы с малым коэффициентом вязкости и трехмерной структурой. С целью повышения так называемой аминостойкости концевая гидроксильная группа полидиметилсилоксана может быть уплотнена с триметилсилоксаном.

Примерами каучукоподобных синтетических гомо-, со- или блок-полимеров, которые могут применяться согласно изобретению, являются полиизобутилен, полиизопрен, полистирол, сополимеры бутадиен-стирола и стирола, сополимеры изопрен-стирола и стирола, сополимеры этилена и стирола/пропилена и стирола, сополимеры этилена и стирола/бутилена и стирола, полимеры простого винилового эфира, полиуретан, полибутадиен, сополимеры бутадиена и стирола, сополимеры изопрена и стирола или блок-сополимеры стирола, изопрена и бутилена.

Кроме того, может быть предусмотрена подложка, соединенная с самоклеящейся массой. Такая подложка может быть непроницаемой для действующего вещества и обладать закупоривающими свойствами. Для этого могут использоваться любые материалы, используемые в обычных препаратах. Примерами таких материалов являются ацетатцеллюлоза, этилцеллюлоза, полиэтилентерефталат, пластифицированные сополимеры винилацетата и винилхлорида, нейлон, сополимер этилена и винилацетата, пластифицированный поливинилхлорид, полиуретан, поливинилиденхлорид, полипропилен, полиэтилен, полиамид или алюминий.

Композиция может дополнительно включать вещества, повышающие клейкость, усилители проницания, вещества, смягчающие раздражение кожи, ионы металлов, таких, как алюминий или титан, а для повышения сцепления – пластификаторы, парафины, циклические углеводороды или растительные масла.

В качестве веществ, повышающих клейкость, могут использоваться канифолевые смолы, политерпеновые смолы, кумароноинденовые смолы, терпенфенолоформальдегидные смолы, углеводородные смолы или жидкие полибутеновые смолы.

Примерами веществ, улучшающих всасывание действующего вещества, являются производные пирролидона, жирные кислоты, жирные спирты, сложные эфиры жирных спиртов, простые жирные эфиры, производные парафина, терпены, простые моноалкиловые эфиры этиленгликоля, простые алкиловые эфиры полиоксиэтилена, простые ариловые эфиры полиоксиэтилена, сложные алкиловые эфиры полиоксиэтилена, простые алкиловые эфиры полиоксипропилена, производные жирных кислот пропиленгликоля, сложные эфиры жирных кислот глицеринового ряда, полисорбаты, полиоксамеры, диалкилсульфоксиды, мочевина и производные мочевины, глицерин, природные масла, лаурокарпамы, фосфолипиды, амиды, аминокислоты, N,N-диметилформамиды, N-метилформамиды, ацетониды, тиогликолят кальция, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, алкилсульфат, натрийлаурилсульфат, тетрагидрофурфуриловый спирт, N,N-диэтил-m-толуамид, антихолинергические средства, макроциклические соединения, полярные растворители, такие как изосорбитол или пантенол.

Препарат согласно настоящему изобретению может также содержать вещества, облегчающие раздражение кожи, такие, как бисаболол, масло ромашки, аллантоин, глицерин или дипантенол.

Далее изобретение будет проиллюстрировано с помощью примеров.

Пример 1

Были смешаны 626 г раствора самоклеящегося полимера на основе кремнийорганического соединения (например, BIO PSA X7-4301, 70 мас.% в n-гептане) и 48 г 2-пирролидона (с ловастатином), с помощью пластины смесь в виде пленки толщиной 600 мкм нанесли на фторполимеризованную полиэфирную пленку (например, Scotchpak® 1022). Влажную пленку высушили в течение 30 мин при температуре 50С и затем тонким слоем нанесли на полиэфирную пленку (например, Hostaphan RN 15). Удельная масса на единицу площади адгезивной пленки, полученной таким способом, составила около 300 г/м². Из ламината с помощью соответствующего перфоратора вырезали ЧТС нужного размера и измерили их проницание in vitro через участок кожи коровьего вымени. Средняя скорость высвобождения составила 0,3 мкг/см²/ч за период 72 ч.

Пример 2.

Были смешаны 459,2 г раствора самоклеящегося полимера на 70 мас.% основе кремнийорганического соединения (например, BIO PSA X7-4301, % в n-гептане) и 6,6 г этилолеата (с ловастатином), с помощью пластины смесь в виде пленки толщиной 600 мкм нанесли на фторполимеризованную полиэфирную пленку (например, Scotchpak®1022). Влажную пленку высушили в течение 30 минут при температуре 50С и затем тонким слоем нанесли на полиэфирную пленку (например, Hostaphan RN 15). Удельная масса на единицу площади адгезивной пленки, полученной таким способом, составила около 300 г/м². Из ламината с помощью соответствующего перфоратора вырезали ЧТС нужного размера и измерили их проницание in vitro через участок кожи коровьего вымени. За период 72 ч введенное действующее вещества почти полностью проникло через кожу коровьего вьмени.

Пример 3

Были смешаны 85,34 г самоклеящегося полиакрилата (например, Durotak 387-2052, 48,1 мас.% в смеси этилацетата, n-гептана, 2-пропанола и этанола), содержащего карбоксильную группу, 85,34 г гидрофильной адгезивной смеси на основе акрилата (например, Plastoid Е 35 Н, 60 мас.% в этилацетате), 12,5 г этилацетата, а также 8,4 г 2-пирролидона (с ловастатином), с помощью пластины смесь в виде пленки толщиной 400 мкм нанесли на силицированную полиэфирную пленку (например, Hostaphan ® RN 100). Влажную пленку высушили в течение 30 мин при температуре 50С и затем тонким слоем нанесли на полиэфирную пленку (например, Hostaphan RN 15). Удельная масса на единицу площади адгезивной пленки, полученной таким способом, составила около 130 г/м².

Формула изобретения

1. Чрескожный терапевтический пластырь, в самоклеящемся слое матрицы которого содержится, по меньшей мере, одно действующее вещество, при этом указанный слой матрицы покрыт подложкой, не проницаемой для действующего вещества, отличающийся тем, что в качестве действующего вещества матрица содержит ингибитор оксиметилглутарил-СоА-редуктазы, а указанный самоклеящийся слой представляет собой полимер на основе полиакрилата, силикона, полиизобутилена, полиизопрена, полистирола, этиленвинилацетата, каучука, каучукоподобных синтетических гомо-, со- или блокполимеров или плавкий адгезив.

2. Чрескожный терапевтический пластырь по п.1, отличающийся тем, что молекулы ингибитора оксиметилглутарил-СоА-редуктазы содержат структурные элементы бета-оксикарбоновой кислоты или тетрагидро-4-окси-6-оксо-2Н-пиранов.

3. Чрескожный терапевтический пластырь по п.1 или 2, отличающийся тем, что ингибитор оксиметилглутарил-СоА-редуктазы присутствует в виде соли или сложного эфира.

4. Чрескожный терапевтический пластырь по одному или нескольким пп.1-3, отличающийся тем, что ингибитор оксиметилглутарил-СоА-редуктазы представляет собой ловастатин, симвастатин, мевастатин, правастатин, флувастатин, аторвастатин, эптастатин или церивастатин.

5. Чрескожный терапевтический пластырь по одному или нескольким пп.1-4, отличающийся тем, что самоклеящийся слой содержит, по меньшей мере, одно вспомогательное вещество, усиливающее проницание действующего вещества через кожу.

6. Чрескожный терапевтический пластырь по одному или нескольким пп.1-5, отличающийся тем, что самоклеящийся слой содержит вспомогательное вещество, повышающее клейкость.

7. Чрескожный терапевтический пластырь по одному или нескольким пп.1-6, отличающийся тем, что самоклеящийся слой содержит, по меньшей мере, один пластификатор.

8. Чрескожный терапевтический пластырь по одному или нескольким пп.1-7, отличающийся тем, что самоклеящаяся масса содержит, по меньшей мере, одно вспомогательное вещество, облегчающее раздражение кожи.

9. Чрескожный терапевтический пластырь по одному или нескольким пп.1-8, отличающийся тем, что самоклеящаяся масса содержит, по меньшей мере, одно вещество, оказывающее влияние на сцепление.