Патент на изобретение №2227011

(54) БИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНЫЙ КОМПОЗИЦИОННЫЙ МАТЕРИАЛ И СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ

(57) Реферат:

Изобретение относится к медицине и касается композиционных материалов, главным образом, для несущих функций в стоматологическом и ортопедическом применениях. Способ получения биологически активного композиционного материала, включающего апатит, причем материал включает группы, имеющие тенденции к разложению, заключается в том, что уплотнение материала осуществляют при высоких температурах под давлением и в замкнутой системе, где до достижения конечной температуры уплотнения и до начала разложения фазы апатита производят приложение давления свыше 100 МПа при температуре ниже 900С для композитов на основе керамики и при температуре ниже или равной 600С для композитов на основе металла, а также материал, включающий апатит, который включает группы с тенденцией к разложению. 2 с. и 10 з.п.ф-лы, 1 ил.

Данное изобретение относится к оптимальным условиям получения биологически активных материалов, содержащих соединения (фазы), которые имеют тенденцию разлагаться при получении материала. Данное изобретение относится, в частности, к материалам для использования в качестве стойких медицинских имплантатов.

Материалы, которые применяют в биологически активном окружении, часто содержат фазы отличающегося характера. Конкретно, любая из включенных фаз может иметь значительную тенденцию к разложению при получении, которое для металлов и особенно для керамики происходит при повышенной температуре. Это начинающееся термически активируемое разложение может непосредственно оказывать отрицательный эффект на конечный продукт, например из-за образования газообразных соединений, которые формируют поры, действующие как дефекты, особенно с точки зрения прочности, или же из-за участия в образовании новых нежелательных фаз. С этим связан тот эффект, что разложение фазы, имеющей тенденцию к разложению, катализируется присутствием другой фазы, например оксида, что приводит к разложению при температурах, значительно более низких, чем температуры разложения соответствующего чистого материала с тенденцией к разложению. Присутствие оксида или металла в биологически активном композиционном материале необходимо для того, чтобы улучшить механические свойства по сравнению с чистым апатитом.

Другими связанными с этим аспектами, которые, однако, не относятся к основной области данной заявки, являются аспекты, рассмотренные, например (кроме приведенных в литературе), в следующих патентах/патентных заявках: US 3789900, DE 330122, US 4149893, US 4957674, US 4599085, DE 2928007 А1 и JP 62-142565.

Данное изобретение относится к композиционным материалам и способу их получения; эти материалы включают по меньшей мере одну химически менее стабильную фазу и относятся конкретно к стойким керамическим материалам для имплантатов.

Цель данного изобретения – обеспечить биологически активные материалы с оптимальными свойствами, в частности материалы для имплантатов с несущей функцией в стоматологическом или ортопедическом применении, путем применения способов получения, где особое внимание уделено биологически активным, но химически менее стабильным входящим в них фазам. Ключевые аспекты изобретения связаны с реакциями между неактивной и активной (биологически функциональной) фазами и с тем, каким образом эти нежелательные реакции можно свести к минимуму, или устранить, или контролировать. Разработана новая теоретическая модель разложения композиционных материалов, которая соответствует полученным результатам в соответствии с данным изобретением.

Таким образом, в соответствии с данным изобретением представлен материал и способ его получения в соответствии с прилагаемой формулой изобретения.

Композиционный материал по данному изобретению включает апатит в количестве ниже 90 об.%, предпочтительно 5-80 об.%, еще более предпочтительно 10-50 об.% и наиболее предпочтительно 25-45 об.%. Фаза апатита может быть чистым гидроксиапатитом или смесями фаз апатита, то есть гидроксиапатита и фторапатита. Основная биологически инертная масса в композиционном материале предпочтительно является конструкционной керамикой, предпочтительно одним или более оксидом, например оксидом алюминия, оксидом циркония и/или оксидом титана. Содержание конструкционной керамики может составлять 10-95 об.%, предпочтительно 40-95 об.% и более предпочтительно 55-85 об.%, и она, соответственно, преобладает в материале. В другом случае эта основная биологически инертная масса может представлять собой конструкционный металл в тех же концентрациях, предпочтительно на основе Fe или Со-Сr, или же конструкционный металл на основе Ti, Та или Zr. Кроме апатита и основной биологически инертной массы основы могут также присутствовать низкие содержания (предпочтительно ниже 10 об.%) других фаз.

В связи с этим изобретением неожиданно было обнаружено, что механизм реакции разложения апатита в системе оксид – гидроксиапатит осуществляется не так, как это обычно представлено в литературе, а протекает в две стадии, где сначала ОН группы в гидроксиапатите, ОНАр=Са₁₀(РO₄)₆(ОН)₂, выходят из структуры, оставляя в ней вакансии. Когда число вакансий превышает некоторый критический уровень, дефектная структура ОНАр может продолжать реагировать с окружающими соединениями (например, Аl₂O₃), которые катализируют разложение. Этими двумя стадиями реакции являются

Этот тип разложения протекает при уплотнении/спекании материала. Однако путем смещения равновесия реакций можно избежать разложения, что можно осуществить тремя принципиально различными путями, а именно снижением температуры в замкнутой системе, увеличением давления и/или умышленным введением соединений, до которых стремится разложиться активное соединение. Это приводит к тому, что следует применять низкую температуру спекания; к тому, что герметизация должна происходить рано, до того, как начинается действительный процесс спекания; и к тому, что к оболочке должно быть приложено внешнее механическое давление до начала уплотнения, при уплотнении/обжиге/спекании материала по данному изобретению. Кроме того, приложенное вначале давление, то есть давление, которое приложено до начала уплотнения, следует поддерживать как минимальный уровень давления во время последующего уплотнения, то есть обычно не следует допускать снижения давления ниже начального уровня во время последующего уплотнения/спекания, но вместо этого давление следует постепенно повышать.

В способе по данному изобретению смеси порошков апатита и оксида или металла обычно вначале придают форму спрессованной заготовки, например путем холодного изостатического прессования (ХИП/СIР) или другим способом формования. После этого спрессованную заготовку уплотняют/спекают, причем подходящим способом является горячее изостатическое прессование (ГИП/НIР) или спекание в замкнутом объеме, где можно создать избыточное давление газа – спекание при повышенном давлении (СДГ/GPS, спекание под давлением газа). При горячем изостатическом прессовании спрессованную заготовку помещают в предварительно сформированную оболочку, после чего эту оболочку герметизируют. Окружающий газ оказывает давление на оболочку, которая передает это давление на саму спрессованную заготовку, которая уплотняется. Наоборот, при спекании при повышенном давлении спрессованная заготовка находится в непосредственном контакте с газом. В обоих способах спекания можно применять какой-либо тип барьерного слоя или слой порошка, которые окружают спрессованную заготовку. К этим вспомогательным слоям могут, по данному изобретению, при желании быть добавлены соединения, например гидраты, которые разлагаются и образуют или соединения, которые противодействуют разложению апатита, или соединения, которые в случае состава металл – апатит предохраняют металл от химического воздействия.

В соответствии с данным изобретением, герметизация системы/оболочки и приложение давления должно быть осуществлено до того, как начнется существенное разложение фазы апатита, то есть при температурах, которые значительно ниже, чем конечная температура спекания. В некоторых случаях приложение давления можно осуществить уже при комнатной температуре, а обычно это следует осуществлять при температурах ниже 900С; для композитов на керамической основе предпочтительно ниже 800С, и даже более предпочтительно ниже 700С; а для композитов на основе металла предпочтительно ниже 500С. Это начальное приложение давления может быть полным или частичным, то есть уровень прилагаемого давления может быть равен конечному давлению или может быть меньше, чем конечное давление. Конечное давление для ГИП обычно очень высоко, наиболее часто свыше 100 МПа, до 200 МПа или даже выше. При спекании в замкнутом объеме давление газа обычно составляет максимум 100-200 ат, то есть 10-20 МПа. Начальное давление может быть 10 МПа или ниже, примерно вплоть до 0,2 МПа. При более низких температурах целью такого низкого исходного давления в первую очередь является предохранение материала оболочки от расширения из-за возросшего давления в результате повышения температуры (в соответствии с законом идеальных газов) или в результате того, что умышленно добавленные соединения начинают разлагаться с образованием газообразных соединений, предпочтительно пара. Однако обоснованным также является начальное давление на любом уровне между 0,2 МПа и конечным давлением. Какое точно давление следует применять, зависит от типа системы композиционного материала, типа порошка (размера зерен и морфологии), количества вещества, которое требуется подвернуть обработке, умышленно добавленных дополнительных разлагающихся соединений, типа оболочки и технологии спекания. Конечная температура для материалов на основе оксидов составляет, как правило, по меньшей мере 900С, обычно по меньшей мере 1000С, наиболее часто по меньшей мере 1100С. Для материалов на основе металла конечная температура ниже: как правило, около 500-800С, обычно 600-800С. Конечные давление и температуру обычно поддерживают около 1-2 часов.

В соответствии с одним из аспектов данного изобретения приложение давления и повышение температуры производят ступенчато. Цель – подавать повышенное давление ступенчато, как это необходимо в связи с повышением температуры. Первое начальное давление, которое прилагают уже при комнатной температуре, и которое можно поддерживать на уровне примерно 0,2-5 МПа, может, таким образом, служить для стабилизации оболочки. Когда после этого температура дополнительно возрастает, давление в оболочке увеличивается в соответствии с законом идеальных газов. При температурах ниже того уровня, при котором начинается разложение фазы апатита также начинается разложение возможно дополнительно добавленных вспомогательных агентов в виде разлагающихся соединений (см. также ниже), что также приводит к возрастанию давления в оболочке. При этом, следовательно, требуется повышенный уровень давления, например около 1-10 МПа, в качестве противодавления. Наконец, когда достигаются уровни температуры, при которых может начать разлагаться сам материал спрессованной заготовки, фазы апатита (см. приведенные ранее уровни температуры), прилагают желаемое конечное давление, чтобы избежать такого разложения. Затем температуру повышают по желаемой конечной температуры и поддерживают ее для спекания. Каким образом, то как в точности ступенчато изменяется давление, зависит от типа композиционной системы, типа порошка (размера зерен и морфологии), количества, которое должно быть обработано, умышленно добавленных дополнительных разлагающихся соединений, типа оболочки и способа спекания.

Само по себе применение горячего изостатического прессования (ГИП) в связи с производством керамики, конечно, известно и описано в том числе и для системы оксид – апатит, а именно в шведском патенте 465571. В этих контекстах, однако, не описан сам процесс капсулирования – герметизация и приложение давления на ранних стадиях или же добавление вспомогательных агентов в барьерный слой, а описаны только температура и давление при самом уплотнении. Для того, чтобы можно было избежать разложения и нежелательных реакций при спекании, следует также рассмотреть операцию, которая предшествует самому горячему изостатическому прессованию (уплотнению), и которую следует проводить в соответствии с данным изобретением, где температура при герметизации оболочки и температура при приложении давления к оболочке (или давления газа в случае СДГ) в интервале температур перед самим спеканием подобрана в соответствии с тенденцией разложения существующих фаз. Применение изостатического сжатия для пористого апатита только как части процесса, как в WO-A1-9410100, не работает при образовании плотных и стойких апатитов, а особенно при образовании в высокой степени стойких биокомпозитов из апатита, где разложение происходит при значительно более низких температурах, чем для чистого апатита, так как это разложение катализируется оксидами. См. результаты в примере 1. Приложение давления должно происходить в зависимости от тенденции к разложению для различных систем оксид – апатит при температурах ниже температур, приведенных в WO-A1-9410100.

В соответствии с другим аспектом данного изобретения, можно умышленно добавить в замкнутую систему дополнительное разлагающееся соединение, которое производит соединение, до которого имеет тенденцию разлагаться композиционная система (главным образом фаза апатита). Таким образом, возникает дополнительное противодействие разложению композиционного материала. В особом исполнении также применяют, кроме герметизации на ранней стадии и ступенчатого приложения давления, добавление в виде порошка разлагающегося вспомогательного соединения, которое на начальной стадии образует фазы или некую фазу, до которой стремится разложиться функциональная фаза действительного компонента; тем самым реакция разложения сдвигается в сторону уменьшения разложения. В случае композиционного материала, содержащего металл и функциональную фазу (апатит), можно добавить второй вспомогательный агент, который снижает скорость реакций металла – главным образом, окисления. В этих случаях, когда уплотнение в основном идет при более низкой температуре, чем для керамики, часто именно металл является более реакционноспособной фазой. В этих случаях вспомогательным агентом преимущественно является тонко измельченные металлические порошки, например тонко измельченный порошок железа или титана, который восстанавливает количество кислорода в газовой среде, окружающей композиционный материал. Вспомогательные соединения, противодействующие разложению активной фазы, и вспомогательные агенты, предохраняющие металлическую фазу, можно добавлять преимущественно в барьерный слой или в слой порошка, который может окружать компонент при обработке. Чтобы избежать разложения фаз апатита, в барьерный слой или в слой порошка в качестве вспомогательных агентов могут быть включены различные типы гидратов, которые легко отдают гидроксильные группы и образуют пар, а также другие группы (карбонат, фосфат и т.д.) Материалом, который используют в качестве вспомогательного агента таким образом, обычно может быть гидрат (например, гидратированный цемент или соль с кристаллизационной водой), который выделяет воду при температурах ниже тех, при которых начинаются реакции разложения в системе оксид-апатит, то есть при температурах по меньшей мере ниже 900С, предпочтительно ниже 800С, и еще более предпочтительно ниже 600С. Концентрация вспомогательного агента, если он применяется, обычно низка и соответствует системе, о которой идет речь, и количеству материала, которое должно быть обработано. В слое порошка концентрация вспомогательного агента обычно равна 10 об.% или менее, в барьерном слое приблизительно менее 5 об.%.

Изобретение дополнительно описано в нескольких примерах исполнения.

Пример 1

На чертеже ниже показан пример того, как удаляется вода из чистого гидроксиапатита (ОНАр) и из гидроксиапатита в композите (оксид алюминия с 60 об.% гидроксиапатита).

Причиной различия удаления воды является разложение, которое для композита происходит последовательными стадиями согласно реакциям 1 и 2 (см. вышеприведенный текст описания), и которое для чистого гидроксиапатита происходит только по реакции 1. Удаление гидроксильных групп ускоряется в присутствии оксида. Графики были построены по результатам термогравиметрического анализа на ТГ приборе марки Setaram TAG24. Удаление воды приведено к одинаковому содержанию гидроксиапатита.

Пример 2

Порошок тетрагонального стабилизированного оксида циркония (ТЦ/TZ), содержащий 45 об.% порошка гидроксиапатита (ГА) был спрессован методом горячего изостатического прессования с различными условиями герметизации и приложения давления, но с теми же конечными параметрами, а именно 1200С и 200 МПа в течение 1 часа. В первом случае (ТЦ-ГА1) материал оболочки из стекла загерметизировали при 900-950С, а полное давление было приложено при 1150С. Во втором случае (ТГ-ГА11) герметизацию осуществляли при комнатной температуре и при избыточном давлении около 5 ат (0,5 МПа) до 650С, когда было приложено 80 ат (8 МПа). При 800С было приложено давление 160 МПа, что при повышении температуры до конечного значения дало конечное давление 190 МПа. Анализ микроструктуры на сканирующем электронном микроскопе показал, что ТЦ-ГА1 содержит ряд очень мелких пор, и что часть тетрагональной фазы перешла в кубическую фазу, в то время как ГА разлагался до ТКФ/ТСР, Са₃(РO₄)₂. Эти поры с большой вероятностью возникают из-за удаленных ОН-групп. Для ТЦ-ГА 11 получен полностью плотный материал с сохраненной тетрагональной структурой, которая является благоприятной с точки зрения прочности и сопротивления разрушению. В качестве комментария, разложение ГА до ТКФ, при котором выделяется СаО и которое включает фазовое превращение тетрагональной фазы в кубическую, трудно зафиксировать в более грубой микроструктуре, так как реакции разложения происходят на границе между ТЦ и ГА, причем количество прореагировавшего вещества зависит от микроструктуры (распределения зерен ТЦ и зерен ГА и размеров зерен).

Пример 3

Диоксид титана и гидроксиапатит (ГА) соединили и смешали при измельчении в шаровой мельнице с измельчающими телами из Сиалона и изопропанолом в качестве растворителя в течение 4 дней. Растворитель удалили в печи под вытяжкой при 90С, а затем окончательно высушили при 450С в течение 2 часов. Содержание ГА составляло 30 об.%. Образцы подвергли горячему изостатическому прессованию при различной процедуре герметизации и наложения давления. В эксперименте А герметизацию проводили при комнатной температуре; было приложено избыточное давление 3 ат (0,3 МПа), которое поддерживали до 700С, когда было приложено конечное давление 160 МПа, а температуру повысили до 900С и поддерживали ее постоянной в течение 1 часа. В эксперименте В герметизация и приложение конечного давления, 160 МПа, происходило непосредственно при 900С, и эти условия выдерживали в течение 1 часа. Образцы после эксперимента А содержали желаемые фазы рутила и ГА, в то время как результаты теста В показали некоторое разложение и образование титаната, СаТiO₃, совместно с ТКФ, Са₃(РO₄)_2.. Не было обнаружено стоящей упоминания пористости. И в этом случае возможность исследования с помощью рентгеновского фазового анализа зависит от ГА и микроструктуры. Однако тенденция образования титаната очевидна. В общем, разложение ГА трудно зафиксировать, когда содержание ГА в композите составляет менее примерно 20 об.%.

Пример 4

Оксид алюминия смешали с гидроксиапатитом, ГА, в соответствии со способом, описанным в примере 2. Содержание ГА составляло 45 об.%.

Образцы уплотняли или горячим прессование (ГП) при 1200С, 25 МПа в течение 2 часов, или горячим изостатическим прессованием (ГИП) с полным приложением давления, 160 МПа при 700С, и повышением температуры до 1200С, которые поддерживали в течение 2 часов. В образцах, полученных горячим прессованием, видно разложение ГА до ТКФ, Са₃(РO₄)2, в то время как образцы после горячего изостатического прессования показали ожидаемые фазы, содержащие оксид алюминия и ГА.

Пример 5

Тонкоизмельченный порошок стали, 316L, смешали с 40 об.% гидроксиапатита (ГА) в соответствии с примером 2, с тем различием, что удаление растворителя проводили в вакууме при 200С. Этот материал в виде заготовки, спрессованной холодным изостатическим способом, поместили в оболочку, предназначенную для горячего изостатического прессования, которую загерметизировали в вакууме. Конечное давление 160 МПа было приложено при 600С в течение 1 часа. Анализ микроструктуры (СЭМ/SЕМ) и фазовый анализ (рентгеновская дифракция) показывают, что в конечном продукте присутствует полностью плотный материал с сохранившейся фазой ГА. В барьерный слой из нитрида бора добавили дополнительное количество тонкоизмельченного металлического порошка, состоящего из 316L в концентрации 10 об.%, который был тонко измельчен путем смешивания при измельчении в течение 2 дней.

Формула изобретения

1. Способ получения биологически активного композиционного материала, включающего апатит, для стоматологического или ортопедического применения, причем указанный материал включает группы, имеющие тенденцию к разложению, где уплотнение материала осуществляют при высоких температурах под давлением, отличающийся тем, что уплотнение проводят в замкнутой системе, где до достижения конечной температуры уплотнения и до начала существенного разложения фазы апатита производят приложение давления свыше 100 МПа при температуре ниже 900С для композитов на основе керамики и при температуре ниже или равной 600С для композитов на основе металла.

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что указанными группами с тенденцией к разложению являются гироксил, карбонат, фосфат, галоген или их сочетание.

3. Способ по любому из пп.1 и 2, отличающийся тем, что одна фаза в этом материале включает конструкционную керамику, предпочтительно оксид, более предпочтительно оксид алюминия, оксид циркония или оксид титана, в концентрации 10-95 об.%, предпочтительно 40-95 об.% и еще более предпочтительно 55-85 об.%.

4. Способ по любому из пп.1 и 2, отличающийся тем, что одна фаза в этом материале включает конструкционный металл предпочтительно на основе Fe или Со-Со или же на основе Ti, Та или Zr, в концентрации 10-95 об.%, предпочтительно 40-95 об.%, и еще более предпочтительно 55-85 об.%.

5. Способ по любому из пп.1-4, отличающийся тем, что указанный композиционный материал включает гидроксиапатит и/или другой апатит в концентрации 5-80 об.%, предпочтительно 10-50 об.% и еще более предпочтительно 25-45 об.%.

6. Способ по любому из пп.1-5, отличающийся тем, что указанная герметизация системы и приложение давления происходят для композитов на основе керамики при температуре ниже 800С, предпочтительно ниже 700С, а для композитов на основе металла предпочтительно ниже 500С.

7. Способ по любому из пп.1-6, отличающийся тем, что указанное уплотнение материала проводят при конечной температуре свыше 900С, предпочтительно выше 1000С и еще более предпочтительно выше 1100С для композитов на основе керамики или при 500-800°С, предпочтительно 600-800С для композитов на основе металла и при конечном давлении выше 100 МПа, предпочтительно до 200 МПа.

8. Способ по любому из пп.1-7, отличающийся тем, что приложение давления осуществляют как частичное приложение давления до наступления конечной температуры уплотнения и до начала разложения фазы апатита, при этом прилагают частичное давление 0,2-10 МПа.

9. Способ по любому из пп.1-8, отличающийся тем, что указанное уплотнение материала осуществляют ступенчато, при этом после приложения давления первой ступени, предпочтительно около 0,2-5 МПа, его поддерживают до достижения первой температуры, после чего прилагают давление второй ступени, предпочтительно около 1-10 МПа, которое поддерживают до достижения второй температуры, после чего возможно дополнительное приложение давления или же устанавливают конечное давление и конечную температуру.

10. Способ по любому из пп.1-9, отличающийся тем, что добавляют один вспомогательный агент или более, который добавляют при уплотнении с помощью горячего изостатического прессования в барьерный слой или же при уплотнении спеканием под давлением в слой порошка, чтобы дополнительно подавить нежелательные реакции, такие, как разложение и окисление.

11. Способ по п.10, отличающийся тем, что указанный вспомогательный агент является тонко измельченным металлическим порошком и/или легко разлагающимся гидратом.

12. Биологически активный композиционный материал, включающий апатит для стоматологического или ортопедического применения, который включает группы с тенденцией к разложению (например, испарению), отличающийся тем, что его получают способом по любому из пп.1-11.

РИСУНКИ

MM4A – Досрочное прекращение действия патента СССР или патента Российской Федерации на изобретение из-за неуплаты в установленный срок пошлины за поддержание патента в силе

Дата прекращения действия патента: 30.09.2008

Извещение опубликовано: 20.09.2010 БИ: 26/2010