Патент на изобретение №2226091

(54) РЕКТАЛЬНЫЕ СУППОЗИТОРИИ, ОБЛАДАЮЩИЕ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫМ И БОЛЕУТОЛЯЮЩИМ ДЕЙСТВИЕМ

(57) Реферат:

Изобретение относится к медицине и касается, в частности, фармакологии, а именно ректальных суппозиториев, обладающих противовоспалительным и болеутоляющим действием, содержащих препарат нестероидного ряда – индометацин и основу, при следующем соотношении компонентов, г на один суппозиторий:

Индометацин 0,05-0,1

Аэросил 0,015

Витепсол W35 0,401-0,416

Витепсол H15 0,9360-0,9709

Масло касторовое 0,039

Мочевина 0,00105

Нипазол 0,00045

Твин-80 0,00750

Технический результат: изобретение позволяет обеспечить высокую биодоступность лекарственного вещества при ректальном способе его введения в организм, усиливает лечебное действие индометацина, улучшает его высвобождение из лекарственной формы и всасывание его в кровь, позволяет получить стабильную дисперсную систему при использовании небольших количеств стабилизаторов, обеспечивая микробную чистоту препарата при хранении. 1 табл.

Изобретение относится к области медицины и пригодно для изготовления ректальных суппозиториев и для лечения воспалительных заболеваний суставов различной этиологии, а также с посттравматическими воспалительными состояниями и отеками.

Проблема фармакотерапии воспалительных заболеваний суставов различной этиологии остается одной из важнейших в практической медицине, несмотря на появление на мировом фармацевтическом рынке десятков новых антиартрических препаратов. В настоящее время список лекарственных средств этой группы насчитывает 77 базисных препаратов, из которых 65 относится к категории нестероидных противовоспалительных средств (НПВС) [1].

Из группы НПВС индометацин является одним их самых активных противовоспалительных препаратов. Как и все НПВС, оказывает противовоспалительное, анальгезирующее и жаропонижающее действие, однако анальгезирующее действие выражено в большей степени, чем у напроксена и вольтарена. Результаты экспериментальных и клинических исследований показали, что индометацин превосходит по противовоспалительной активности ацетилсалициловую кислоту, ибупрофен, напроксен. По степени анальгезирующей активности индометацин также превосходит ацетилсалициловую кислоту, фенилбутазон, ортофен [2].

На основе индометацина известен ряд фармацевтических композиций. В заявке РФ № 95101396 описана мазь для лечения ревматических болезней на основе индометацина. В патенте РФ № 2140258 описана гидрофильная фармацевтическая композиция, обладающая противовоспалительным действием, в заявке РФ № 97104487 описаны спазмолитические композиции на основе индометацина, выполненные в виде капсул, таблеток, растворов.

Ректальная терапия находит все большее применение в медицинской практике. Достоинством ректального введения лекарственных веществ является то, что вещество, всасываясь, поступает непосредственно в кровь, минуя желудочно-кишечный тракт. Это очень важно при лечении больных с заболеваниями двенадцатиперстной кишки, желудка, при поражении печени и почек.

Известны ректальные суппозитории, зарегистрированные в Российской Федерации зарубежными фирмами “Ратиофарм” ГмбХ (Германия) и “Берлин-Хеми” (Германия) (прототип), которые содержат в качестве действующего вещества препарат нестероидного ряда – индометацин. В качестве основы и вспомогательных веществ суппозитории “Индометацин-Берлин-Хеми” содержат отвержденный жир и крахмал кукурузный. Однако более подробных сведений о фармацевтическом составе в патентной и научно-технической литературе не обнаружено. Крахмал кукурузный является ценным пищевым сырьем. К тому же как вспомогательное вещество крахмал служит хорошим источником питания для микроорганизмов, способствует их росту и размножению, что может сказаться на качестве суппозиториев по показателю “микробиологическая чистота”.

Задача данного изобретения заключается в расширении арсенала препаратов, обладающих противовоспалительным и болеутоляющим действием, и в разработке доступных ректальных суппозиториев на основе препарата нестероидного ряда – индометацина, производство которого можно наладить в нашей стране.

Данная задача решается тем, что ректальные суппозитории, содержащие препарат нестероидного ряда – индометацин и основу, согласно изобретению в качестве основы содержат аэросил, витепсол W35, витепсол H15, масло касторовое, мочевину, нипазол, твин-80 при следующем соотношении компонентов, г на один суппозиторий массой 1,5 г±5%:

Индометацин 0,05-0,1

Аэросил 0,015

Витепсол W35 0,401-0,416

Витепсол H15 0,9360-0,9709

Масло касторовое 0,039

Мочевина 0,00105

Нипазол 0,00045

Твин-80 0,00750

Введение в предлагаемые суппозитории в качестве жировой основы сплава витепсола W-35 и витепсола Н-15 позволяет обеспечить высокую биодоступность лекарственного вещества при ректальном способе его введения в организм.

В основу введены вспомогательные вещества, которые усиливают лечебное действие индометацина, улучшают его высвобождение из лекарственной формы и всасывание его в кровь – это аэросил, масло касторовое, а также твин-80. Твин и аэросил относятся к стабилизаторам лекарственных форм. Стабилизируют суппозиторную массу, которая является гетерогенной дисперсной системой. Экспериментально подобранное сочетание твина-80 и аэросила позволяет получить стабильную дисперсную систему при использовании небольших количеств стабилизаторов.

Кроме того, в состав суппозиторев введены консерванты, обеспечивающие сохранность препарата – это нипазол и мочевина. Фунгицидный эффект нипазола в отношении дрожжевых грибов проявляется в концентрации 0,015-0,06%. В заявляемых суппозиториях нипазол используется в количестве 0,03%. Данная концентрация позволяет обеспечить микробную чистоту препарата при хранении.

Технология изготовления суппозиториев заключается в следующем.

Пример 1. Для изготовления основы берут витепсол W35 (236,2 г) и витепсол H15 (551 г), нагревают до 60-70С до получения однородной расплавленной массы. При перемешивании вводят вспомогательные вещества: масло касторовое (23,4 г), твин-80 (4,5 г), аэросил (9,0 г), нипазол (0,27 г) и мочевину (0,63 г). Массу перемешивают, охлаждают. Отдельно готовят суспензию концентрата индометацина: смешивают витепсол W-35 (13,5 г), витепсол Н-15 (31,5 г), индометацин (30 г). Затем, тщательно перемешивая основу, приливают суспензию концентрата индометацина.

Получают 859,5 г суппозиторной однородной массы, которую подают на формование. Полученные суппозитории имеют белый с желтоватым оттенком цвет, которые отвечают всем требованиям на фармацевтическое средство.

Пример 2. Для изготовления основы берут витепсол W35 (198,49 г) и витепсол H15 (463,14 г), нагревают до 60-70С до получения однородной расплавленной массы. При перемешивании вводят вспомогательные вещества: масло касторовое (21,78 г), твин-80 (4,18 г), аэросил (8,37 г), нипазол (0,25 г) и мочевину (0,586 г). Массу перемешивают, охлаждают. Отдельно готовят суспензию концентрата индометацина: смешивают витепсол W35 (25,35 г), витепсол Н15 (59,16 г), индометацин (56,34 г). Затем, тщательно перемешивая основу, приливают суспензию концентрата индометацина.

Получают 837,6 г суппозиторной однородной массы, которую подают на формование. Полученные суппозитории имеют белый с желтоватым оттенком цвет, которые отвечают всем требованиям на фармацевтическое средство.

Исследования противовоспалительной активности суппозиторев проводили на традиционной модели острого воспаления: отеке лапы крысы, индуцированном ПАФ (полным адъювантом Фрейнда). Эксперименты выполнены на белых беспородных крысах самцах весом 250-300 г.

ПАФ вводили крысам субплантарно в правую лапу в объеме 0,1 мл, исследуемое вещество вводили за 30 мин до введения ПАФ. Измерение объема лап проводили с помощью плетизмометра (Ugo Basile) через 24 ч после введения ПАФ.

Воспалительную реакцию оценивали по степени развития отека по формуле

где П – прирост отека;

О – величина объема лапы после введения флогогена;

И – величина объема лапы до введения флогогена.

Эффект терапевтического воздействия вещества оценивали по степени угнетения воспалительной реакции по сравнению с контролем по формуле

где (о) – леченые животные,

(к) – нелеченые животные.

Полученные результаты позволяют утверждать, что предлагаемые ректальные суппозитории обладают значительной противовоспалительной активностью, не уступающей по степени выраженности зарубежному аналогу “Индометацину- Берлин-Хеми” (торможение острого отека лап крыс составило 61 и 55% от нелеченого контроля), см. табл.

Полученные данные дают основание считать предлагаемые ректальные суппозитории высокоэффективным препаратом для лечения суставных синдромов различной этиологии, посттравматического воспалительного синдрома.

Литература

1. Antiarthritic druds. – The yeafs drug news, 1994, p.374-386.

2. Насонов Е.Л., Лебедева О.В. Нестероидные противовоспалительные препараты: механизм действия и клиническое применение в ревматологии. – Новости фармации и медицины, т.30, 1, 1990.

Формула изобретения

Ректальные суппозитории, обладающие противовоспалительным и болеутоляющим действием, содержащие препарат нестероидного ряда – индометацин и основу, отличающийся тем, что в качестве основы содержит аэросил, витепсол W35, витепсол H15, масло касторовое, мочевину, нипазол, твин-80 при следующем соотношении компонентов, г на один суппозиторий:

Индометацин 0,05-0,1

Аэросил 0,015

Витепсол W35 0,401-0,416

Витепсол H15 0,9360-0,9709

Масло касторовое 0,039

Мочевина 0,00105

Нипазол 0,00045

Твин-80 0,00750