Патент на изобретение №2225867

(54) 1-(1,1-ДИОКСОТИЕТАНИЛ-3)-2-МОРФОЛИНОБЕНЗИМИДАЗОЛА ГИДРОХЛОРИД, ПОВЫШАЮЩИЙ УСТОЙЧИВОСТЬ К ОСТРОЙ ГИПОКСИИ С ГИПЕРКАПНИЕЙ

(57) Реферат:

Изобретение относится к органической химии и фармакологии и касается нового соединения – 1-(1,1-диоксотиетанил-3)-2-морфолинобензимидазола гидрохлорида, повышающего устойчивость к острой гипоксии с гиперкапнией. Новое соединение обладает повышенной активностью. 1 з.п.ф-лы, 4 табл.

Изобретение относится к медицине, а именно к фармакологии и может быть использовано для получения новых лекарственных средств, повышающих устойчивость к острой гипоксии с гиперкапнией.

Технический результат – расширение арсенала биологически активных веществ, в том числе повышающих устойчивость к острой гипоксии с гиперкапнией.

Сущность изобретения: 1-(1,1-диоксотиетанил-3)-2-морфолино-бензимидазола гидрохлорид формулы

формула 1

повышающий устойчивость к острой гипоксии с гиперкапнией.

Заявляемое соединение синтезируют следующим образом.

Кипячением 1-(1,1-диоксотиетанил-3)-2-хлорбензимидазола с морфолином в среде бутанола получают 1-(1,1-диоксотиетанил-3)-2-морфолино-бензимидазол, переходящий при добавлении к раствору соединения в диоксане 5% раствор хлористого водорода в этаноле до рН 1-2 в целевую соль.

Пример 1. Синтез заявляемого соединения.

Синтез 1-(1,1-диоксотиетанил-3)-2-хлорбензимидазола осуществлен по методике, описанной в Хим. фарм. ж., – 1993 г, №3, с.25-26. К раствору 2,57 г (10 ммоль) 1-(1.1-диоксотиетанил-3)-2-хлорбензимидазола в 80 мл бутанола добавляют 4,35 г (50 ммоль) морфолина, кипятят 7 часов. Раствор охлаждают до 5-10С, выпавший осадок отфильтровывают, промывают водой, сушат. Получают 1,48 г (48%) 1-(1,1-диоксотиетанил-3)-2-морфолинобензимидазола. Кристаллизуют из этанола.

Спектр ЯМР ¹Н (ТФУК), , м.д.:

3,36уш.с.(4Н, O(СН₂)₂)

3.80уш.с.(4Н, N(CH₂)₂)

4,50-4,90 м (4Н, 2S(СН)₂)

5,12-5,54M (1H,NCH)

7,04-7,80 м (4Н, Н аром.)

Элементный анализ.

Найдено: С 54,5 Н 5,8 N 13,9 S 10,8 – C₁₄H₁₇N₃O₃S

Вычислено: С 54,7 Н 5,6 N 13,7 S 10,6

К раствору 3,08 г (10 ммоль) 1-(1,1-диоксотиетанил-3)-2-морфо-линобензимидазола в 70 мл диоксана добавляют 5% раствор хлористого водорода в этаноле до рН 1-2. Раствор охлаждают до 5-10С, образовавшийся осадок отфильтровывают, промывают диоксаном, сушат. Получают 2,51 г (73%) 1-(1,1-диоксотиетанил-3)-2-морфолинобензимидазола гидрохлорида.

Найдено, %: С 49,1 Н 5,5 N 12,0 S 10,8 -C₁₄H₁₇N₃O₃SHCL

Вычислено, %: С 48,9 Н 5,3 N 12,2 S 10,6

Соединение 1 представляет собой белый кристаллический порошок, растворимый в воде, нерастворимый в диоксане.

Спектр антигипоксической активности заявляемого соединения и препаратов сравнения исследовали в соответствие с Методическими рекомендациями по экспериментальному изучению препаратов, предлагаемых для клинического изучения в качестве антигипоксических средств. В качестве лабораторных животных использовали неинбредных мышей самцов массой 16-18 г, полученных из питомника “Столбовая”, г.Москва. Заявляемое соединение и препараты сравнения вводили внутрибрюшинно однократно за 1 час до тестирования. В каждой группе использовали по 6 животных.

Пример 2. Острую гипоксию с гиперкапнией (ОГсГК) – путем помещения мышей в стеклянный герметично закрывающийся сосуд объемом 200мл. Результаты представлены в таблице 1. Установлено, что в условиях ОГсГК препараты сравнения не проявляют активности. Соединение 1 оказывает существенное антигипоксическое воздействие (Р<0,01) в условиях данной модели в дозе 1 мг/кг. В дозах 5 и 10 мг/кг заявляемое соединение не активно.

Пример 3. Острую гипобарическую гипоксию (ОГБГ) моделировали в проточной барокамере при внешней температуре +20С путем “поднятия” мышей со скоростью 50 м/сек на высоту 11000 м. Результаты представлены в таблице 2. Этомерзол и антиоксидант эмоксипин не оказали защитных эффектов в исследуемых условиях (11000 м). Бемитил удлиняет продолжительность жизни мышей на 55,12% (Р<0,05). Соединение 1 не изменяло длительность жизни мышей ни в одной из применяемых доз.

Пример 4. Острую гемическую гипоксию (ОГеГ) воспроизводили введением под кожу спины 4%-ного раствора нитрита натрия в дозе 400 мг/кг. Результаты представлены в таблице 3. Бемитил и этомерзол в условиях ОГеГ проявляют выраженную антигипоксическую активность, увеличивая выживаемость на 42,4% (Р<0,05) и 39,7% (Р<0,01) соответственно. Эмоксипин увеличивает выживаемость животных на 29% (Р<0,05). Соединение в условиях данной модели гипоксии было не эффективно.

Пример 5. Острую гистотоксическую гипоксию (ОГТГ) воспроизводили введением 1% раствора нипрутона (нитропруссид натрия) внутрибрюшинно в дозе 20 мг/кг. Результаты представлены в таблице 4. Установлено, что бемитил, этомерзол и эмоксипин увеличивают длительность жизни мышей в условиях ОГТГ на 30,2% (Р<0,05), 19,7%) и на 33,0% соответственно. Соединение 1 не проявляло активности.

Таким образом, соединение 1 оказывает защитное действие при острой гипоксии с гиперкапнией в дозе в 50 раз меньше, чем у бемитила и эмоксипина, и в 40 раз – этомерзола. Выраженность антигипоксического эффекта в условиях данной модели значительно превосходит препараты сравнения.

1-(1,1-диоксотиетанил-3)-2-морфолинобензимидазола гидрохлорид, повышающий устойчивость к острой гипоксии с гиперкапнией.

Формула изобретения

1. 1-(1,1-дикосотиетанил-3)-2-морфолинобензимидазола гидрохлорид формулы

2. Вещество по п.1, повышающее устойчивость к острой гипоксии с гиперкапнией.

MM4A Досрочное прекращение действия патента Российской Федерации на изобретение из-за неуплаты в установленный срок пошлины за поддержание патента в силе

Дата прекращения действия патента: 19.11.2004

Извещение опубликовано: 20.05.2006 БИ: 14/2006