Патент на изобретение №2225617

(54) СПОСОБ ОПРЕДЕЛЕНИЯ ДИФФЕРЕНЦИРОВАННОГО НАЗНАЧЕНИЯ ГЕПАРИНОВ БОЛЬНЫМ С ОСТРЫМ КОРОНАРНЫМ СИНДРОМОМ БЕЗ ПОДЪЕМА СЕГМЕНТА ST

(57) Реферат:

Изобретение относится к медицине, кардиологии. У больных с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST определяют концентрацию антитромбина AT III в сыворотке крови. Определяют функциональный класс сердечной недостаточности. Проводят опрос, включающий длительность заболевания ишемической болезнью сердца, возраст, количество перенесенных ранее инфарктов миокарда (ИМ). Определяют риск падения концентрации AT III при назначении гепаринов по математической формуле. При наличии риска падения концентрации AT III назначают эноксапарин, а при отсутствии риска падения концентрации AT III назначают нефракционированный гепарин. Изобретение позволяет снизить частоту возникновения неблагоприятных коронарных событий, повысить эффективности лечения. 2 табл.

Изобретение относится к области медицины, конкретно к кардиологии, и касается способов определения дифференцированного назначения гепаринов больным с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST.

Установлено, что рефрактерность острых коронарных синдромов к терапии связана с неоднородностью их патофизиологии, сохранением нестабильности бляшек в коронарных артериях и повышенной свертываемостью крови в течение нескольких недель после развития инфаркта миокарда (ИМ) [1].

При выборе лечебной тактики в этих случаях остаются неясными подходы к назначению препаратов, нормализующих свертывающую и противосвертывающую систему крови [2].

У 75% больных с нестабильной стенокардией установлено сниженное содержание антитромбина III (AT III) по сравнению с показателями здоровых лиц [3] . Нефракционированный гепарин (НФГ) проявляет свою антнтромбиновую активность в комплексе с AT III. При лечении эноксанарином не наблюдается существенной динамики содержания AT III, в то время как у больных, получавших НФГ, отмечается выраженное снижение концентрации AT III. НФГ истощает запасы AT III, что повышает риск развития рецидивов стенокардии, как в процессе гепаринотерапии, так особенно после ее прекращения. Истощение AT III может рассматриваться как один из вероятных механизмов развития синдрома “рикошета”. Поэтому уже при поступлении больного в палату интенсивной терапии важно знать риск падения концентрации AT III у пациента и в зависимости от этого дифференцированно назначать НФГ или эноксапарин.

В проанализированной научно-патентной литературе не найдено способов определения дифференцированного назначения гепаринов больным с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST. В настоящее время в качестве противотромботической терапии у больных с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST применяют гепарины (НФГ или эноксапарин), не учитывая исходную концентрацию AT III и риск падения концентрации AT III. Однако подход к лечению без учета риска падения концентрации AT III приводит к неблагоприятным коронарным событиям.

Задачей, решаемой данным изобретением, является понижение частоты возникновения неблагоприятных коронарных событий, повышение эффективности лечения за счет определения риска падения концентрации AT III и дифференцированного назначения гепаринов.

Поставленная задача решается способом дифференцированного назначения гепаринов больным с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST путем определения концентрации AT III в сыворотке крови пациента, функционального класса сердечной недостаточности, проведения опроса больного, включающего длительность заболевания ИБС, возраст, количество перенесенных ранее ИМ и определения риска падения концентрации AT III. Сначала определяют значения функции F
F(x₁,…,x₆)=ax₁+bx₂+cx₃+dx₄+ex₅+x₆,
где а – длительность заболевания ИБС, лет;
b – возраст пациента, лет;
с – функциональный класс сердечной недостаточности;
d – количество перенесенных ранее инфарктов миокарда;
е – исходная концентрация AT III в процентах;
в двух точках: X₁ с координатами х₁₁=23,2534; x₁₂=13,9912; x₁₃=9,1334; х₁₄= 0,23417; x₁₅= -0,0001252; х₁₆=-44,378 и Х₂ с координатами х₂₁=22,6741; x₂₂= 13,9621; x₂₃= 9,1783; x₂₄= 0,23316; x₂₅=0,004932; x₂₆= -39,568; затем полученные значения функции в точке X₁ и значения функции в точке Х₂ сравнивают и при значении функции в точке X₁ больше значения функции в точке X₂ констатируют наличие риска падения концентрации AT III и назначают эноксапарин, а при значении функции в точке X₁ меньше значения функции в точке Х₂ констатируют отсутствие риска падения концентрации AT III и назначают нефракционированный гепарин.

Новым в предлагаемом способе является то, что при поступлении больного в палату интенсивной терапии определяют концентрацию AT III в сыворотке крови, функциональный класс сердечной недостаточности, проводят опрос больного, включающий длительность заболевания ИБС, возраст, количество перенесенных ранее ИМ и определяют риск падения концентрации AT III. Сначала определяют значения функции F
F(x₁,…,x₆)=ax₁+bx₂+cx₃+dx₄+ex₅+x₆,
где а – длительность заболевания ИБС, лет;
b – возраст пациента, лет;
с – функциональный класс сердечной недостаточности;
d – количество перенесенных ранее инфарктов миокарда;
е – исходная концентрация AT III в процентах;
в двух точках: X₁ с координатами х₁₁=23,2534; x₁₂=13,9912; x₁₃=9,1334; x₁₄= 0,23417; x₁₅= -0,0001252; x₁₆=-44,378 и Х₂ с координатами x₂₁=22,6741; x₂₂=13,9621; x₂₃=9,1783; x₂₄=0,23316; х₂₅=0,004932; x₂₆= -39,568; затем полученные значения функции в точке X₁ и значения функции в точке Х₂, сравнивают и при значении функции в точке X₁ больше значения функции в точке Х₂ констатируют наличие риска падения концентрации AT III и назначают эноксапарин, а при значении функции в точке X₁ меньше значения функции в точке Х₂ констатируют отсутствие риска падения концентрации AT III и назначают нефракционированный гепарин.

В литературе не найдено исследований по дифференцированному назначению гепаринов в зависимости от рассчитанного риска падения концентрации AT III.

Данная совокупность отличительных признаков неизвестна из уровня техники и явным образом не вытекает для среднего специалиста.

Предлагаемый способ апробирован в отделении неотложной кардиологии НИИ кардиологии ТНЦ СО РАМН.

Таким образом, предлагаемый способ обладает критериями изобретения “новизна”, “изобретательский уровень”, “промышленно применимо”.

С целью повышения эффективности лечения гепаринами, понижения риска возникновения неблагоприятных коронарных событий предложен способ определения дифференцированного назначения гепаринов больным с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST.

Способ осуществляют следующим образом. Определяют концентрацию AT III в сыворотке крови больного при поступлении в палату интенсивной терапии; выясняют у пациента давность заболевания ишемической болезни сердца, количество перенесенных ранее инфарктов миокарда, возраст, определяют функциональный класс сердечной недостаточности. Затем определяют риск падения концентрации AT III следующим образом: сначала определяют значение функции F в точке X₁
F=ax₁₁+bx₁₂+cx₁₃+dx₁₄+ex₁₅+x₁₆,
где а – длительность заболевания ИБС, лет,
b – возраст пациента, лет,
с – функциональный класс сердечной недостаточности,
d – количество перенесенных ранее инфарктов миокарда,
е – исходная концентрация AT III в процентах;
х₁₁=23,2534;
x₁₂=13,9912;
x₁₃=9,1334;
х₁₄=0,23417;
х₁₅=-0,0001252;
x₁₆=-44,378.

Затем определяют значение функции F в точке X₂
F=ax₂₁+bx₂₂+cx₂₃+dx₂₄+ex₂₅+x₂₆,
где а – длительность заболевания ИБС, лет,
b – возраст пациента, лет,
с – функциональный класс сердечной недостаточности,
d – количество перенесенных ранее инфарктов миокарда,
е – исходная концентрация AT III в процентах;
x₂₁=22,6741;
x₂₂=13,9621;
х₂₃=9,1783;
x₂₄=0,23316;
x₂₅=0,004932;
x₂₆=-39,568.

После этого значения функции в точке Х₁ и значения функции в точке Х₂ сравнивают и при значении функции в точке X₁ больше значения функции в точке Х₂ констатируют наличие риска падения концентрации AT III и назначают эноксапарин, а при значении функции в точке X₁ меньше значения функции в точке Х₂ констатируют отсутствие риска падения концентрации AT III и назначают нефракционированный гепарин.

Пример 1. Больной А., 66 лет, поступил в отделение неотложной кардиологии с диагнозом острого повторного мелкоочагового заднебокового инфаркта миокарда. Больному определяют концентрацию AT III, она равна 88%, определяют функциональный класс сердечной недостаточности, он равен 0, проводят опрос больного, включающий следующие показатели: возраст, равный 66 годам, длительность заболевания ИБС, равную 8 годам, количество перенесенных ранее ИМ, оно равно 1, определяют риск падения концентрации AT III: определяют значение функции F в точке Х₁
F=ax₁₁+bx₁₂+cx₁₃+dx₁₄+ex₁₅+x₁₆,
где а=8,
b=66,
с=0,
d=1,
е=88,
х₁₁=23,2534;
х₁₂=13,9912;
х₁₃=9,1334;
x₁₄=0,23417;
x₁₅=-0,0001252;
х₁₆=-44,378.

F= 823,2534+6613,9912+09,1334+ 10,23417-880,0001252-44,378= 1065,91553.

Таким образом, значение функции F в точке X₁ равно 1065,291553.

Определяют значение функции F в точке X₂
F=ax₂₁+bx₂₂+cx₂₃+dx₂₄+ex₂₅+x₂₆,
где а=8,
b=66,
c=0,
d=1,
e=88,
x₂₁=22,6741;
x₂₂=13,9621;
х₂₃=9,1783;
x₂₄=0,23316;
x₂₅=0,004932;
x₂₆=-39,568.

F=822,6741+6613,9621+09,1783+ 10,23316+880,004932-39,568= 1063,90576.

Таким образом, значение функции F в точке X₂ равно 1063,990576. Сравнивают эти значения. При сравнении установлено: значение функции F в точке X₁ больше значения функции F в точке X₂; констатируют риск падения концентрации AT III и назначают эноксапарин. После лечения наблюдают в течение 150 дней и констатируют хорошие результаты лечения (отсутствие неблагоприятных коронарных событий).

Пример 2. Больной Б., 40 лет, поступил в отделение неотложной кардиологии с диагнозом острого мелкоочагового переднего инфаркта миокарда. Больному определяют концентрацию AT III, она равна 85%, определяют функциональный класс сердечной недостаточности, он равен 0, проводят опрос больного, включающий следующие показатели: возраст, равный 40 годам, длительность заболевания ИБС, равную 1 году, количество перенесенных ранее ИМ, оно равно 0, определяют риск падения концентрации AT III: определяют значение функции F в точке X₁
F=ax₁₁+bx₁₂+cx₁₃+dx₁₄+ex₁₅+x₁₆,
где а=1,
b=40,
с=0,
d=0,
е=85,
х₁₁=23,2534;
x₁₂=13,9912;
x₁₃=9,1334;
х₁₄=0,23417;
x₁₅=-0,0001252;
x₁₆=-44,378.

F= 123,2534+4013,9912+09,1334+ 00,23417-850,0001252-44,378= 538,512758.

Определяют значение функции F в точке Х₂
F=ax₂₁+bx₂₂+cx₂₃+dx₂₄+ex₂₅+x₂₆,
где а=1,
b=40,
с=0,
d=0,
е=85,
x₂₁=22,6741;
x₂₂=13,9621;
х₂₃=9,1783;
x₂₄=0,23316;
x₂₅=0,004932;
x₂₆=-39,568.

F=122,6741+4013,9621+09,1783+ 00,23316+850,004932-39,568=542,00932. Сравнивают эти значения. При сравнении установлено: значение функции F в точке Х₁, равное 538,512758, меньше значения функции F в точке Х₂, равного 542,00932; констатируют отсутствие риска падения концентрации AT III и назначают нефракционированный гепарин. После лечения наблюдают в течение 150 дней и констатируют хорошие результаты лечения (отсутствие неблагоприятных коронарных событий).

При проверке предложенного нами способа определения дифференцированного назначения гепаринов больным с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST обнаружено, что чувствительность метода оценки прогноза 89,2%, а специфичность 82,6%.

Достоверность данного способа установлена клиническим путем.

Было проведено сравнение эффективности лечения гепаринами 128 больных с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST и проведена сравнительная оценка влияния терапии НФГ и эноксапарина на уровень AT III: первая группа (n=64) получала эноксапарин; вторая группа (n=64) – НФГ. Наши данные показывают, что в группе больных, получавших НФГ, на 8 день после начала его применения отмечено снижение средней концентрации AT III, а также увеличение стандартного отклонения от средней, что связано с увеличением размаха значений концентрации AT III в отличие от группы больных, получавших эноксапарицн. Увеличение этого размаха обусловлено тем, что у 45,3% пациентов происходило падение концентрации AT III в ответ на гепаринотерапию. Однако у таких больных исходное значение AT III могло быть и в пределах нормы. Для того чтобы определить, у каких пациентов можно предполагать такое снижение, был разработан способ дифференцированного назначения гепаринов больным с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST для определения риска снижения концентрации AT III.

Для выбора самых значимых признаков был использован кластерный анализ. Выбраны признаки, определяющие наибольшую объединяющую дистанцию между кластерами. Для проведения математической обработки фактического материала использовался пошаговый дискриминантный анализ. Способ основан на данных двух групп пациентов: 1) имеющих выраженное снижение концентрации AT III в крови при назначении НФГ, 2) не имеющих выраженного снижения концентрации AT III в крови при назначении НФГ.

В результате проведенного анализа была определена разделяющая функция. В нее вошло 5 клинических показателей: длительность заболевания ИБС, возраст, функциональный класс сердечной недостаточности, количество перенесенных ранее инфарктов миокарда, исходный уровень AT III.

Сначала определяют значения функции F
F(x₁,…,x₆)=ax₁+bx₂+cx₃+dx₄+ex₅+x₆,
где а – длительность заболевания ИБС, лет,
b – возраст пациента, лет,
с – функциональный класс сердечной недостаточности,
d – количество перенесенных ранее инфарктов миокарда,
е – исходная концентрация AT III в процентах;
в двух точках: X₁ с координатами x₁₁=23,2534; x₁₂=l3,9912; x₁₃=9,1334; х₁₄= 0,23417; x₁₅= -0,0001252; x₁₆=-44,378 и Х₂ с координатами x₂₁=22,6741; x₂₂= 13,9621; x₂₃= 9,1783; x₂₄=0,23316; х₂₅=0,004932; х₂₆= -39,568); затем полученные значения функции в точке X₁ и значения функции в точке Х₂ сравнивают и при значении функции в точке Х₁ больше значения функции в точке X₂ констатируют наличие риска падения концентрации AT III и назначают эноксапарин, а при значении функции в точке Х₁ меньше значения функции в точке Х₂ констатируют отсутствие риска падения концентрации AT III и назначают нефракционированный гепарин.

Пользуясь настоящей формулой, больные были разделены на 2 подгруппы: подгруппа А – больные, у которых способ показывал отсутствие риска падения концентрации AT III; подгруппа В – больные, у которых способ показал наличие риска падения концентрации AT III. Клиническая характеристика полученных подгрупп представлена в таблице 1. В целом группы больных, получавших НФГ и эноксапарин, разбились на подгруппы с примерно одинаковым соотношением показателей. Серьезных отличий между подгруппами нет.

Учитывая, что возраст больных был предиктором, включенным в способ, средний возраст больных в подгруппах А оказался меньше, чем в подгруппах с предсказанным риском снижения AT III, что и обусловило большее количество мужчин в подгруппах А. Также в этих подгруппах было меньше больных с ИМ в анамнезе и сердечной недостаточностью. Учитывая, что в подгруппах В возраст больных был выше, то такой фактор, как сахарный диабет, встречался чаще.

Выявлено, что у пациентов, получавших НФГ и имеющих падение концентрации AT III, количество неблагоприятных коронарных событий (74%) к 150 дню значительно и достоверно (р<0,01) больше, чем у пациентов, не имеющих падения концентрации AT III (32%). У пациентов, получавших эноксапарин, такого достоверного отличия не обнаружено. Количество неблагоприятных коронарных событий при вычисленном риске падения концентрации AT III составляет 51%, а при отсутствии такого риска – 35%, отличия не достоверны (таблица 2).

Особенностью способа, полученного в настоящем исследовании, является то, что в него вошли достаточно простые показатели и он может быть широко использован применительно к новым данным при помощи самых распространенных программ для персональных компьютеров и даже калькуляторов. Настоящий способ в силу того, что в нем задействовано небольшое количество исходных факторов, имеет дополнительные преимущества, так как значительно упрощается его практическое использование.

Таким образом, пациентам, имеющим риск снижения концентрации AT III, предпочтительнее назначать эноксапарин но сравнению с ПФГ, так как это уменьшает частоту неблагоприятных событий.

Таким образом, разработанный нами способ определения дифференцированного назначения гепаринов больным с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST прост в применении и позволяет достичь новых положительных результатов: понижения риска возникновения острого тромбоза коронарных артерий и развития неблагоприятных коронарных событий, повышения эффективности лечения.

Источники информации
1. Fuster V. Mechanisms leading to myocardial infarction: insights from studies of vascular biology. Circulation 1994; 90: 2126-2172.

2. Грацианский Н.А. Нестабильная стенокардия – острый коронарный синдром. II. Современное состояние проблемы лечения. Кардиология 1997; 1: 8-23.

3. Toschi V, Gallo R, Lettino M, Fallen J. Tissue factor predicts the thrombo-genicity of human athеroscleroticcomponents. Circulation 1997; 95: 594-9.

Формула изобретения

Способ определения дифференцированного назначения гепаринов больным с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST, заключающийся в том, что больному определяют концентрацию антитромбина AT III в сыворотке крови и функциональный класс сердечной недостаточности, проводят опрос больного, включающий длительность заболевания ИБС, возраст, количество перенесенных ранее инфарктов миокарда; определяют риск падения концентрации AT III: сначала определяют значения функции F

где а – длительность заболевания ИБС, лет;

b – возраст пациента, лет;

с – функциональный класс сердечной недостаточности;

d – количество перенесенных ранее инфарктов миокарда;

е – исходная концентрация AT III в процентах,

в двух точках: X₁ с координатами x₁₁=23,2534; x₁₂=13,9912; x₁₃= 9,1334; x₁₄= 0,23417; x₁₅=-0,0001252; x₁₆=-44,378 и Х₂ с координатами x₂₁=22,6741; x₂₂=13,9621; х₂₃=9,1783; x₂₄=0,23316; x₂₅=0,004932; x₂₆=-39,568; затем полученные значения функции в точке X₁ и значения функции в точке Х₂ сравнивают, и при значении функции в точке X₁ больше значения функции в точке Х₂ констатируют наличие риска падения концентрации AT III и назначают эноксапарин, а при значении функции в точке X₁ меньше значения функции в точке X₂ констатируют отсутствие риска падения концентрации AT III и назначают нефракционированный гепарин.

РИСУНКИ

MM4A Досрочное прекращение действия патента Российской Федерации на изобретение из-за неуплаты в установленный срок пошлины за поддержание патента в силе

Дата прекращения действия патента: 17.12.2004

Извещение опубликовано: 20.05.2006 БИ: 14/2006