Патент на изобретение №2223962

(54) ПРОИЗВОДНЫЕ 5,6-ДИГИДРОДИБЕНЗО[a, g]ХИНОЛИЗИНИЯ, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ НА ИХ ОСНОВЕ

(57) Реферат:

Изобретение относится к производным 5,6-дигидродибензо[а,g]хинолизиния формулы (I), где R¹ и R² представляют гидрокси- или алкоксигруппу, имеющую от 1 до 4 атомов углерода, или R¹ и R² вместе представляют метилендиоксигруппу; R³ представляет гидрокси- или алкоксигруппу, имеющую от 1 до 4 атомов углерода; R⁴ представляет алкильную группу, имеющую от 1 до 8 атомов углерода; Х представляет ион неорганической кислоты, ион органической кислоты или галогенид, в частности нитрат, сульфат, ацетат, тартраг, малеат, сукцинат, цитрат, фумарат, аспартат, салицилат, глицерат, аскорбат, фторид, хлорид, иодид или бромид; Z представляет алкильную группу, имеющую от 5 до 12 атомов углерода, или алкенильную группу, имеющую от 4 до 6 атомов углерода, N-бензотриазолил, хинолинил, фурил, имеющий заместитель NO₂, или группу, представленную формулой (II), где Z¹, Z², Z³, Z⁴, Z⁵, А и В такие, как определено в формуле изобретения. Также описан способ получения этих соединений и фармацевтическая композиция для лечения гиперлипидемии. Технический результат – получены новые соединения, обладающие ценными биологическими свойствами. 4 с. и 13 з.п. ф-лы, 5 табл.

Текст описания в факсимильном виде (см. графическую часть)

Формула изобретения

1. Производное 5,6-дигидродибензо[а,g]хинолизиния, представленное формулой (I), или его соль

где R¹ и R² представляют гидроксигруппу или алкоксигруппу, имеющую от 1 до 4 атомов углерода, или R¹ и R² вместе представляют метилендиоксигруппу;

R³ представляет гидроксигруппу или алкоксигруппу, имеющую от 1 до 4 атомов углерода;

R⁴ представляет алкильную группу, имеющую от 1 до 8 атомов углерода;

Х представляет ион неорганической кислоты, ион органической кислоты или галогенид, в частности нитрат, сульфат, ацетат, тартрат, малеат, сукцинат, цитрат, фумарат, аспартат, салицилат, глицерат, аскорбат, фторид, хлорид, иодид или бромид;

Z представляет алкильную группу, имеющую от 5 до 12 атомов углерода, или алкенильную группу, имеющую от 4 до 6 атомов углерода, N-бензотриазолил, хинолинил, фурил, имеющий заместитель NO₂, или группу, представленную формулой

где Z¹, Z², Z³, Z⁴ и Z⁵ одинаковы или различны и представляют атом водорода, галоген, алкильную группу, имеющую от 1 до 5 атомов углерода, трифторметил, фенил, нитрогруппу, алкоксигруппу, имеющую от 1 до 4 атомов углерода, метилендиоксигруппу, трифторметоксигруппу, гидроксигруппу, бензилоксигруппу, феноксигруппу, винил или бензолсульфонилметил;

А и В одинаковы или различны и представляют углерод или азот, при условии, что когда А или В представляют азот, соответственно замещающие их группы Z² и Z⁴ отсутствуют,

и при дополнительном условии, что соединения (I) не являются 5,6-дигидро-2,3-метилендиоксибензо[а]-9-[(4-йодо)бензилокси]-10-метоксибензо[g]-хинолизиний бромидом и 5,6-дигидро-2,3-диметоксибензо[а]-9-бензилокси-13-метил-10-метоксибензо[g]-хинолизиний хлоридом.

2. Соединение формулы (I) по п.1, в котором Z представляет группу формулы

где Z¹, Z², Z³, Z⁴ и Z⁵ одинаковы или различны и представляют атом водорода, галоген, алкильную группу, имеющую от 1 до 5 атомов углерода, трифторметил, фенил, нитрогруппу, алкоксигруппу, имеющую от 1 до 4 атомов углерода, метилендиоксигруппу, трифторметоксигруппу, гидроксигруппу, бензилоксигруппу, феноксигруппу, винил или бензолсульфонилметил;

А и В одинаковы или различны и представляют углерод или азот, при условии, что когда А или В представляют азот, соответственно замещающие их группы Z² или Z⁴ отсутствуют;

Х представляет ион неорганической кислоты, ион органической кислоты или галогенид.

3. Соединение формулы (I) по п.1, в котором R⁴ является группой этила.

4. Соединение формулы (I) по п.1, в котором R¹, R² и R³ каждый представляет метоксигруппу, R⁴ представляет этильную группу, Х представляет хлорид и Z представляет 4-(трет-бутил)фенил.

5. Соединение формулы (I) по п.1, в котором R¹, R², R³ каждый представляет метоксигруппу, R⁴ представляет этильную группу, Х представляет хлорид и Z представляет 2,3,4,5,6-пентафторфенил.

6. Соединение формулы (I) по п.1, в котором R¹, R², R³ каждый представляет метоксигруппу, R⁴ представляет этильную группу, Х представляет хлорид и Z представляет 4-трифторметилфенил.

7. Соединение формулы (I) по п.1, в котором R¹ и R² вместе представляют метилендиоксигруппу, R³ представляет метоксигруппу, R⁴ представляет этильную группу, Х представляет иодид и Z представляет 4-трифторметилфенил.

8. Способ получения производного 5,6-дигидродибензо [а,g]-хинолизиния формулы (I)

или его фармацевтически приемлемой соли,

где R¹, R², R³, R⁴ и Х такие, как определено в п.1,

заключающийся в том, что в соединении формулы (IV)

где R¹, R², R³, R⁴ и Х такие, как определено для соединения формулы (I), удаляют защитную группу, получая соединение формулы (V)

где R³, R⁴ и Х такие, как определено для соединения формулы (I), полученное соединение формулы (V) селективно О-алкилируют алкилирующим агентом, получая моногидрокси-соединение формулы (VI)

где R¹, R², R³, R⁴ и Х такие, как определено для соединения формулы (I),

и полученное таким образом соединение формулы (VI) подвергают взаимодействию с алкильным заместителем (ZCH2-X), получая производное 5,6-дигидродибензо [а,g]хинолизиния формулы (I).

9. Способ получения производного 5,6-дигидродибензо [а,g]хинолизиния или его фармацевтически приемлемой соли формулы (I)

где R¹, R², R³, R⁴, X и Z такие, как определено в п.1,

заключающийся в том, что соединение формулы (IV)

где R¹, R², R³, R⁴, Х и Z такие, как определено для соединения формулы (I), подвергают пиролизу в присутствии неполярного растворителя или в отсутствии растворителя при температуре от 100 до 300С, получая соединение формулы (VI)

где R¹, R², R³, R⁴ и Х такие, как определено для соединения формулы (I),

и полученное таким образом соединение подвергают взаимодействию с электрофилами формулы (ZCH₂-X), получая производное 5,6-дигидродибензо[а,g]хинолизиния формулы (I), где R¹, R², R³, R⁴ и Z такие, как определено для соединения формулы (I), и Х представляет галогенид, сульфат, нитрат, ацетат, таннат, станнат, малеат, сукцинат, цитрат, фумарат или соль жирной кислоты.

10. Фармацевтическая композиция для лечения гиперлипидемии, которая включает в качестве активного ингредиента производное 5,6-дигидродибензо[а,g]хинолизиния, представленное формулой (I), или его соль

где R¹ и R² представляют гидроксигруппу или алкоксигруппу, имеющую от 1 до 4 атомов углерода, или R¹ и R² вместе представляют метилендиоксигруппу;

R³ представляет гидроксигруппу или алкоксигруппу, имеющую от 1 до 4 атомов углерода;

R⁴ представляет алкильную группу, имеющую от 1 до 8 атомов углерода;

Х представляет ион неорганической кислоты, ион органической кислоты или галогенид, в частности нитрат, сульфат, ацетат, тартрат, малеат, сукцинат, цитрат, фумарат, аспартат, салицилат, глицерат, аскорбат, фторид, хлорид, иодид или бромид;

Z представляет алкильную группу, имеющую от 5 до 12 атомов углерода, или алкенильную группу, имеющую от 4 до 6 атомов углерода, N-бензотриазолил, хинолинил, фурил, имеющий заместитель NO₂, или группу, представленную формулой

где Z¹, Z², Z³, Z⁴ и Z⁵ одинаковы или различны и представляют атом водорода, галоген, алкильную группу, имеющую от 1 до 5 атомов углерода, трифторметил, фенил, нитрогруппу, алкоксигруппу, имеющую от 1 до 4 атомов углерода, метилендиоксигруппу, трифторметоксигруппу, гидроксигруппу, бензилоксигруппу, феноксигруппу, винил или бензолсульфонилметил;

А и В одинаковы или различны и представляют углерод или азот, при условии, что когда А или В представляют азот, соответственно замещающие их группы Z² и Z⁴ отсутствуют,

и фармацевтически приемлемый наполнитель.

11. Фармацевтическая композиция по п.10, включающая в качестве активного ингредиента соединение (I), в котором Z представляет группу формулы

где Z¹, Z², Z³, Z⁴ и Z⁵ одинаковы или различны и представляют атом водорода, галоген, алкильную группу, имеющую от 1 до 5 атомов углерода, трифторметил, фенил, нитрогруппу, алкоксигруппу, имеющую от 1 до 4 атомов углерода, метилендиоксигруппу, трифторметоксигруппу, гидроксигруппу, бензилоксигруппу, феноксигруппу, винил или бензолсульфонилметил;

А и В одинаковы или различны и представляют углерод или азот, при условии, что когда А или В представляют азот, соответственно замещающие их группы Z² или Z⁴ отсутствуют;

Х представляет ион неорганической кислоты, ион органической кислоты или галогенид.

12. Фармацевтическая композиция по п.10, включающая в качестве активного ингредиента соединение (I), в котором R⁴ является этильной группой.

13. Фармацевтическая композиция по п.10, включающая в качестве активного ингредиента соединение (I), в котором R¹, R² и R³ каждый представляет метоксигруппу, R⁴ представляет этильную группу, Х представляет хлорид и Z представляет 4-(трет-бутил)фенил.

14. Фармацевтическая композиция по п.10, включающая в качестве активного ингредиента соединение (I), в котором R¹, R² и R³ каждый представляет метоксигруппу, R⁴ представляет этильную группу, X представляет хлорид и Z представляет 2,3,4,5,6-пентафторфенил.

15. Фармацевтическая композиция по п.10, включающая в качестве активного ингредиента соединение (I), в котором R¹, R² и R³ каждый представляет метокси-группу, R⁴ представляет этильную группу, Х представляет хлорид, и Z представляет 4-трифторметилфенил.

16. Фармацевтическая композиция по п.10, включающая в качестве активного ингредиента соединение (I), в котором R¹ и R² вместе представляют метилендиоксигруппу, R³ представляет метоксигруппу, R⁴ представляет этильную группу, Х представляет иодид и Z представляет 4-трифторметилфенил.

17. Фармацевтическая композиция по п.10, которая является ингибитором стерол 14-редуктазы.

РИСУНКИ

MM4A – Досрочное прекращение действия патента СССР или патента Российской Федерации на изобретение из-за неуплаты в установленный срок пошлины за поддержание патента в силе

Дата прекращения действия патента: 20.01.2010

Извещение опубликовано: 10.11.2010 БИ: 31/2010