Патент на изобретение №2223961

(54) УЛУЧШЕННЫЙ СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ТИАЗОЛИДИН-2,4-ДИОНА

(57) Реферат:

Изобретение относится к способу получения 5-[4-[[3-метил-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил] метокси] бензил] тиазолидин-2,4-диона формулы (1), включающему восстановление соединения формулы (2′), где R обозначает (С₁-С₄)алкильную группу, с использованием никеля Ренея или магния и, при желании, повторную этерификацию с использованием серной кислоты в интервале температур от 0 до 60^oС с получением соединения формулы (3′), которое подвергают гидролизу с получением кислоты формулы (4), конденсацию кислоты формулы (4) с N-метил-антраниламидом формулы (7) без какой-либо предварительной активации кислоты с получением соединения формулы (1), которое при желании превращают в фармацевтически приемлемую соль. Способ получения соединения формулы (2′), включающий взаимодействие п-гидроксибензальдегида формулы (10) с алкилгалогенацетатом формулы (11), где Hal обозначает атом галогена и R обозначает (С₁-С₄)алкил, в присутствии ароматического углеводородного растворителя, основания, алкил- или арилсульфоновой кислоты и йода с получением соединения формулы (12), которое подвергают конденсации с тиазолидин-2,4-дионом формулы (13) в присутствии или в отсутствие растворителя, с использованием катализатора, с получением соединения формулы (2′). Технический результат – улучшенный способ получения производных тиазолидин-2,4-диона. 3 c. и 33 з.п. ф-лы.

Текст описания в факсимильном виде (см. графическую часть)

Формула изобретения

1. Способ получения 5-[4-[[3-метил-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил]метокси]бензил]тиазолидин-2,4-диона формулы (1)

включающий а) восстановление соединения формулы (2’)

где R представляет собой (C₁-C₄) алкильную группу,

с использованием никеля Ренея или магния и, при желании, повторную этерификацию с использованием серной кислоты при температуре 0 – 60С с получением соединения формулы (3’)

где R такой, как определено выше,

b) гидролиз соединения формулы (3’) с получением кислоты формулы (4)

с) конденсацию кислоты формулы (4) непосредственно с N-метил-антраниламидом формулы (7)

без какой-либо предварительной активации кислоты с получением соединения формулы (1) и, при желании, d) превращение соединения формулы (1) в его фармацевтически приемлемую соль.

2. Способ по п.1, в котором восстановление проводят с использованием никеля Ренея.

3. Способ по п.1 или 2, в котором восстановление проводят в течение 8 – 70 ч, предпочтительно 12 – 24 ч.

4. Способ по любому из пп.1-3, в котором восстановление проводят при давлении 1 – 41 атм, предпочтительно 1 – 27 атм.

5. Способ по любому из пп.1-4, в котором восстановление проводят при температуре 15-70С, предпочтительно 30 – 60С.

6. Способ по любому из пп.1-5, в котором очистку сырого восстановленного продукта выполняют с использованием спирта, содержащего 1-4 атома углерода, с последующим осаждением с использованием воды.

7. Способ по п.1, в котором восстановление на стадии (а) проводят с использованием Мg в спирте, содержащем 1-4 атома углерода.

8. Способ по п.1 или 7, в котором восстановление на стадии (а) проводят с использованием от 4 до 12 эквивалентов Мg, предпочтительно от 8 до 10 эквивалентов в спирте, содержащем 1-4 атома углерода.

9. Способ по любому из пп.1, 7 или 8, в котором температура реакции 10 – 60С, предпочтительно 15 – 30С.

10. Способ по любому из пп.1, 7-9, в котором время реакции 2 – 15 ч, предпочтительно 6 – 8 ч.

11. Способ по любому из пп.1, 7-10, в котором все магниевые соли осаждают и отфильтровывают.

12. Способ по п.1, в котором время реакции конденсации на стадии (с) 6 – 20 ч, предпочтительно 10 – 12 ч.

13. Способ по п.1, в котором фармацевтически приемлемую соль можно получить путем взаимодействия соединения формулы (1) с гидроксидом калия в метаноле, карбонатом калия или t-бутилатом калия в присутствии растворителя с получением калиевой соли соединения формулы (1).

14. Способ по п.13, в котором добавление гидроксида калия в метаноле, карбоната калия или t-бутилата калия проводят при температуре 60-70С.

15. Способ по п.13 или 14, в котором после добавления гидроксида калия, карбоната калия или t-бутилата калия реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и выдерживают в течение 1 ч при комнатной температуре.

16. Способ по любому из пп.13-15, в котором используемый растворитель выбирают из смеси ксилол/метанол в соотношении 1:1.

17. Способ получения 5-[4-[[3-метил-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил]метокси]бензил]тиазолидин-2,4-диона формулы (1)

включающий а) восстановление соединения формулы (2’)

где R представляет собой (C₁-C₄) алкильную группу,

с использованием никеля Ренея или магния и, при желании, повторную этерификацию с использованием серной кислоты при температуре 0 – 60C с получением соединения формулы (3’)

где R такой, как определено выше,

b) конденсацию соединения формулы (3’) непосредственно с N-метилантраниламидом формулы (7)

с получением соединения формулы (1), и при желании, d) превращение соединения формулы (1) в его фармацевтически приемлемую соль.

18. Способ по п.17, в котором восстановление проводят с использованием никеля Ренея.

19. Способ по п.17 или 18, в котором восстановление проводят в течение 8 – 70 ч, предпочтительно в 12 – 24 ч.

20. Способ по любому из пп.17-19, в котором восстановление проводят при давлении 1 – 41 атм, предпочтительно 1 – 27 атм.

21. Способ по любому из пп.17-20, в котором восстановление проводят при температуре 15-70С, предпочтительно 30 – 60С.

22. Способ по любому из пп.17-21, в котором очистку сырого восстановленного продукта выполняют с использованием спирта, содержащего 1-4 атома углерода, с последующим осаждением с использованием воды.

23. Способ по п.17, в котором восстановление на стадии (а) проводят с использованием Мg в спирте, содержащем 1-4 атома углерода.

24. Способ по п.17 или 23, в котором восстановление на стадии (а) проводят с использованием от 4 до 12 эквивалентов Мg, предпочтительно от 8 до 10 эквивалентов в спирте, содержащем 1-4 атома углерода.

25. Способ по любому из пп.17, 23 или 24, в котором температура реакции 10 – 60С, предпочтительно 15 – 30С.

26. Способ по любому из пп.17, 23-25, в котором время реакции находится 2 – 15 ч, предпочтительно 6 – 8 ч.

27. Способ по любому из пп.17, 23-26, в котором все магниевые соли осаждают и отфильтровывают.

28. Способ по п.17, в котором время реакции конденсации 5 – 30 ч, предпочтительно 6 – 20 ч.

29. Способ получения соединения формулы (2’)

где R представляет собой (С₁-С₄)алкил,

включающий а) взаимодействие п-гидроксибензальдегида формулы (10)

с алкилгалогенацетатом формулы (11)

где Hal представляет собой атом галогена;

R представляет собой (C₁-C₄)алкил,

в присутствии ароматического углеводородного растворителя, основания, алкил или арилсульфоновой кислоты и йода с получением соединения формулы (12)

и b) конденсацию соединения формулы (12), где R такой, как определено ранее, с тиазолидин-2,4-дионом формулы (13)

в присутствии или в отсутствии растворителя, с использованием катализатора, с получением соединения формулы (2’).

30. Способ по п.29, в котором используемый ароматический углеводородный растворитель выбирают из бензола, толуола, ксилола или их смесей.

31. Способ по п.29 или 30, в котором используемое основание выбирают из карбонатов и гидрокарбонатов щелочных и щелочноземельных металлов, таких, как карбонат калия, гидрокарбонат калия, карбонат натрия или карбонат кальция.

32. Способ по любому из пп.29-31, в котором используемую алкил- или арилсульфоновую кислоту выбирают из метансульфоновой кислоты, этансульфоновой кислоты, пропансульфоновой кислоты, п-толуолсульфоновой кислоты, бензолсульфоновой кислоты или п-нитробензолсульфоновой кислоты.

33. Способ по любому из пп.29-32, в котором время реакции на стадии (а) находится 3 – 10 ч, предпочтительно 5 – 7 ч.

34. Способ по любому из пп.29-33, в котором время реакции на стадии (b) 6 – 8 ч.

35. Способ по любому из пп.29-34, в котором растворитель на стадии (b) выбирают из толуола и ксилола.

36. Способ по любому из пп.29-35, в котором катализаторы на стадии (b) выбирают из бензойной кислоты и пиперидина.

РИСУНКИ