Патент на изобретение №2223952

(54) ПРОИЗВОДНЫЕ N,S-ЗАМЕЩЕННЫХ N’-1-[(ГЕТЕРО)АРИЛ]-N’-[(ГЕТЕРО)АРИЛ]МЕТИЛИЗОТИОМОЧЕВИН ИЛИ ИХ СОЛЕЙ С ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫМИ КИСЛОТАМИ НХ, СПОСОБЫ ПОЛУЧЕНИЯ ИХ СОЛЕЙ И ОСНОВАНИЙ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ И СПОСОБ ИЗУЧЕНИЯ ГЛУТАМАТЭРГИЧЕСКОЙ СИСТЕМЫ

(57) Реферат:

Изобретение относится к новым производным N, S-замещенных N’-1-[(гетеро)арил] -N’-[(гетеро)арил] метилизотиомочевин общей формулы I, или их солей с фармакологически приемлемыми кислотами НХ в виде рацемической смеси или в виде смеси стереоизомеров, которые могут быть использованы для лечения и предупреждения заболеваний, связанных с дисфункцией глутаматэргической нейропередачи. Изобретение также относится к способам получения их солей и оснований, фармацевтической композиции, способу лечения и способу изучения глутаматэргической системы. Соединения общей формулы I, в которых знак (#) означает возможность наличия хирального атома углерода, Y и Z могут быть одинаковыми или различными и независимо означают арил или возможно замещенный гетероарил, R¹ представляет водород, низший алкил, арил, R²-R³ представляют низший алкил, алкенил, циклоалкил, циклоалкенил и другие значения, указанные в формуле изобретения, обладают свойствами ингибировать вход в клетки ионов кальция, стимулированный возбуждающими аминокислотами, выбранными из глутаминовой, аспарагиновой и их агонистов, в частности действием, ингибирующим глутаматиндуцированный захват ионов кальция клетками мозга, и, следовательно, обладающие свойствами специфических нейропротекторов. Способ получения солей соединений формулы I заключается во взаимодействии тиомочевины ТМ с эквивалентным или избыточным количеством соответствующего алкилирующего агента R³-G, возможно в полярном инертном растворителе, и в случае, если алкилирующим агентом является R³-ОН, взятый в избытке, возможно в присутствии избытка кислоты, возможно под действием СВЧ-излучения или в виде гомогенизированной смеси исходных соединений без растворителя. С получением соответствующей соли II (см. схему). Для получения стабильных оснований проводят нейтрализацию солей изотиомочевины в двухфазной системе. 6 с. и 22 з.п. ф-лы, 2 табл.

СХЕМА:

Текст описания в факсимильном виде (см. графическую часть)е

Формула изобретения

1. N,S-замещенные N’-1-(гетеро)арилалкил-N’-(гетеро)арилметилизотиомочевины общей формулы I

в которой Y и Z могут быть одинаковыми или различными и независимо представляют арил или возможно замещенный гетероарил;

знак (#) обозначает возможность наличия хирального атома углерода;

R¹ представляет Н, низший алкил, арил;

R² представляет низший алкил, алкенил, циклоалкил, циклоалкенил, арил или группу общей формулы

в которой n=14, a Q выбран из группы, состоящей из арила; возможно замещенного гетероарила; тетрагидрофурфурила; циклоалкила; этенила, необязательно моно- или дизамещенного низшим алкилом; группы COOR⁴ (в которой R⁴ представляет Н, алкил, фенил); группы CH₂OR⁴ (в которой R⁴ имеет значения, определенные выше); группы NR⁵R⁶ (в которой R⁵ и R⁶ могут быть одинаковыми или различными, и каждый независимо представляет

Н; алкил; циклоалкил; аралкил; один из заместителей R⁵ или R⁶ может представлять ацильную группу COR⁴, в которой R⁴ имеет значения, определенные выше; или в которой R⁵ и R⁶ могут совместно образовывать не обязательно замещенные 1,4-бутиленовую или 1,5-пентаметиленовую цепочки, а также цепочку -CH₂-CH₂-О-СН₂СН₂-);

R³ представляет низший алкил, алкенил, циклоалкил, циклоалкенил, аралкил или группу общей формулы

-(CH₂)_n-W

в которой n=14, a W выбран из группы, состоящей из арила; гетероарила; циклоалкила; этенила, необязательно моно- или дизамещенного низшим алкилом; группы COOR⁷ (в которой R⁷ представляет Н, алкил, фенил); группы CH₂OR⁷ (в которой R⁷ имеет значения, определенные выше); группы NR⁸R⁹ (в которой R⁸ и R⁹ могут быть одинаковыми или различными, и каждый независимо представляет Н; алкил; циклоалкил; аралкил; один из заместителей R⁸ или R⁹ может представлять ацильную группу C(O)R⁷, в которой R⁷ имеет значения, определенные выше; или в которой R⁸ и R⁹ могут совместно образовывать не обязательно замещенные 1,4-бутиленовую или 1,5-пентаметиленовую цепочки, а также цепочку -СН₂СН₂-О-CH₂CH₂-);

группы N(R¹⁰)⁺₃Х^– (в которой R¹⁰ представляет низший алкил, а Х представляет анион фармакологически приемлемой кислоты) N-фталиминогруппы, дифенилфосфинильной группы,

в виде оснований или их солей с фармакологически приемлемыми кислотами ИХ, в виде рацемической смеси или в виде смеси стереоизомеров.

2. Соединения по п.1, представляющие производные N,S-замещенные N’-1-(гетеро)арилметил-N’-(гетеро)арилметилизотиомочевины общей формулы

в которой Y и Z имеют значения, определенные выше для формулы I;

R¹¹ представляет алкил, алкенил, циклоалкил, арил, аралкил, 2-метоксиэтил, 3-метоксипропил, 2-диалкиламиноэтил, 3-диалкиламинопропил, N-мофолиноалкил, (алкоксикарбонил)метил, фурфурил, тетрагидрофурфурил;

R¹² представляет низший алкил, алкенил, аралкил или группу общей формулы

-(CH₂)_m-V

в которой m=12, а V выбран из группы, состоящей из (при m=1) арила; циклоалкила; этенила, необязательно монозамещенного низшим алкилом;

группы COOR⁷ (в которой R⁷ имеет значения, определенные выше); группы CH₂OR⁷ (в которой R⁷ имеет значения, определенные выше); дифенилфосфинильной группы; (при m=2) арила; группы COOR⁷ (в которой R⁷ имеет значения, определенные выше); N-пиперидина; N-морфолина; N-пирролидина; N-фталимидогруппы.

3. Соединения по п.1, представляющие производные N,S-замещенные N’-1-(R,S)-фенилэтил-N’-(гетеро)арилметилизотиомочевины в виде рацемической смеси (или аддитивной смеси стереоизомеров) общей формулы I.2

в которой А представляет арил, определенный выше; а также гетероароматический заместитель, а именно не обязательно замещенный 2- или 3-фурил, не обязательно замещенный 2- или 3-тиенил, не обязательно замещенный 2-пирролил, не обязательно замещенный 3-индолил;

R¹¹ имеет значения, определенные выше для формулы I.1;

R¹² имеет значения, определенные выше для формулы I.1.

4. Соединения по п.2, представляющие N,S-замещенные N’-1-арилметил-N’-гетероарилметилизотиомочевины общей формулы I.1.1

в которой Аr представляет арил, определенный выше;

Het представляет не обязательно замещенный 2- или 3-фурил; не обязательно замещенный 2- или 3-тиенил; не обязательно замещенный 2-пирролил; не обязательно замещенный 3-индолил;

R¹² имеет значения, определенные выше для формулы I.1;

R¹³ представляет метил, этил, бутил, арил, аллил, 2-метоксиэтил, 3-метоксипропил, 2-диалкиламиноэтил, 3-диалкиламинопропил, (этоксикарбонил)метил, циклогексил, не обязательно замещенный бензил, 1-(фенил)этил, 2-(фенил)этил, фурфурил, тетрагидрофурфурил.

5. Соединения по п.3, представляющие N,S-замещенные N’-1-R(+)-фенилэтил-N’-(гетеро)арилметилизотиомочевины общей формулы

в которой А¹ представляет фенил, (не обязательно моно- или дизамещенный такими заместителями, как галоген, низший алкил, метокси, этокси, трифторметил); метилендиоксифенил; 2-фурил;

R¹⁴ представляет метил, этил, бутил, арил, аллил, 2-метоксиэтил, 3-метоксипропил, 2-диалкиламиноэтил, 3-диалкиламинопропил, бензил, 1-(фенил)этил, 2-(фенил)этил, фурфурил, тетрагидрофурфурил;

R¹⁵ выбран из группы, состоящей из низшего алкила; аллила; бензила, не обязательно замещенного в бензольное кольцо; 2-(фенил)этила; 2-(этоксикарбонил)этила; 2-фталимидоэтила.

6. Соединения по п.3, представляющие N,S-замещенные N’-1-S-(-)-фенилэтил-N’-(гетеро)арилметилизотиомочевины общей формулы

в которой А¹, R¹⁴ и R¹⁵ имеют соответствующие значения, определенные выше для формулы I.2.1.

7. Соединения по п.2, представляющие

S-метил-N-аллил-N’,N’-дибензилизотиомочевину;

S-этил-N-аллил-N’,N’-дибензилизотиомочевину;

S-пропил-N-аллил-N’,N’-дибензилизотиомочевину;

S-аллил-N-аллил-N’,N’-дибензилизотиомочевину;

S-бензил-N-аллил-N’,N’-дибензилизотиомочевину;

S-бутил-N-аллил-N’,N’-дибензилизотиомочевину;

S-(дифенилфосфинил)метил-N-аллил-N’,N’-дибензилизотиомочевину;

S-метил-N-фенил-N’,N’-дибензилизотиомочевину;

S-этил-N-фенил-N’,N’-дибензилизотиомочевину;

S-аллил-N-фенил-N’,N’-дибензилизотиомочевину;

S-бензил-N-фенил-N’,N’-дибензилизотиомочевину;

S-метил-N-аллил-N’-бензил-N’-[(4-метоксифенил)метил]изотиомочевину;

S-метил-N-аллил-N-бензил-N-[(2-фторфенил)метил]изотиомочевину;

S-аллил-N-аллил-N’-бензил-N’-[(4-фторфенил)метил]изотиомочевину;

S-бензил-N-аллил-N-бензил-N’-[(4-фторфенил)метил]изотиомочевину;

S-метил-N-аллил-N-бензил-N-[(4-фторфенил)метил]изотиомочевину;

S-этил-N-аллил-N-бензил-N-[(4-фторфенил)метил]изотиомочевину;

S-2-(триметиламмонио)этил-N-аллил-N-бензил-N’-[(4-фтор-фенил)метил]изотиомочевину;

S-2-фенилэтил-N-аллил-N’-бензил-N’-[(4-фторфенил)метил]изотиомочевину;

S-метил-N-этил-N’-бензил-N’-[(2-хлорфенил)метил]изотиомочевину;

S-аллил-N-этил-N’-бензил-N’-[(2-хлорфенил)метил]изотиомочевину;

S-2-(этоксикарбонил)этил-N-этил-N’-бензил-N-[(2-хлорфенил)-метил]изотиомочевину;

S-метил-N-аллил-N-бензил-N’-[(2-хлорфенил)метил]изотиомочевину;

S-аллил-N-этил-N’,N’-дибензилизотиомочевину;

S-этил-N-этил-N’,N’-дибензилизотиомочевину;

S-(4-фторфенил)метил-N-этил-N’,N’-дибензилизотиомочевину;

S-метил-N-этил-N’,N’-дибензилизотиомочевину;

S-[(4-карбоксифенил)метил]-N-этил-N’,N’-дибензилизотиомочевину;

S-(этоксикарбонил)этил-N-этил-N’,N’-дибензилизотиомочевину;

S-трет-бутил-N-этил-N’,N’-дибензилизотиомочевину;

S-(метокси)этил-N-этил-N’,N’-дибензилизотиомочевину;

S-(дифенилфосфинил)метил-N-этил-N’,N’-дибензилизотиомочевину

S-метил-N-аллил-N’,N’-ди[(4-метоксифенил)метил] изотиомочевину;

S-этил-N-аллил-N’,N’-ди[(4-метоксифенил)метил]изотиомочевину

S-аллил-N-аллил-N’,N’-ди[(4-метоксифенил)метил]изотиомочевину;

S-бензил-N-аллил-N’,N’-ди[(4-метоксифенил)метил]изотиомочевину;

S-метил-N-метил-N’-[(4-фторфенил)метил]-N’-[(4-метоксифенил)-метил]изотиомочевину;

S-этил-N-метил-N’-[(4-фторфенил)метил]-N’-[(4-метоксифенил)метил]изотиомочевину;

S-аллил-N-метил-N’-[(4-фторфенил)метил]-N’-[(4-метоксифенил)-метил]изотиомочевину;

S-аллил-N-метил-N’-[(4-фторфенил)метил]-N’-[(4-метоксифенил)-метил]изотиомочевину;

S-метил-N-аллил-N’,N’-ди-(2-фурилметил)изотиомочевину;

S-метил-N-этил-N’-бензил-N’-[(3,4-метилендиоксифенил)метил]-изотиомочевину;

S-метил-N-метил-N’-(2-тиенилметил)-N’-(2-фурилметил)изотиомочевину;

S-метил-N-1-нафтил-N’,N’-дибензилизотиомочевину;

S-метил-N-4-метоксифенил-N’,N’-дибензилизотиомочевину;

S-метил-N-2-метоксифенил-N’,N’-дибензилизотиомочевину;

S-метил-N-3-метилфенил-N’,N’-дибензилизотиомочевину;

S-метил-N-4-метилфенил-N’,N’-дибензилизотиомочевину;

S-метил-N-4-фторфенил-N’,N’-дибензилизотиомочевину;

S-метил-N-4-этоксикарбонилфенил-N’,N’-дибензилизотиомочевину

S-метил-N-3-хлорфенил-N’,N’-дибензилизотиомочевину;

S-метил-N-изобутил-N’,N’-дибензилизотиомочевину;

S-метил-N-бутил-N’,N’-дибензилизотиомочевину;

S-метил-N-3-метоксипропил-N’,N’-дибензилизотиомочевину;

S-метил-N-2-метоксиэтил-N’,N’-дибензилизотиомочевину;

S-метил-N-2-(фенил)этил-N’,N’-дибензилизотиомочевину;

S-метил-N-1-(фенил)этил-N’,N’-дибензилизотиомочевину;

S-метил-N-фурфурил-N’,N’-дибензилизотиомочевину;

S-метил-N-тетрагидрофурфурил-N’,N’-дибензилизотиомочевину;

S-метил-N-(этоксикарбонил)метил-N’,N’-дибензилизотиомочевину

в виде основания или в виде фармакологически приемлемых солей с НХ.

8. Соединения по п.4, представляющие S-метил-N-аллил-N’-бензил-N’-(2-фурилметил)изотиомочевину, S-этил-N-аллил-N’-бензил-N’-(2-фурилметил)изотиомочевину; S-бензил-N-аллил-N’-бензил-N’-(2-фурилметил)изотиомочевину, в виде основания или в виде фармакологически приемлемых солей с НХ.

9. Соединения по п.3, представляющие S-бензил-N-этил-N’-[(4-метоксифенил)метил]-N’-(1-фенилэтил)-изотиомочевину, S-бензил-N-этил-N’-[(4-фторфенил)метил]-N’-(1-фенилэтил)изотиомочевину, в виде основания или в виде фармакологически приемлемых солей с НХ.

10. Соединения по п.5, представляющие (R)-(+)-S-бензил-N-этил-N’-[(4-метоксифенил)метил]-N’-(1-фенилэтил)изотиомочевину, (R)-(+)-S-бензил-N-этил-N’-[(4-фторфенил)метил]-N’-(1-фенил-этил)изотиомочевину, в виде основания или в виде фармакологически приемлемых солей с НХ.

11. Соединения по п.6, представляющие (S)-(-)-S-бензил-N-этил-N’-[(4-метоксифенил)метил]-N’-(1-фенилэтил)-изотиомочевину, (S)-(-)-S-бензил-N-этил-N’-[(4-фторфенил)метил]-N’-(1-фенилэтил)изотиомочевину, в виде основания или в виде фармакологически приемлемых солей с НХ.

12. Соединения по п.3, представляющие S-бензил-N-фенил-N’-бензил-N’-(1-фенилэтил)изотиомочевину, в виде основания или в виде фармакологически приемлемых солей с НХ.

13. Соединения по п.5, представляющие (R)-(+)S-бензил-N-фенил-N’-бензил-N’-(1-фенилэтил)изотиомочевину, в виде основания или в виде фармакологически приемлемых солей с НХ.

14. Соединения по п.6, представляющие (S)-(-)S-бензил-N-фенил-N’-бензил-N’-(1-фенилэтил)изотиомочевину, в виде основания или в виде фармакологически приемлемых солей с НХ.

15. Соединения по п.3, представляющие S-этил-N-аллил-N’-бензил-N’-(1-фенилэтил)-изотиомочевину, в виде основания или в виде фармакологически приемлемых солей с НХ.

16. Соединения по п.5, представляющие (R)-(+)-S-этил-N-аллил-N’-бензил-N’-(1-фенилэтил)изотиомочевину, в виде основания или в виде фармакологически приемлемых солей с НХ.

17. Соединения по п.6, представляющие (S)-(-)S-этил-N-аллил-N’-бензил-N’-(1-фенилэтил)изотиомочевину, в виде основания или в виде фармакологически приемлемых солей с НХ.

18. Способ получения солей соединений формулы I, заключающийся в том, что тиомочевины формулы ТМ

в которой R¹, R², (#), Y и Z имеют указанные выше значения, подвергают реакции с эквивалентным количеством или избытком (до 200%) соответствующего алкилирующего агента формулы R³-G (в которой R³ определен выше, a G представляет ОН группу или уходящую группу, такую, как галогенид, сульфат, алкилсульфонат, арилсульфонат, трифлат, сульфат, перхлорат, ацетат, а также не обязательно замещенный бензоат), возможно, в полярном инертном растворителе (таком, как спирты, этиленгликоль, уксусная кислота, диметилформамид, диметилсульфоксид, сульфолан, ацетон) при температуре от комнатной до температуры кипения реакционной смеси.

19. Способ по п.18, отличающийся тем, что в качестве алкилирующего реагента используют спирт R³-OH, взятый в избытке (110-200%) или в качестве растворителя, и процесс проводят в присутствии 2-100-кратного избытка кислоты (такой, как водный раствор гидрогалогенидов, раствор гидрогалогенидов в R³-OH, в уксусной или трифторуксусной кислотах, а также трифторметансульфоновая кислота) при температуре от комнатной до температуры кипения реакционной смеси.

20. Способ по п.18, отличающийся тем, что процесс проводят под действием СВЧ-излучения в указанных растворителях или в виде гомогенизированной смеси исходных соединений без растворителя.

21. Способ получения стабильных оснований соединений формулы I

в которой R¹, R², R³, (#), Y и Z имеют указанные выше значения, заключающийся в том, что проводят нейтрализацию солей изотиомочевин I в двухфазной системе: инертный растворитель (такой, как гексан, бензол, эфир) – водный (10-40%) раствор гидроокиси щелочного металла, каждая из фаз которой практически не растворяет исходную соль изотиомочевины I, но органическая фаза способна растворять образующееся основание изотиомочевины I, и процесс проводят при температуре от 0 до 20С при интенсивном перемешивании до полного растворения исходной соли с использованием 5-50-кратного избытка щелочного агента по отношению к соли I.

22. Соединения общей формулы I по любому из пп.I-17, обладающие свойством ингибировать вход в клетки ионов кальция, стимулированный возбуждающими аминокислотами, выбранными из глутаминовой, аспарагиновой и их агонистов.

23. Способ изучения глутаматэргической системы, заключающийся во введении специфических фармакологических маркеров как молекулярных инструментов в качестве которых используют соединения общей формулы I по любому из пп.1-17 в связи с их способностью влиять на глутамат-индуцированный захват ионов кальция клетками.

24. Соединения общей формулы I по п.23, ингибирующие глутамат-индуцированный захват ионов кальция нервными клетками мозга и, следовательно, обладающие свойствами специфических нейропротекторов.

25. Соединения общей формулы I по любому из пп.1-17, предназначенные для лечения и предупреждения заболеваний, связанных с дисфункцией глутаматэргической нейропередачи.

26. Соединения общей формулы I по любому из пп.1-17 в качестве активной субстанции для производства фармацевтических композиций, предназначенных для лечения и предупреждения заболеваний, связанных с дисфункцией глутаматэргической нейропередачи.

27. Фармацевтическая композиция, содержащая соединения общей формулы I по любому из пп.1-17, предназначенные для лечения и предупреждения заболеваний, связанных с дисфункцией глутаматэргической нейропередачи.

28. Способ лечения и предупреждения неврологических расстройств и заболеваний, связанных с дисфункцией глутаматэргической нейропередачи путем воздействия на глутамат-индуцированный захват ионов кальция нервными клетками введением эффективного количества соединения общей формулы I по любому из пп.1-17.

РИСУНКИ