Патент на изобретение №2223750

(54) ЛЕКАРСТВЕННАЯ КОМПОЗИЦИЯ В ВИДЕ РАСТВОРА, ПРЕДНАЗНАЧЕННАЯ ДЛЯ ПОЛУЧЕНИЯ СПОСОБНОГО К ИНГАЛЯЦИИ АЭРОЗОЛЯ

(57) Реферат:

Изобретение относится к лекарственным средствам и касается беспропеллентной композиции для получения аэрозолей, включающей активное вещество в количестве 0,001-5,0 вес. %, растворитель – этанол в количестве по меньшей мере 70% по объему растворителя, воду и вспомогательные вещества. При этом композиция обеспечивает улучшенный спектр ингалируемых частиц при высокой стабильности аэрозолей. 17 з.п.ф-лы, 4 табл.

Изобретение касается лекарственной композиции в виде раствора, предназначенной для получения способного к ингаляции аэрозоля.

Применение дозирующих аэрозолей стало в последние 20 лет неотъемлемой составной частью терапии болезней легких, сопровождающихся закупоркой, в частности, астмы. Обычно в качестве рабочего газа применяли фтор-хлор-углеводороды. После обнаружения вредного для озона потенциала таких рабочих газов предпринимались неоднократные усилия по отысканию для них альтернативных решений. В качестве альтернативы напрашивается разработка аэрозольных распылителей, посредством которых распыление водных растворов фармакологически активных веществ под высоким давлением производится таким образом, что образуются туманы из ингалируемых частиц. Преимущество таких распылителей состоит в полном отказе от применения рабочего газа.

Такие аэрозольные распылители описаны, например, в международной заявке WО 91/14468, на которую в описании делается ссылка. В описанных в ней распылителях растворы активных веществ в заданном объеме распыляются посредством небольших сопел под действием высокого давления, в результате чего образуются ингалируемые аэрозоли с частицами предпочтительного размера от 1 до 10, особо предпочтительно от 2 до 5 мкм.

До сих пор считалось, что в традиционных, содержащих рабочий газ дозируемых аэрозолях обеспечивается оптимальное содержание частиц в аэрозоли, приемлемых для легких. Однако неожиданно было обнаружено, что благодаря применению этанольных растворов активных веществ в сочетании с упомянутыми выше распылителями могут быть получены значительно лучшие спектры ингалируемых частиц, чем это обычно имело место в дозирующих аэрозолях с рабочим газом.

Известные лекарственные композиции для получения способного к ингаляции аэрозоля, которые в качестве активного вещества содержат соединение из группы, включающей бетамиметические, антихолинэргические, противоаллергические средства, антагонисты активирующего тромбоциты фактора и стероиды, включают пропелленты. Так, например, из международной заявки WO 94/13262, А 61 К 9/00, 1994, известна лекарственная композиция в виде раствора для получения способного к ингаляции аэрозоля, содержащей активное вещество, пропеллент на основе полностью фторированного углеводорода, органический сорастворитель, при необходимости, другие сорастворители, в том числе воду и неорганическую или органическую кислоту. При этом в качестве активного вещества известная композиция может содержать соединение из группы, включающей бетамиметические, антихолинэргические, противоаллергические средства, антагонисты активирующего тромбоциты фактора, стероиды и их комбинации, а в качестве одного органического сорастворителя – этанол, который берут в количестве 1-50% от массы композиции. Кроме того, известная композиция может еще содержать вкусовые вещества и/или фармакологически приемлемые вспомогательные вещества.

Задачей изобретения является разработка беспропеллентной лекарственной композиции в виде раствора, предназначенной для получения способного к ингаляции аэрозоля, содержащей активное вещество, выбранное из группы, включающей бетамиметические, антихолинэргические, противоаллергические средства, антагонисты активирующего тромбоциты фактора, стероиды и их комбинации, растворитель – этанол, воду и, при необходимости, другие компоненты, и, при необходимости, вкусовые вещества и/или фармакологически приемлемые вспомогательные вещества, которая по химической стабильности при хранении и эффективности ингаляции не уступает содержащей пропеллент композиции.

Под химической стабильностью композиции понимается стабильность активного вещества к образованию продуктов разложения.

Под эффективностью ингаляции понимается доля поступающего в легкие активного вещества в процентах от активного вещества, высвобождающегося из композиции при приведении в действие ингалятора.

Поставленная задача решается предлагаемой лекарственной композицией в виде раствора, предназначенной для получения способного к ингаляции аэрозоля, содержащей активное вещество, выбранное из группы, включающей бетамиметические, антихолинэргические, противоаллергические средства, антагонисты активирующего тромбоциты фактора, стероиды и их комбинации, растворитель – этанол, воду и, при необходимости, сорастворители, и, при необходимости, вкусовые вещества и/или фармакологически приемлемые вспомогательные вещества, отличие которой состоит в том, что она содержит этанол в количестве, по меньшей мере, 70% по объему растворителя, при этом содержание растворенного активного вещества составляет 0,001-5,0 мас.%.

Предпочтительны растворы с содержанием этанола, по меньшей мере, 85 об. %, особо предпочтительны растворы с содержанием 95-96 об.%.

Концентрация указывается в об.%, причем вода – остальное. Исключительно предпочтительным является этанол, содержащий незначительные количества воды, например, 96%-ный, благодаря чему он не обладает более гигроскопичностью и азеотропно испаряется.

В предпочтительном варианте осуществления изобретения лекарственная композиция содержит, кроме того, комплексообразователь в количестве от 0,1 до 5 мг на 100 мл композиции. Из комплексообразователей можно, например, указать на этилендиаминтетрауксусную кислоты (ЭДТК) или ее соль. Количество комплексообразователей составляет от 0,1 до 3 мг/100 мл, предпочтительно от 0,2 до 2 мг/100 мл, в частности от 0,9 до 1,1 мг/100 мл от готовой лекарственной композиции.

Желательно, чтобы предложенная лекарственная композиция дополнительно содержала органическую или неорганическую кислоту и имела величину рН, равную 3,3-4,5.

Предпочтительно в качестве активного вещества предложенная композиция содержит тиотропий или его кислотно-аддитивную соль, бромид ипратропия, бромид окситропия или хлорид тропия или стероид – флунизолид, полугидрат флунизолида, будезонид.

Предпочтительно, чтобы предложенная композиция содержала следующие компоненты:
полугидрат флунизолида в количестве 1,667 г на 100 мл растворителя, содержащего 96 об.% этанола, и дополнительно 1 мг/100 мл динатриевой соли этилендиаминтетрауксусной кислоты, причем величина рН композиции установлена равной 4,0, или
полугидрат флунизолида в количестве 1,667 г на 100 мл растворителя, содержащего 90 об.% этанола, и дополнительно 1 мг/100 мл динатриевой соли этилендиаминтетрауксусной кислоты, причем величина рН композиции установлена равной 4,0, или
будезонид в количестве 1,333 г на 100 мл растворителя, содержащего 90 об. % этанола, и дополнительно 1 мг/100 мл динатриевой соли этилендиаминтетрауксусной кислоты, причем величина рН композиции установлена равной 4,0, или
будезонид в количестве 1,333 г на 100 мл растворителя, содержащего 96 об. % этанола, дополнительно 1 мг/100 мл динатриевой соли этилендиаминтетрауксусной кислоты, причем величина рН композиции установлена 4,0.

В состав растворителя входят, кроме воды, при необходимости, и другие со-растворители. Примерами для со-растворителей могут служить такие, в которых предусматриваются гидроксильные или другие полярные группы, например, спиртовые, в частности, изопропиловый спирт, гликоли, в частности, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, полипропиленгликоль, гликолевый эфир, глицероль, полиоксиэтиленспирты и полиоксиэтиленовые сложные эфиры жирных кислот. Со-растворители способны увеличивать растворимость вспомогательных веществ и, при необходимости, активных веществ.

Доля растворенных лекарственных веществ в готовой лекарственной композиции составляет, как правило, от 0,001 до 5%, предпочтительно от 0,05 до 3%, в частности, от 0,01 до 2%, при этом указаны массовые проценты. Максимальная концентрация лекарственного вещества определяется растворимостью в среде растворителя и дозировкой, необходимой для достижения требуемого терапевтического эффекта.

В качестве лекарственных веществ в новых композициях могут применяться любые вещества, способные использоваться для ингаляции и растворяться в заданном растворителе. В соответствии с этим в виду имеются, в частности, бетамиметические, антихолинэргические и противоаллергические средства, антагонисты ФАТ и, в особенности, стероиды и комбинации их активных веществ.

В частности, в качестве примеров могут быть названы:
бромид тиотропия, 3-[(гидрокси-ди-2-тиенилацетил)-окси]-8,8-диметил-8-азониабицикло-[3.2,1]-окт-6-ен-бромид.

Бетамиметическими средствами являются:
бамбутерол, битолтерол, карбутерол, форматерол, кленбутерол, фенотерол, гексопреналин, прокатерол, ибутерол, пирбутерол, сальметерол, тулобутерол, репротерол, сальбутамол, сульфонтерол, тербуталин, 1-(2-фтор-4-гидроксифенил)-2-[4-(1-бензимидазолил)-2-метил-2-бутил-амино]-этанол,
эритро-5′-гидрокси-8′-(1-гидрокси-2-изопропиламинобутил)-2Н-1,4-бензоксазин-3-(4Н)-он,
1-(4-амино-3-хлор-5-трифторметилфенил)-2-трет-бутил-амино)этанол,
1-(4-этоксикарбониламино-3-циан-5-фторфенил)-2-(трет-бутиламино)-этанол.

Антихолинэргическими средствами являются:
бромид ипратропия, бромид окситропия, хлорид троспия, метобромид N--фторэтилнортропинового сложного эфира бензиловой кислоты.

Стероидами являются:
будезонид, беклометазон (или 17,21-дипропионат), дексаметазон-21-изоникотинат, флунизолид.

Противоаллергическими средствами являются:
кромогликат динатрия, недокромил, эпинастин.

Антагонистами ФАТ являются:
WEB 2086 (4-(2-хлорфенил)-9-метил-2-[3(4-морфолинил)-3-пропанон-1′-ил] -6Н-тиено-(3,2-f) [1.2, 4]-триазоло-[4,3-а][1,4]-диазепин),
WEB 2170 (6-(2-хлорфенил)-8,9-дигидро-1-метил-8-[(4-морфолинил)-карбонил] -4Н, 7Н-цикло-пента-[4,5] -тиено-[3,2-f][1,2,4]-триазоло-[4,3-а][1,4]-диазепин).

Лекарственные композиции согласно изобретению могут содержать дополнительно вспомогательные вещества, например, соевый лецитин, поверхностно-активные вещества.

Неожиданно было обнаружено, что добавка органической или неорганической кислоты, предпочтительно в сочетании с комплексообразователем, обеспечивает повышение стабильности (стойкости при хранении) содержащих стероиды лекарственных композиций, в частности, тех из них, которые содержат флунизолид или его гидрат или полугидрат или буденозид в качестве активного вещества, и которые в качестве растворителя содержат этанол.

В качестве неорганических кислот можно указать, например, соляную, серную или фосфорную кислоту; примерами органических кислот могут служить аскорбиновая, лимонная, яблочная, винная, малеиновая, янтарная, фумаровая, уксусная, муравьиная, пропионовая кислоты.

Количество кислоты в готовой лекарственной композиции выбирают в любом случае таким образом, чтобы рН раствора составил 2,0-7,0, в частности 3,0-4,0.

Примерами стероидов, которые могут применяться в качестве активного вещества в лекарственной композиции согласно изобретению, являются:
сератродаст, микофенолят мофетил,
пранлукаст, зилойтон,
бутиксокорт, будезонид,
дефлазакорт,
флутиказон, промедрол,
мометазон фуроат, типредан,
беклометазон, дуглас, икометазон энбутат,
циклометазон, клопреднол,
флукортин-бутил, галометазон,
дефлазакорт, алклометазон,
циклометазон, ализактид,
предникарбат, гидрокортизон-бутиратпропионат,
тиксокортол-пивалат, алклометазон-дипропионат,
лотризон, канестен “НС”,
депродон, флутиказон-пропионат,
метилпреднизолон-ацепонат, галопредон-ацетат,
мометазон, мометазон-фуорат,
гидрокортизон-ацепонат, мометазон,
улобетазол-пропионат, аминоглутетимид,
тиамцинолон, гидрокортизон,
мепреднизон, фторометолон,
декзаметазон, бетаметазон,
медризон, ацетонид флуклоролона,
ацетонид флуоцинолона, параметазон-ацетат,
пропионат депродона, аристокорт-диацетат,
флуоцинонид, мазипредон,
дифлупреднат, бетаметазон валерат,
декзаметазонизоникотинат, беклометазон-дипропионат,
флуокортолонкапронат, формокортал,
триамцинолон-гексацетонид, клопреднол,
формебелон, клобетазон,
эндризон, флунисклид,
хальцинонид, флуазакорт,
клобетазол, гидрокортизон-17-бутират,
дифлоразон, флуокортин,
амцинонид, дипропионат бетаметазона,
кортивазол, бетаметазонадамантоат,
флуодексан, трилостан,
будезонид, клобетазон,
деметекс, бететонид тримациналона,
сложный метиловый эфир 9.альфа.-хлор-6.альфа.-фтор-11.бета. 17.альфа.-дигидрокси-16. альфа. -метил-3-оксо-1,4-андростадиен-17. бета. -карбоновой кислоты-17-пропионат.

В таблице 1 сравниваются результаты исследования отложений, полученных при использовании, во-первых, имеющегося в продаже дозируемого аэрозоля Inhacort ^{(флунизолиды, дихлорметан, трихлорфторметан, криофлуоран, сорбитантриолат)= М01 и, во-вторых, приготовленной согласно изобретению лекарственной композиции с содержанием флунизолида в растворителе, состоящем из 96 об. % этанола и 4 об. % воды, для которой использовали распылитель марки BINEB (технические данные: давление составляет около 300 бар, 2 струи, поступающие из двух сопел с размером отверстия -5х8 мкм, при этом объем использованной лекарственной композиции составляет 15 мкл).}

Из таблицы 1 однозначно следует преимущество лекарственной композиции согласно изобретению, примененной посредством распылителя марки BINEB^.

Пример 1
Флунизолид полугидрат-6-фторо-11,16,17, 21 -тетрагидропрегна-1,4-диене-3,20-16-ацетонид- полугидрат имеет молекулярный вес 442,5. При использовании в BINEB ^{в одной дозе растворяют 250 мкг флунизолида в 15 мкл растворителя, в результате чего концентрация составляет 1,667% (г/100 мл).}

В качестве растворителя используют 96%-ный этанол. Готовая лекарственная композиция содержит дополнительно 1 мг/100 мл динатриевой соли ЭДТК. Величину рН лекарственной композиции посредством 0,1 н. соляной кислоты устанавливают равной 4.

Результаты даны в таблице 2.

По аналогии с приведенным выше опытом были приготовлены композиции, содержавшие будезонид в качестве активного вещества.

Были приготовлены следующие смеси из лекарственных композиций, содержавших полугидрат флунизолида в качестве активного начала.

Содержание полугидрата флунизолида составило 1666,7 мг/100 мл. Величина рН раствора посредством 1 н. соляной кислоты замерялась с помощью рН-метра, рН 1162-Radiometer, Kopenhagen. Пробы поместили в стеклянные ампулы емкостью по 5 мл и хранили при 80^oС без доступа света. Через 30 суток хранения комбинация АС имела минимальное количество продукта разложения.

Другие примеры, касающиеся композиции, содержащие дополнительно динатриевую соль ЭДТК в качестве комплексообразователя, приведены в таблице 3.

Вспомогательное вещество ментол было добавлено с целью устранения горького привкуса стероида.

Описанные выше композиции поместили в стеклянные ампулы емкостью 5 мл каждая и хранили при 80^oС. Вследствие небольшого количества продукта разложения преимущество сохранилось за композицией III.

В таблице 4 приведены примеры на композиции с буденозидом.

После хранения в течение 3 месяцев при 80^oС в закрытых стеклянных ампулах количество продукта разложения определяли по методу высокоэффективной жидкостной хроматографии. Композиции IV и V имели минимальное количество продукта разложения.

Пример 2
1,667 г буденозида и 0,1 мг динатриевой соли этилендиаминтетрауксусной кислоты растворяют в 100 мл растворителя, состоящего из 95 об.% этанола и 5 об. % воды, и полученный раствор доводят до рН 4,0 с помощью 3,4 мл 0,1 N HCl. Полученный раствор хранят в стеклянных ампулах при температуре 80^oС, после чего определяют степень разложения буденозида в 21-дегидро-буденозид. Его содержание составляет 0,4%.

Пример 3
1,667 г буденозида растворяют в 100 мл растворителя, состоящего из 95 об. % этанола и 5 об.% воды. Полученный раствор, имеющий рН 4,9, хранят в стеклянных ампулах при температуре 80^oС, после чего определяют степень разложения буденозида в 21-дегидро-буденозид. Его содержание составляет 1,0%.

Пример 4
1,667 г буденозида и 0,1 мг динатриевой соли этилендиаминтетрауксусной кислоты растворяют в 100 мл растворителя, состоящего из 95% по объему этанола и 5% по объему воды, и полученный раствор доводят до рН 7,0 с помощью 2,7 мл 0,1 N NaOH. Полученный раствор хранят в стеклянных ампулах при температуре 80^oС, после чего определяют степень разложения буденозида в 21-дегидро-буденозид. Его содержание составляет 0,8%.

Формула изобретения

1. Лекарственная композиция в виде раствора, предназначенная для получения способного к ингаляции аэрозоля, содержащая активное вещество, выбранное из группы, включающей бетамиметические, антихолинэргические, противоаллергические средства, антагонисты активирующего тромбоциты фактора, стероиды и их комбинации, растворитель – этанол, воду и, при необходимости, другие сорастворители и, при необходимости, вкусовые вещества и/или фармакологически приемлемые вспомогательные вещества, отличающаяся тем, что она содержит этанол в количестве, по меньшей мере, 70% по объему растворителя, при этом содержание растворенного активного вещества составляет 0,001-5,0 вес.%.

2. Лекарственная композиция по п.1, отличающаяся тем, что растворитель содержит, по меньшей мере, 85% по объему этанола.

3. Лекарственная композиция по п.1 или 2, отличающаяся тем, что растворитель содержит 95-96% по объему этанола.

4. Лекарственная композиция по пп.1-3, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит комплексообразователь.

5. Лекарственная композиция по п.4, отличающаяся тем, что в качестве комплексообразователя содержит этилендиаминтетрауксусную кислоту или ее соль.

6. Лекарственная композиция по п.4 или 5, отличающаяся тем, что она содержит комплексообразователь в количестве от 0,1 до 5 мг на 100 мл композиции.

7. Лекарственная композиция по одному из пп.1-6, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит органическую или неорганическую кислоту.

8. Лекарственная композиция по одному из пп.1-7, отличающаяся тем, что в качестве активного вещества содержит тиотропий-бромид или его кислотно-аддитивную соль.

9. Лекарственная композиция по одному из пп.1-7, отличающаяся тем, что в качестве активного вещества содержит бромид ипратропия, бромид окситропия или хлорид тропия.

10. Лекарственная композиция по пп.1-7, отличающаяся тем, что в качестве активного вещества содержит стероид.

11. Лекарственная композиция по п.10, отличающаяся тем, что в качестве стероида содержит флунизолид.

12. Лекарственная композиция по п.10, отличающаяся тем, что в качестве стероида содержит полугидрат флунизолида.

13. Лекарственная композиция по п.10, отличающаяся тем, что в качестве стероида содержит будезонид.

14. Лекарственная композиция по одному из пп.10-13, отличающаяся тем, что ее величина рН установлена равной 3,3-4,5.

15. Лекарственная композиция по п.12, отличающаяся тем, что она содержит полугидрат флунизолида в количестве 1,667 г на 100 мл растворителя, содержащего 96 об.% этанола, и дополнительно 1 мг/100 мл динатриевой соли этилендиаминтетрауксусной кислоты, причем величина рН композиции установлена равной 4,0.

16. Лекарственная композиция по п.12, отличающаяся тем, что она содержит полугидрат флунизолида в количестве 1,667 г на 100 мл растворителя, содержащего 90 об.% этанола, и дополнительно 1 мг/100 мл динатриевой соли этилендиаминтетрауксусной кислоты, причем величина рН композиции установлена равной 4,0.

17. Лекарственная композиция по п.13, отличающаяся тем, что она содержит будезонид в количестве 1,333 г на 100 мл растворителя, содержащего 90 об.% этанола, и дополнительно 1 мг/100 мл динатриевой соли этилендиаминтетрауксусной кислоты, причем величина рН композиции установлена равной 4,0.

18. Лекарственная композиция по п.13, отличающаяся тем, что она содержит будезонид в количестве 1,333 г на 100 мл растворителя, содержащего 96 об.% этанола, и дополнительно 1 мг/100 мл динатриевой соли этилендиаминтетрауксусной кислоты, причем величина рН композиции установлена равной 4,0.

РИСУНКИ