Патент на изобретение №2223091

(54) СОСТАВ С СЕДАТИВНОЙ АКТИВНОСТЬЮ (ВАРИАНТЫ)

(57) Реферат:

Изобретение относится к области медицины и касается седативного лекарственного состава мягкого действия, в том числе и для педиатрии. Изобретение заключается в том, что состав с седативной активностью включает биологически активные вещества валерианы, натрия бромид, магния сульфат, препарат цитраля и глюкозу, в качестве биологически активных веществ валерианы содержит эффективное количество валепотриатов в составе сухого экстракта валерианы, цитраль в виде масла и необязательно включает растворитель (до объема 100 мл) при определенном соотношении компонентов. Состав может быть выполнен в виде сухой микстуры или водного либо спиртового 20%-ного раствора. Изобретение обеспечивает необходимое качество сухой микстуры, соответствующей требованиям фармакопеи, и срок годности не менее 2 года. 2 с. и 3 з.п.ф-лы, 2 табл.

Группа изобретений относится к области фармации и пригодна в качестве седативного лекарственного состава мягкого действия, возможного к применению в виде микстуры, в том числе, и детской.

Микстуры комплексного состава, содержащие натрия бромид, магния сульфат, глюкозу, настойку валерианы и спиртовой раствор цитраля (в различных сочетаниях и количествах указанных ингредиентов), широко используются для лечения взрослых людей и детей младшего возраста с повышенной возбудимостью центральной нервной системы.

Натрия бромид и настойка валерианы известны как седативные средства. Магния сульфат наряду с успокаивающим обладает противосудорожным, спазмолитическим, слабительным и желчегонным действием. Эти фармакологические эффекты магния сульфата способствуют лучшему опорожнению кишечника и ликвидации запоров, часто имеющих место у детей с повышенной нервной возбудимостью. Спиртовой раствор цитраля вводится в составы как болеутоляющий и противовоспалительный компонент, кроме того, он является антисептиком (консервантом) [Машковский М. Д. Лекарственные средства. – М.: Медицина, 1988]. В классической литературе дополнительно упоминается о его применении внутрь при гипертонической болезни и признаках внутричерепной гипертензии. Глюкоза, входящая в состав этой композиции, в случае перорального приема представляет собой корригент вкуса лекарственного препарата.

Микстура с указанными компонентами состава является часто повторяющейся прописью в рецептуре производственных аптек Российской Федерации. Нами установлено большое разнообразие комбинаций и концентраций входящих ингредиентов. Общим для проанализированных составов является то, что все они включают спирт этиловый в виде настойки валерианы и 1%-ного спиртового раствора цитраля, но, являясь водно-спиртовыми растворами с низкой концентрацией спирта, не подлежат длительному хранению.

В то же время для детей раннего возраста и некоторых категорий взрослых пациентов пероральный путь введения, как удобный, простой, безболезненный, является наиболее предпочтительным. Жидкие лекарственные препараты для внутреннего применения характеризуются хорошими биофармацевтическими показателями, связанными с равномерностью и скоростью всасывания лекарственных веществ.

В номенклатуре лекарственных средств отсутствует сухой препарат подземных органов валерианы, которым можно было бы заменить настойку валерианы (корневищ с корнями) при приготовлении сухой микстуры. Вместе с тем, составные части и все элементы технологических приемов получения извлечений и сухих экстрактов из растений известны и хорошо освоены современной технологией фитопрепаратов [см., например, Муравьев И.А. Технология лекарств. -М.: Медицина, 1971. С. 196, 198, 202].

Нами получены сухие экстракты валерианы по нескольким вариантам технологии, в т.ч. мацерации и реперколяции. Фитохимическими исследованиями подтверждена адекватность набора биологически активных веществ настойки валерианы, густого экстракта и полученных сухих экстрактов.

Содержание валепотриатов в сухих экстрактах, полученных различными технологическими приемами, колеблется от 0,11 до 10,2 мас.% Установлено, что конкретные технологические параметры и особенности проведения отдельных технологических операций могут выбираться из известных и широко применяемых на практике технологических приемов и способов.

Актуальным остается поиск составов седативного действия, объединяющих преимущества жидких и твердых препаратов и, по возможности, устраняющих недостатки каждого из них.

Наиболее близким к предлагаемым составам является лекарственная пропись обладающего седативным действием раствора. Препарат рекомендован для взрослых Министерством здравоохранения РФ [Сборник унифицированных лекарственных прописей. – М.: Изд-во АО “Фармимпэкс”, 1995. – С.14] и включает:
1%-ный Раствор цитраля спиртовой – 3,0
Магния сульфат настойка валерианы – аа 4,0
Натрия бромид – 2,0
Глюкоза – 40,0
Вода дистиллированная – 200,0
Задачей изобретения является подбор вариантов состава с седативной активностью в виде способной к последующему растворению сухой лекарственной формы, отвечающей требованиям ОСТ 91500.05.001-00 “Стандарты качества лекарственных средств. Основные положения”, пригодной к длительному хранению, удобной в реализации.

Это достигается тем, что предлагаемые составы с седативной активностью содержат совместимые ингредиенты, не нарушающие сыпучесть смеси, растворимые в воде очищенной или водно-спиртовых растворах, и имеют срок годности не менее 1 года.

При этом состав с седативной активностью, включающий биологически активные вещества (БАВ) из корневищ с корнями валерианы, натрия бромид, магния сульфат, препарат цитраля и глюкозу, в качестве БАВ валерианы содержит эффективное количество валепотриатов в составе сухого экстракта валерианы, полученного из подземных органов, цитраль – в виде масла и необязательно включает растворитель (вода или 20% спиртоводный раствор до 100 мл) при следующем соотношении компонентов, г:
Натрия бромид – 0,5-2,0
Магния сульфат – 0,5-2,0
Глюкоза – 5,0-20,0
Валепотриаты в составе сухого экстракта валерианы – 0,0009-0,0051
Цитраль – 0,005-0,01
Состав для детской лекарственной формы имеет следующее преимущественное содержание сухих компонентов в разовой дозе, г:
Натрия бромид – 0,05
Магния сульфат – 0,05
Глюкоза – 0,5
Сухой экстракт валерианы (содержание валепотриатов 1,8%) – 0,005
Цитраль – 0,0005
Эффективное количество сухого экстракта валерианы зависит от содержания в нем валепотриатов и определено возрастной терапевтической дозой.

Состав может быть выполнен в виде порошка или водного, либо 20%-ного спиртового раствора.

Несоблюдение соотношения ингредиентов состава или технологии микстуры не позволяет получить необходимое качество сухой микстуры при получении и хранении.

Технология сухой микстуры заключается в послойном введении заявленного состава ингредиентов. Способ допускает ноу-хау, не являющееся предметом изобретения и принадлежащее СПХФА.

Замена раствора цитраля в 95% спирте на цитраль-масло не нарушает основного технологического свойства сухого препарата – сыпучести.

Пример 1.

В ступке последовательно смешивают ингредиенты до однородности и герметично фасуют в виде дозированного на несколько приемов (ангро) или в виде отдельных доз состава (сухой микстуры, если перед применением предполагается растворение в воде).

Примеры практического осуществления составов представлены в табл.1.

Срок наблюдения сухих микстур, приведенных в примерах составов, более полутора лет. Стабильность качественных и количественных характеристик ингредиентов сохраняются.

Сухие экстракты представляют собой сыпучие порошки от светло-коричневого (экстракт 1) до коричневого цвета (например, экстракт 2) с ароматическим специфическим запахом валерианы, растворимые в воде и водно-спиртовых растворах.

Экстракт 1 получают методом дробной мацерации с дальнейшим упариванием. В качестве экстрагента используют воду очищенную. Этот вариант технологии используют с целью получения сухого экстракта, близкого по составу комплексу БАВ настоя из корневищ с корнями валерианы [Государственная фармакопея СССР: В 2 вып.11-е изд. (ГФ XI). Вып.2. М.: Медицина, 1990.- С.369 (ст.77); Доп. 5 от 27.10.99 к ст.77 ГФ XI. Вып.2]. Возможность получения сухого экстракта из водного важна для производств, не имеющих лицензии для работы со спиртом.

Экстракт 2 получают методом быстротекущей реперколяции с последующей отгонкой растворителя. В качестве экстрагента используют 20%-ный спирт этиловый. Данная технология приводит к получению сухого экстракта, близкого комплексу БАВ густого экстракта валерианы [ФС 42-3685-98].

Сухие экстракты, приближающиеся по содержанию БАВ к комплексу настойки валерианы [ФС 42-3865-99], получают с использованием спирта крепостью выше 40%.

Фитохимическое исследование сухих экстрактов валерианы
Фитохимический анализ проводили по основным группам БАВ, содержащимся в корневищах с корнями валерианы [ГФ XI. Вып.2, ст.77; Изм. 5 от 27.10.99 к ст. 77 ГФ XI. Вып.2], в сравнении с настойкой валерианы [ФС 42-3865-99] или густым экстрактом валерианы [Государственная фармакопея СССР. 10-е изд. (ГФ X). – М.: Медицина, 1968. – С.287 (ст.265); ФС 42-3685-98].

Для оценки качества полученных сухих экстрактов валерианы были использованы методики, позволяющие определить наличие валепотриатов и таких групп БАВ, как дубильные вещества, аминокислоты, сапонины, флавоноиды и алкалоиды. Результаты оценки препаратов представлены табл.2.

Густой экстракт валерианы разрешен к медицинскому применению как седативное средство. В качестве экстрагента в нем регламентировано использование спирта этилового 40%.

При получениии сухого экстракта 2 нами была снижена концентрация экстрагента (спирта этилового) с 40 до 20%, а в случае экстракта 1 в качестве экстрагента использовали воду очищенную.

От количества валепотриатов в сухом экстракте зависит количество сухого экстракта в заявляемом составе.

Оценка фармакологического действия сухих экстрактов валерианы

Из подопытных животных было сформировано четыре группы. Животные первой группы получали в качестве стандартного препарата настойку валерианы, второй группы – экстракт 1, третьей – экстракт 2, четвертая группа – контроль.

В ходе эксперимента оценивали изменение агрессивности (АГ) и ориентировочной (ОА), поисковой (ПА) и двигательной (ДА) активности животных.

Установлено, что АГ снижается на 40-50% как при введении настойки, так и обоих экстрактов.

ОА при введении настойки уменьшается на 50-55%, тогда как у животных, получавших экстракты ОА практически не изменилась.

ПА животных, получавших настойку и экстракт 2, понизилась на 30%, а у крыс, получавших экстракт 1, она понизилась на 40%.

ДА получавших как настойку, так и экстракты, снижается в два раза.

Таким образом, сухие экстракты в той же степени, что и настойка валерианы, снижают АГ и ДА. Положительным является то, что экстракты, в отличие от настойки, не оказывают существенного влияния на ОА, что способствует сохранению ориентации в пространстве. В целом сухой экстракт валерианы, как и ее настойка, обладает седативным действием.

Заявляемые варианты состава с сухим экстрактом валерианы являются оптимальными, найдены экспериментально, обеспечивают необходимое качество сухой микстуры, соответствие требованиям ОСТ 91500.05-00 и имеют ряд преимуществ перед готовой микстурой: срок хранения не менее года, возможность простого получения жидкого препарата, не содержащего или содержащего спирт, сокращение времени и улучшение качества обслуживания населения.

Технология включает традиционно выполняемые в условиях аптек операции: порошкование, просеивание, смешивание порошков и добавление цитраля, фасовку, укупорку.

В производственных аптеках С.-Петербурга сухую микстуру по данным прописям можно изготавливать как внутриаптечную заготовку (ВАЗ).

Формула изобретения

1. Состав с седативной активностью, включающий биологически активные вещества валерианы, натрия бромид, магния сульфат, препарат цитраля и глюкозу, отличающийся тем, что в качестве биологически активных веществ валерианы содержит эффективное количество валепотриатов в составе сухого экстракта валерианы, цитраль – в виде масла и необязательно включает воду или спирт этиловый 20% (до объема 100 мл) при следующем соотношении компонентов, г:

Натрия бромид 0,5 – 2,0

Магния сульфат 0,5 – 2,0

Глюкоза 5,0 – 20,0

Валепотриаты в составе сухого

экстракта валерианы 0,0009 – 0,0051

Цитраль 0,005 – 0,01

2. Состав с седативной активностью, включающий биологически активные вещества валерианы, натрия бромид, магния сульфат, препарат цитраля и глюкозу, отличающийся тем, что предпочтительно для детской лекарственной формы имеет следующее содержание сухих компонентов в разовой дозе, г:

Натрия бромид 0,05

Магния сульфат 0,05

Глюкоза 0,5

Сухой экстракт валерианы (при содержании валепотриатов 1,8%) 0,005

Цитраль 0,0005

3. Состав по п.1 или 2, отличающийся тем, что выполнен в виде сухой микстуры.

4. Состав по п.1 или 2, отличающийся тем, что выполнен в виде водного или спиртового 20% раствора.

РИСУНКИ