Патент на изобретение №2222539

(54) ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ, ИНГИБИТОРЫ НЕЙТРОФИЛЬНОЙ ЭЛАСТАЗЫ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ НА ИХ ОСНОВЕ

(57) Реферат:

Изобретение относится к новым гетероциклическим соединениям общей формулы (I-а), где * означает, что атом углерода, отмеченный *, представляет собой асимметрический атом углерода, А и В – одинаковые или различные и каждый представляет собой низшую алкиленовую группу, необязательно замещенную оксогруппой, D представляет собой гетеромоноциклическую группу формулы (а), где D¹ представляет собой метиленовую или этиленовую группу, и эти группы могут быть необязательно замещены оксогруппой, кольцо G представляет собой 5- или 6-членную насыщенную или ненасыщенную гетеромоноциклическую группу, необязательно содержащую атом азота, и указанная гетероциклическая группа может быть необязательно замещена с помощью заместителя Т¹, где Т¹ представляет 1-3 одинаковых или различных групп, выбранных из (i) оксогруппы, (ii) низшей алкильной группы, R¹ и R² являются одинаковыми или различными и каждый представляет собой низшую алкильную группу, R³ и R⁴ отличаются друг от друга и каждый представляет водород или гидроксигруппу или оба вместе образуют оксогруппу, R⁵ представляет собой группу формулы (b), X¹ и X² являются атомом галогена, Y¹ является атомом галогена, низшей алкоксикарбонильной группой, аралкиламинокарбонильной группой или группой формулы (с), где U является атомом кислорода, Q представляет собой незамещенную ортофениленовую группу, n имеет значения 0 или 1, m равно 0, или их эфиры, или соли. Ингибитор нейтрофильной эластазы человека, содержащей в качестве активного ингредиента соединение формулы (I-b). Фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующим действием в отношении нейтрофильной эластазы человека, содержащая в качестве активного ингредиента соединение формулы (I-b) или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель. Технический результат – получение новых гетероциклических соединений, обладающих ингибирующим действием в отношении нейтрофильной эластазы человека. 4 с. и 4 з.п.ф-лы, 9 табл.

Текст описания в факсимильном виде (см. графическую часть)0

Формула изобретения

1. Гетероциклическое соединение формулы (I-a)

где означает, что атом углерода, отмеченный *, представляет собой асимметрический атом углерода;

А и В – одинаковые или разные, каждый представляет собой низшую алкиленовую группу, необязательно замещенную оксогруппой;

D представляет собой гетеромоноциклическую группу следующей формулы:

где D¹ представляет собой метиленовую или этиленовую группу, и эти группы могут быть необязательно замещены оксогруппой, кольцо G представляет собой 5- или 6-членную насыщенную или ненасыщенную гетеромоноциклическую группу, необязательно содержащую другой атом азота, и указанная гетеромоноциклическая группа может быть необязательно замещена с помощью заместителя Т¹, где Т¹ представляет от 1 до 3 одинаковых или разных групп, выбранных из (i) оксогруппы и (ii) низшей алкильной группы;

R¹ и R² являются одинаковыми или разными, каждый представляет собой низшую алкильную группу;

R³ и R⁴ отличаются друг от друга и каждый представляет собой атом водорода или гидроксигруппу или оба вместе образуют оксогруппу;

R⁵ представляет собой группу формулы

где X¹ и X² являются атомом галогена;

Y¹ является атомом галогена, низшей алкоксикарбонильной группой, или аралкиламинокарбонильной группой, или группой следующей формулы:

где U является атомом кислорода, Q представляет собой ортофениленовую группу;

n имеет значение 0 или 1;

m имеет значение 0,

или его эфир, или соль.

2. Гетероциклическое соединение по п.1, которое представляет собой соединение следующей формулы (I-b):

где А, В, D, R¹, R² и R⁵ имеют значения, определенные в п.1,

или его эфир, или соль.

3. Гетероциклическое соединение по п.1 или 2, в котором группа формулы -A-D-B- представляет собой группу следующей формулы:

где А¹ представляет собой метиленовую группу или группу формулы -СН₂СО-;

В¹ представляет собой метиленовую группу или группу формулы -СОСН₂-;

D² и D³ являются одинаковыми или разными и каждый представляет собой виниленовую группу, которая необязательно замещена низшей алкильной группой, или метиленовую группу, которая необязательно замещена оксогруппой или низшей алкильной группой;

D¹ имеет значение, определенное в п.1, при условии, что D² и D³ оба не должны быть одновременно виниленовой группой, которая необязательно замещена низшей алкильной группой,

или его эфир, или соль.

4. Гетероциклическое соединение по п.3, которое представляет собой соединение следующей формулы (I-с):

где D¹ и R⁵ имеют значения, определенные в п.1;

А¹, В¹, D² и D³ имеют значения, определенные в п.3,

или его эфир, или соль.

5. Гетероциклическое соединение по п.4, которое выбирают из следующих соединений, их эфиров или солей:

соединение 1: 2-(3-карбоксиметил-2-оксо-1-имидазолидинил)ацетил-L-валил-N-[(1S)-3,3,3-трифтор-1-изопропил-2-оксопропил]-L-пролинамид;

соединение 2: 2-(3-карбоксиметил-2,4-диоксо-1-пиримидинил)-ацетил-L-валил-N-[(1S)-2-(2-бензоксазолил)-1-изопропил-2-оксоэтил]-L-пролинамид;

соединение 3: 2-(4-карбоксиметил-2,3-диоксо-1-пиперазинил)ацетил-L-валил-N-[(1S)-2-(2-бензоксазолил)-1-изопропил-2-оксоэтил]-L-пролинамид;

соединение 4: 2-(3-карбоксиметил-2,4-диоксо-1-пиримидинил)-ацетил-L-валил-N-[(1S)-3-бензиламино-1-изопропил-2,3-диоксопропил]-L-пролинамид,

соединение 5: 2-(4-карбоксиметил-2,5-диоксо-1-пиперазинил)ацетил-L-валил-N-[(1S)-2-(2-бензоксазолил)-1-изопропил-2-оксоэтил]-L-пролинамид;

соединение 6: 2-(3-карбоксиметил-2,5-диоксо-]-имидазолидинил)-ацетил-L-валил-N-[(1S)-3,3,3-трифтор-1-изопропил-2-оксопропил]-L-пролинамид;

соединение 7: [[4-(2-карбоксиацетил)-1-пиперазинил]малонил]-L-валил-N-[(1S)-2-(2-бензоксазолил)-1-изопропил-2-оксоэтил]-L-пролинамид.

6. Смесь, содержащая 90% или более 2-(3-карбоксиметил-2-оксо-1-имидазолидинил)ацетил-L-валил-N-[(1S)-3,3,3-трифтор-1-изопропил-2-оксопропил]-L-пролинамида (соединение 1) или его соли и на оставшиеся проценты состоящая по существу из стереоизомера соединения 1 или его соли.

7. Ингибитор нейтрофильной эластазы человека, содержащий в качестве активного ингредиента соединение следующей формулы (I-b):

где А, В, D, R¹, R² и R⁵ имеют значения, определенные в п.1,

или его фармацевтически приемлемую соль.

8. Фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующим действием в отношении нейтрофильной эластазы человека, содержащая активный ингредиент и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель, отличающаяся тем, что в качестве активного ингредиента содержит соединение формулы (I-b)

где А, В, D, R¹, R² и R⁵ имеют значения, определенные в п.1,

или его фармацевтически приемлемую соль.

РИСУНКИ

PD4A – Изменение наименования обладателя патента Российской Федерации на изобретение

(73) Новое наименование патентообладателя:

ДАЙНИППОН СУМИТОМО ФАРМА КО., ЛТД. (JP)

Извещение опубликовано: 27.05.2006 БИ: 15/2006

MM4A Досрочное прекращение действия патента из-за неуплаты в установленный срок пошлины за
поддержание патента в силе

Дата прекращения действия патента: 24.02.2010

Дата публикации: 10.01.2011