Патент на изобретение №2222537

Published by on

РОССИЙСКАЯ ФЕДЕРАЦИЯ

ФЕДЕРАЛЬНАЯ СЛУЖБА
ПО ИНТЕЛЛЕКТУАЛЬНОЙ СОБСТВЕННОСТИ,
ПАТЕНТАМ И ТОВАРНЫМ ЗНАКАМ

(19)

(11)

2222537

(13)

(51) МПК ⁷
_{C07D413/06, A61K31/5377, A61P11/00, A61P25/00}

(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ПАТЕНТУ

Статус: по данным на 18.03.2011 – действует

(21), (22) Заявка: 2001124835/04, 21.03.2000

(24) Дата начала отсчета срока действия патента:

21.03.2000

(43) Дата публикации заявки: 20.06.2003

(45) Опубликовано: 27.01.2004

(56) Список документов, цитированных в отчете о
поиске:
JP 11-043435 А1, 16.02.1999. WO 96/23787 А1, 08.08.1996. ЕР 0776893 А1, 04.06.1997. RU 94046364 А1, 10.10.1996.

(85) Дата перевода заявки PCT на национальную фазу:

25.10.2001

(86) Заявка PCT:

FR 00/00695 (21.03.2000)

(87) Публикация PCT:

WO 00/58292 (05.10.2000)

Адрес для переписки:

193036, Санкт-Петербург, а/я 24, “НЕВИНПАТ”, пат.пов. А.В.Поликарпову, рег.№ 0009

(72) Автор(ы):

ДЮКОКС Жан Филипп (FR),
ЭМОНД-АЛЬТ Ксавье (FR),
ГЮЭЛЬ Патрик (FR),
ПРОЙЕТТО Винченцо (FR)

(73) Патентообладатель(и):

САНОФИ-СИНТЕЛЯБО (FR)

(74) Патентный поверенный:

Поликарпов Александр Викторович

(54) НОВЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ МОРФОЛИНА, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И СОДЕРЖАЩИЕ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ

(57) Реферат:

Изобретение относится к новым производным морфолина, которые являются фармацевтически активными соединениями. Описываются производные морфолина общей формулы (I)

где R¹ представляет собой атом хлора, атом брома, (С₁-С₃)алкил или трифторметил; R² представляет собой (С₁-С₆)алкил, (С₃-С₆)циклоалкил, группу СR⁴R⁵СONR⁶R⁷; R³ представляет собой группу CR⁴R⁵CONR⁶R⁷; R⁴ и R⁵ представляют собой одинаковый радикал, выбранный из метила, этила, н-пропила или н-бутила, или альтернативно R⁴ и R⁵ вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют (С₃-С₆)циклоалкил; R⁶ и R⁷ каждый независимо представляет собой водород, (С₁-С₃)алкил, или альтернативно R⁶ и R⁷ вместе с атомом азота, к которому присоединены, образуют гетероциклический радикал, выбранный из 1-азетидинила, 1-пирролидинила, 1-пиперидинила, 4-морфолинила, 4-тиоморфолинила или пергидро-1-азепинила,
а также их соли с неорганическими или органическими кислотами, их сольваты и/или их гидраты. Также описываются способы получения соединений формулы (I), фармацевтическая композиция, обладающая сродством и селективностью по отношению к человеческим NK₁-рецепторам вещества Р, и лекарственный продукт, обладающий той же активностью. Технический результат – создание новых фармацевтически активных веществ. 9 с. и 18 з.п. ф-лы, 2 табл.

Текст описания в факсимильном виде (см. графическую часть)0

Формула изобретения

1. Соединение формулы

где Ar представляет собой фенил, монозамещенный или дизамещенный атомом галогена, (С₁-С₃)алкилом;

X представляет собой группу R₂-N<; группу R₃-СН<;

R₁ представляет собой атом хлора, атом брома, (С₁-С₃)алкил или трифторметил;

R₂ представляет собой (С₁-С₆)алкил, (С₃-С₆)циклоалкил, группу -CR₄R₅CONR₆R₇;

R₃ представляет собой группу -CR₄R₅CONR₆R₇;

R₄ и R₅ представляют собой одинаковый радикал, выбранный из метила, этила, н-пропила или н-бутила, или, альтернативно, ₄ и R₅ вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют (С₃-С₆)циклоалкил;

R₆ и R₇ каждый независимо представляют собой водород, (С₁-С₃)алкил, или, альтернативно, R₆ и R₇ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклический радикал, выбранный из 1-азетидинила, 1-пирролидинила, 1-пиперидинила, 4-морфолинила, 4-тиоморфолинила или пергидро-1-азепинила,

а также его соли с неорганическими или органическими кислотами, их сольваты и/или их гидраты.

2. Соединение по п.1, где Ar представляет собой 3,4-дихлорфенил.

3. Соединение по п.1, где заместители R₁ представляют собой атом хлора, метил, этил, изопропил или трифторметил.

4. Соединение по п.1, где Х представляет собой группу R₂-N<, где R₂представляет собой (С₁-С₆)алкил или (С₃-С₆)циклоалкил.

5. Соединение по п.4, где R₂ представляет собой циклопентил или циклогексил.

6. Соединение по п.1, где Х представляет собой группу R₂-N<, где R₂представляет собой группу -CR₄R₅CONR₆R₇.

7. Соединение по п.6, где R₄ и R₅ каждый представляют собой метил или, альтернативно, вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклогексил.

8. Соединение по п.6, где R₆ и R₇ являются одинаковыми и представляют собой водород или метил.

9. Соединение по п.1, где Х представляет собой группу R₃-СН<, где R₃представляет собой группу -CR₄R₅CONR₆R₇.

10. Соединение по п.9, где R₄ и R₅ каждый представляют собой метил или, альтернативно, вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклогексил или циклопропил.

11. Соединение по п.9, где R₆ и R₇ являются одинаковыми и представляют собой водород или метил.

12. Соединение по п.1 формулы

где R’₁ представляет собой атом хлора, метил, этил, изопропил или трифторметил;

R’₂ представляет собой циклопентил или циклогексил,

а также его соли с неорганическими или органическими кислотами, их сольваты и/или их гидраты.

13. Соединение по п.1 формулы

где R’₁ представляет собой атом хлора, метил, этил, изопропил или трифторметил;

R’₄ и R’₅ каждый представляют собой метил или, альтернативно, вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклогексил;

R’₆ и R’₇ являются одинаковыми и представляют собой водород или метил,

а также его соли с неорганическими или органическими кислотами, их сольваты и/или их гидраты.

14. Соединение по п.1 формулы

где R’₁ представляет собой атом хлора, метил, этил, изопропил или трифторметил;

R’₄ и R’₅ каждый представляют собой метил или, альтернативно, вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклогексил или циклопропил;

R’₆ и R’₇ являются одинаковыми и представляют собой водород или метил,

а также его соли с неорганическими или органическими кислотами, их сольваты и/или их гидраты.

15. Соединение по любому из пп.1-14 формулы (I), (I’), (I’’) или (I’’’) в оптически чистой форме.

16. 2-[2-(4-Циклогексилпиперазин-1-ил)этил]-2-(3,4-дихлорфенил)-4-[2-[3,5-бис(трифторметил)фенил]ацетил]морфолин, (+)-изомер, его соли, их сольваты и/или их гидраты.

17. 2-[2-[4-(1-Карбамоилциклогексил)пиперидин-1-ил]этил]-2-(3,4-дихлор-фенил)-4-[2-[3,5-бис(трифторметил)фенил]ацетил]морфолин, (+)-изомер, его соли, их сольваты и/или их гидраты.

18. 2-[2-[4-(1-Карбамоил-1-метилэтил)пиперазин-1-ил]этил]-2-(3,4-дихлор-фенил)-4-[2-[3,5-бис(трифторметил)фенил]ацетил]морфолин, (+)-изомер, его соли, их сольваты и/или их гидраты.

19. 2-[2-[4-(1-Карбамоил-1-метилэтил)пиперидин-1-ил]этил]-2-(3,4-дихлор-фенил)-4-[2-[3,5-бис(трифторметил)фенил]ацетил]морфолин, (+)-изомер, его соли, их сольваты и/или их гидраты.

20. Способ получения соединений формулы (I) по п.1, их солей, их сольватов и/или их гидратов, отличающийся тем, что

1а) соединение формулы

где Ar такой, как определено для соединения формулы (I) в п.1;

Е представляет собой водород или O-защитную группу,

обрабатывают функциональным производным кислоты формулы

где R₁ такой, как определено для соединения формулы (I) в п.1,

с получением соединения формулы

2а) возможно, когда Е представляет собой защитную группу, ее удаляют действием кислоты или основания с получением спирта формулы

3а) спирт, полученный на стадии (1а) или на стадии (2а), формулы (IV, Е=Н) обрабатывают соединением формулы

где Y представляет собой метильную, фенильную, толильную или трифторметильную группу,

с получением соединения формулы

4a) осуществляют взаимодействие соединения формулы (VI) с соединением формулы

где Х такой, как определено для соединения формулы (I) в п.1;

5а) и, возможно, полученное таким образом соединение превращают в одну из его солей с неорганической или органической кислотой.

21. Способ получения соединений формулы (I) по п.1, их солей, их сольватов и/или их гидратов, отличающийся тем, что

1b) соединение формулы

где Ar такой, как определено для соединения формулы (I) в п.1;

Е представляет собой водород или O-защитную группу,

обрабатывают функциональным производным кислоты формулы

где R₁ такой, как определено для соединения формулы (I) в п.1,

с получением соединения формулы

возможно, когда Е представляет собой защитную группу, ее удаляют действием кислоты или основания, с получением спирта формулы

2b) полученное таким образом соединение формулы (IV, Е=Н) окисляют с получением соединения формулы

3b) осуществляют взаимодействие соединения формулы (VIII) с соединением формулы

где X такой, как определено для соединения формулы (I) в п.1,

в присутствии кислоты с последующим восстановлением образовавшейся промежуточной иминиевой соли с помощью восстановителя;

4b) и, возможно, полученное таким образом соединение превращают в одну из его солей с неорганической или органической кислотой.

22. Фармацевтическая композиция, обладающая сродством и селективностью по отношению к человеческим NK₁ рецепторам вещества Р, содержащая в качестве действующего начала соединение по любому из пп.1-19 или одну из его фармацевтически приемлемых солей, их сольватов и/или гидратов.

23. Фармацевтическая композиция по п.22, содержащая от 0,1 до 1000 мг действующего начала в стандартной лекарственной форме, в которой действующее начало скомбинировано по меньшей мере с одним фармацевтическим эксципиентом.

24. Соединение формулы (I) по п.1 или одна из его фармацевтически приемлемых солей, их сольваты и/или гидраты для приготовления лекарственных продуктов, предназначенных для лечения любой патологии, в которую вовлечены вещество Р и/или человеческие рецепторы NK₁.

25. Соединение формулы (I) по п.1 или одна из его фармацевтически приемлемых солей, их сольваты и/или гидраты для приготовления лекарственных продуктов, предназначенных для лечения патологий дыхательной, желудочно-кишечной, мочевыделительной, иммунной или сердечно-сосудистой системы либо центральной нервной системы, а также боли, мигрени, воспаления, тошноты, рвоты и заболеваний кожи.

26. Соединение формулы (I) по п.1 или одна из его фармацевтически приемлемых солей, их сольваты и/или гидраты для приготовления лекарственных продуктов, предназначенных для лечения обструктивного хронического бронхита, астмы, недержания мочи, синдрома раздраженной толстой кишки, болезни Крона, неспецифического язвенного колита, депрессии, тревоги и эпилепсии.

27. Лекарственный продукт, обладающий сродством и селективностью по отношению к человеческим NК₁ рецепторам вещества Р, отличающийся тем, что он состоит из соединения по любому из пп.1-19.

Приоритет по пунктам:

25.03.1999 по пп.1-27.

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3, Рисунок 4, Рисунок 5, Рисунок 6, Рисунок 7, Рисунок 8, Рисунок 9, Рисунок 10, Рисунок 11, Рисунок 12, Рисунок 13, Рисунок 14, Рисунок 15, Рисунок 16, Рисунок 17, Рисунок 18, Рисунок 19, Рисунок 20, Рисунок 21, Рисунок 22, Рисунок 23, Рисунок 24, Рисунок 25, Рисунок 26, Рисунок 27, Рисунок 28, Рисунок 29, Рисунок 30, Рисунок 31, Рисунок 32, Рисунок 33, Рисунок 34, Рисунок 35, Рисунок 36, Рисунок 37, Рисунок 38, Рисунок 39, Рисунок 40, Рисунок 41, Рисунок 42, Рисунок 43, Рисунок 44, Рисунок 45, Рисунок 46, Рисунок 47, Рисунок 48, Рисунок 49, Рисунок 50, Рисунок 51, Рисунок 52, Рисунок 53, Рисунок 54, Рисунок 55, Рисунок 56, Рисунок 57, Рисунок 58, Рисунок 59, Рисунок 60, Рисунок 61, Рисунок 62, Рисунок 63, Рисунок 64, Рисунок 65, Рисунок 66, Рисунок 67, Рисунок 68, Рисунок 69, Рисунок 70

PD4A – Изменение наименования обладателя патента Российской Федерации на изобретение

(73) Новое наименование патентообладателя:

Санофи-Авентис (FR)

Извещение опубликовано: 20.02.2006 БИ: 05/2006