Патент на изобретение №2222534
|
||||||||||||||||||||||||||
(54) ЗАМЕЩЕННЫЕ ИМИДАЗОЛЫ, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ НА ИХ ОСНОВЕ, СПОСОБЫ ЛЕЧЕНИЯ ЦИТОКИН-ОПОСРЕДОВАННЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ
(57) Реферат: Изобретение относится к производным имидазола формулы (I), где R1 обозначает фенил, замещенный галогеном фенил или пиридил; R2 – фенил, замещенный галогеном фенил или пиридил; R3 – водород, СЭМ (2-(триметилсилил)этоксиметил), фенилС1-5алкил; R4 – -(A)-(CH2)q-X, где А обозначает винилен, этинилен или  где R5 обозначает водород; q принимает значения от 0 до 5; Х выбирают из группы, состоящей из водорода, гидрокси, винила, замещенного винила (в котором один или более заместителей выбирают из группы, состоящей из фтора, брома, хлора и йода), этинила, замещенного этинила (в котором заместители выбирают из одного или более членов группы, состоящей из фтора, брома, хлора и йода), С1-5алкила, С3-7циклоалкила, С1-5алкокси, фталимидоокси, фенила, фенила, замещенного С1-5алкокси, нитрила, фенилкарбонилокси, C1-5алкилтио. Также описана фармацевтическая композиция на основе этих соединений и способы лечения цитокин-опосредованных заболеваний. Технический результат – получены новые соединения, обладающие ценными биологическими свойствами. 6 с. и 26 з.п. ф-лы, 4 табл. 
Текст описания в факсимильном виде (см. графическую часть)
Формула изобретения 1. Замещенный имидазол формулы I 
где r1 обозначает фенил, замещенный галогеном фенил или пиридил;
r2 обозначает фенил, замещенный галогеном фенил или пиридил;
r3 обозначает водород, СЭМ (2-(триметилсилил)этоксиметил), фенилС1-5алкил;
R4 обозначает -(A)-(CH2)q-X, где А обозначает винилен, этинилен или
где R5 обозначает водород;
q принимает значения от 0 до 5;
Х выбирают из группы, состоящей из водорода, гидрокси, винила, замещенного винила (в котором один или более заместителей выбирают из группы, состоящей из фтора, брома, хлора и йода), этинила, замещенного этинила (в котором заместители выбирают из одного или более членов группы, состоящей из фтора, брома, хлора и йода), С1-5алкила, С3-7циклоалкила, С1-5алкокси, фталимидоокси, фенила, фенила, замещенного C1-5алкокси, нитрила, фенилкарбонилокси, С1-5алкилтио; при условии если А обозначает
q обозначает 0 и X обозначает Н, то R3 не может обозначать СЭМ,
и его фармацевтически приемлемые соли.
2. Соединение по п.1, в котором R1 обозначает замещенный галогеном фенил и r2 обозначает пиридин-2-ил, пиридин-3-ил, пиридин-4-ил.
3. Соединение по п.2, в котором R1 обозначает 4-фторфенил и R2 обозначает пиридин-4-ил.
4. Соединение по п.3, в котором R3 обозначает водород или фенилС1-5алкил.
5. Соединение по п.4, в котором R3 обозначает водород.
6. Соединение по п.5, в котором А обозначает этинилен.
7. Соединение по п.6, в котором Х обозначает гидрокси, метил, фенил, С3-5циклоалкил, С1-5алкокси, фенилкарбонилокси или нитрил.
8. Соединение и его фармацевтически приемлемые соли по п.1, выбранные из группы, состоящей из 4-(4-фторфенил)-2-4-гидроксибутин-1-ил)-1-(3-фенилпропил)-5-(4-пиридинил)имидазола, 4-(4-фторфенил)-2-(3-гидроксипропин-1-ил)-1-(3-фенилпропил)-5-(4-пиридинил)имидазола, 4-(4-фторфенил)-2-(5-гидроксипентин-1-ил)-1-(3-фенилпропил)-5-(4-пиридинил)имидазола и 4-(4-фторфенил)-2-(6-гидроксигексин-1-ил)-1-(3-фенилпропил)-5-(4-пиридинил)имидазола.
9. Соединение по п.1, представляющее собой 4-(4-фторфенил)-2-(4-гидроксибутин-1-ил)-1-(3-фенилпропил)-5-(4-пиридинил)имидазол и его фармацевтически приемлемые соли.
10. Соединение и его фармацевтически приемлемые соли по п.1, выбранные из группы, состоящей из 4-(4-фторфенил)-2-(5-цианопентин-1-ил)-1-(3-фенилпропил)-5-(4-пиридинил)имидазола, 4-(4-фторфенил)-2-(4-(фенилкарбонилокси)бутин-1-ил)-1-(3-фенилпропил)-5-(4-пиридинил)-имидазола и 4-(4-фторфенил)-2-(3-циклопентил-пропин-1-ил)-1-(3-фенилпропил)-5-(4-пиридинил)имидазола.
11. Соединение и его фармацевтически приемлемые соли по п.1, выбранные из группы, состоящей из 4-(4-фторфенил)-2-(октин-1-ил)-1-(3-фенилпропил)-5-(4-пиридинил)имидазола, 4-(4-фторфенил)-2-(5-бутилтио-пентин-1-ил)-1-(3-фенилпропил)-5-(4-пиридинил)имидазола, 4-(4-фторфенил)-2-(5-фенилпентин-1-ил)-1-(3-фенилпропил)-5-(4-пиридинил)имидазола, 4-(4-фторфенил)-2-(5-хлорпентин-1-ил)-1-(3-фенилпропил)-5-(4-пиридинил)имидазола и 4-(4-фторфенил)-2-(пентин-1-ил)-1-(3-фенилпропил)-5-(4-пиридинил)имидазола.
12. Соединение по п.1, в котором R1 обозначает фенил и R2 обозначает пиридил.
13. Соединение по п.12, в котором R2 обозначает 3-пиридинил.
14. Фармацевтическая композиция для ингибирования образования воспалительных цитокинов TNF- и IL-1 , содержащая соединение по п.1 и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель.
15. Фармацевтическая композиция по п.14, содержащая соединение по п.7 и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель.
16. Фармацевтическая композиция по п.14, содержащая соединение по п.8 и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель.
17. Фармацевтическая композиция по п.14, содержащая соединение по п.9 и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель.
18. Способ лечения цитокин-опосредованного заболевания, включающий введение млекопитающему эффективной дозы соединения по п.1.
19. Способ лечения цитокин-опосредованного заболевания, включающий введение млекопитающему эффективной дозы композиции по п.14.
20. Способ по п.18, в соответствии с которым указанное соединение вводят перорально и эффективная доза составляет 0,1-100 мг/кг в день.
21. Способ по п.20, отличающийся тем, что указанная доза составляет 0,1-50 мг/кг в день.
22. Способ по п.18, где цитокин-опосредованным заболеванием является артрит.
23. Замещенный имидазол формулы II
где r1 обозначает замещенный галогеном фенил;
r2 обозначает пиридил;
r3 обозначает СЭМ (2-(триметилсилил)этоксиметил), фенилС1-5алкил;
R6 обозначает йод, хлор или бром,
и его фармацевтически приемлемые соли.
24. Соединение по п.23, в котором r1 обозначает 4-фторфенил и R2 обозначает 4-пиридил.
25. Соединение по п.24, в котором R6 обозначает йод.
26. Соединение по п.25, в котором R3 обозначает фенилС1-5алкил.
27. Соединение по п.23, выбранное из группы, состоящей из 4-(4-фторфенил)-2-йод-1-(3-фенилпропил)-5-(4-пиридинил)имидазола, 4-(4-фторфенил)-2-бром-1-(3-фенилпропил)-5-(4-пиридинил)имидазола и 4-(4-фторфенил)-2-хлор-1-(3-фенилпропил)-5-(4-пиридинил)имидазола.
28. Способ получения соединения формулы I, который включает взаимодействие соединения формулы III
где r1 обозначает фенил, замещенный галогеном фенил или пиридил;
r2 обозначает фенил, замещенный галогеном фенил или пиридил;
R3 обозначает водород, СЭМ, фенилС1-5алкил;
R6 обозначает йод, хлор или бром,
с соединением формулы IV
где С(С) обозначает этиниленовую группу;
q обозначает 0-5;
Х обозначает водород, С1-5алкил, гидрокси, фенил, замещенный С1-5алкокси фенил, нитрил, винил, этинил и фталимидоокси,
в присутствии палладийсодержащего связывающего агента, органического основания и подходящего растворителя при условиях реакции, приемлемых для получения соединения формулы I.
29. Способ по п.28, в котором палладийсодержащий связывающий реагент выбирают из группы, состоящей из бис(ацето)бис(трифенилфосфин)палладия (II), дихлорида бис(трифенилфосфин)палладия, бис(ацетонитрил)хлорнитропалладия (II), бис(ацетонитрил)дихлорнитропалладия (II) и бис(бензонитрил)дихлорпалладия (II).
30. Способ по п.28, в котором органическое основание представляет собой триэтиламин.
31. Способ по п.28, в котором соединение формулы III представляет собой 4-(4-фторфенил)-2-йод-1-(3-фенилпропил)-5-(4-пиридинил)имидазол и соединение формулы IV представляет собой 3-бутин-1-ол.
32. Способ по п.28, в котором подходящий растворитель представляет собой метиленхлорид и условия реакции включают нагревание с метиленхлоридом при температуре кипения.
РИСУНКИ
MM4A – Досрочное прекращение действия патента СССР или патента Российской Федерации на изобретение из-за неуплаты в установленный срок пошлины за поддержание патента в силе
Дата прекращения действия патента: 18.04.2007
Извещение опубликовано: 20.07.2010 БИ: 20/2010
|
||||||||||||||||||||||||||
