Патент на изобретение №2221795
|
||||||||||||||||||||||||||
(54) ИМИДАЗОЛИЛ-ЦИКЛИЧЕСКИЕ АЦЕТАЛИ, ПРОМЕЖУТОЧНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ И СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ
(57) Реферат: Изобретение относится к новым имидазолил-циклическим ацеталям формулы I, где R1 – необязательно замещенный 4-пиридил или необязательно замещенный 4-пиримидинил; R2 – фенил, замещенный галогеном; R3 – водород; R4 обозначает группу – L3-R14; R5 – водород, алкил или гидроксиалкил; или R4 и R5, когда присоединены к одному и тому же атому углерода, могут образовывать с указанным атомом углерода ядро циклоалкила или группу С=СН2; R6 – водород или алкил и m=1; L3 и R14 имеют значения, указанные в описании, и их фармацевтически приемлемым солям и сольватам (к примеру, гидратам), которые обладают ингибирующей активностью в отношении TNF-альфа, а также к промежуточным соединениям, фармацевтической композиции и способу лечения. Технический результат – получение новых соединений, используемых в производстве лекарственных средств для лечения состояния, которое может быть улучшено введением ингибитора TNF-альфа, а именно для лечения астмы или воспаления суставов. 9 с. и 15 з.п. ф-лы, 14 табл.  (I)
Текст описания в факсимильном виде (см. графическую часть)а
Формула изобретения 1. Имидазолил-циклические ацетали формулы (I) 
где R1 обозначает необязательно замещенный 4-пиридил или необязательно замещенный 4-пиримидинил;
R2 обозначает фенил, замещенный галогеном;
R3 обозначает водород;
R4 обозначает группу -L3-R14 [где L3 обозначает непосредственно химическую связь или линейный или разветвленный алкиленовый мостик, содержащий от 1 до 6 атомов углерода (необязательно замещенных оксо) и R14 обозначает водород, алкил, азидо, гидрокси, алкокси, арил, арилалкилокси, арилокси, карбокси, гетероарил, гетероциклоалкил, -NY4Y5 (где Y4 и Y5 независимо обозначают водород, арил, циклоалкил, гетероциклоалкил, гетероарил или алкил, необязательно замещенный арилом, циклоалкилом, гетероарилом, гетероциклоалкилом, гидрокси, либо группа -NY4Y5 может образовывать 5-7-членный циклический амин, который (i) может необязательно быть замещенным одним или более заместителями, которые выбирают из алкокси, карбоксамидо, карбокси, гидрокси, оксо (или его 5, 6 или 7-членное циклическое ацеталь-производное), R9 или алкила, замещенного карбокси, карбоксамидо или гидрокси, (ii) может также содержать дополнительный гетероатом, который выбирают из О, S, SO2 и (iii) может также быть конденсированным с дополнительным гетероциклоалкилом, образуя систему двухъядерных циклов), где R9 обозначает алкил, арил, арилалкил, циклоалкил, гетероарил, гетероарилалкил или гетероциклоалкил,
-N(R10)-C(=Z)-R15 (где R15 обозначает алкил, алкокси, арил, арилалкилокси, циклоалкил, гетероарил); -N(R10)-C(=Z)-L4-R16 (где R16 обозначает алкокси, арил, арилалкилокси, a L4 обозначает линейный или разветвленный алкиленовый мостик, содержащий от 1 до 6 углеродных атомов), -NH-C(=Z)-NH-R15, -NH-C(=Z)-NH-L4-R16, N(R10)-SO2-R15, N(R10)-SO2-L4-R16 или -C(=Z)-NY4Y5];
R5 обозначает водород, алкил или гидроксиалкил или
R4 и R5, когда присоединены к одному и тому же атому углерода, могут образовывать с указанным атомом углерода ядро циклоалкила или группу С=СН2;
R6 обозначает водород или алкил и m=1,
и фармацевтически приемлемые соли и сольваты (к примеру, гидраты) соединений формулы (I).
2. Соединение по п.1, где R1 обозначает 2-замещенный 4-пиримидинил.
3. Соединение по п.2, где 2-заместитель обозначает группу, которую выбирают из R17Z3– [где R17 обозначает алкил, арил, или гетероарил, замещенный алкокси, арилом, циклоалкилом, гетероарилом, гетероциклоалкилом, -CO2R10 или -NY4Y5, a Z3 обозначает О] и Y4Y5N-.
4. Соединение по п.2, где 2-заместитель обозначает -NY4Y5 (где один из Y4 и Y5 обозначает водород, а другой обозначает водород, арил, циклоалкил, гетероциклоалкил, гетероарил или алкил, необязательно замещенный арилом, циклоалкилом, гетероарилом, гетероциклоалкилом, гидрокси).
5. Соединение по п.4, где R2 обозначает 4-фторфенил.
6. Соединение по любому из предшествующих пунктов, где R6 обозначает водород.
7. Соединение формулы (Ib)
где R4 и R5 принимают указанные в п.1 значения, а R18 обозначает R17Z3– или Y4Y5N- (где R17, Y4, Y5 и Z3 принимают значения, указанные в пп.1 и 4),
и фармацевтически приемлемые соли и сольваты соединений формулы (Ib).
8. Соединение по любому из предшествующих пунктов, где R4 обозначает группу -L3R14 [в которой L3 обозначает непосредственную химическую связь, а R14 выбирают из алкила, -NY4Y5, – N(R10)-C(=Z)-R15, -NН-С(=Z)-NН-L4R16, -C(=Z)-NY4Y5 и C(=Z)-OR9].
9. Соединение по одному из пп.1-8, где R4 обозначает группу -L3R14 [в которой L3 обозначает метиленовый мостик, а R14 выбирают из арила, гетероарила, гидрокси, -N(R10)-C(=Z)-R15, -N(R10)-C(=Z)-L4-R16, -NН-С(=Z)-NН-L4-R16, -NY4Y5, N(R10)-SO2-R15 и -NH-C(=Z)-NH-R15].
10. Соединение по любому из предшествующих пунктов, где R5 обозначает водород, С1-4алкил или гидроксиалкил.
11. Соединение по п.10, где R5 обозначает метил.
12. Соединение по одному из пп.7-11, где R18 обозначает -NY4Y5, в котором Y4 обозначает водород, a Y5 выбирают из группы, включающей: арил, арилалкил, циклоалкил, гетероарилалкил и С2-6алкил, замещенный гидрокси,алкокси.
13. Соединение по п.1, которое выбирают из группы, включающей:
{2-[5-(2-циклопропиламинопиримидин-4-ил)-4-(4-фторфенил)-1Н-имидазол-2-ил]-5-метил-[1,3]диоксан-5-ил}-морфолин-4-илметанон (Соединение GH);
{2-[5-[2-(циклопропилметиламино)пиримидин-4-ил]-4-(4-фторфенил)-1Н-имидазол-2-ил]-5-метил-[1,3]диоксан-5-ил}-(4-метилпиперазин-1-ил)-метанон (Соединение А1325);
циклопропиламид 2-[4-(4-фторфенил)-5-(2-пропиламинопиримидин-4-ил)-1Н-имидазол-2-ил]-5-метил-[1,3]диоксан-5-карбоновой кислоты (Соединение А780);
пропиламид2-(4-(4-фторфенил)-5-[2-(2-метоксиэтиламино)пиримидин-4-ил]-1Н-имидазол-2-ил}-5-метил-[1,3]диоксан-5-карбоновой кислоты (Соединение А823),
и фармацевтически приемлемые соли и сольваты таких соединений.
14. Фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующей активностью в отношении TNF-альфа и включающая соединения по п.1 вместе с фармацевтически приемлемым носителем или эксципиентом.
15. Соединение по п.1, обладающее ингибирующей активностью в отношении TNF-альфа.
16. Соединение по п.1, используемое в производстве лекарственного средства для лечения состояния, которое может быть улучшено введением ингибитора TNF-альфа.
17. Соединение по п.16, используемое в производстве лекарственного средства для лечения астмы.
18. Соединение по п.16, используемое в производстве лекарственного средства для лечения воспаления суставов.
19. Фармацевтическая композиция для лечения состояния, которое может быть улучшено введением ингибитора TNF-альфа, включающая эффективное количество соединения по п.1.
20. Способ лечения пациента (человека или животного), страдающего или подверженного состояниям, которые могут быть улучшены введением ингибитора TNF-альфа, включающий введение указанному пациенту эффективного количества соединения по п.1.
21. Соединение формулы (II)
где R1 обозначает необязательно замещенный гетероарил;
R2 обозначает необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил;
R19 обозначает водород или защитную группу;
R20 обозначает -СНО или -СН(ОМе)2.
22. Соединение формулы (V)
где R2, R3, R4, R5, R6 и m принимают значения, указанные в п.1.
23. Смола С:
где R2, R3, R4, R5, R6 и m принимают значения, указанные в п.1.
24. Смола D:
где R2, R3, R4, R5, R6 и m принимают значения, указанные в п.1.
Приоритет по пунктам и признакам:
12.06.1997 и 10.07.1997 по пп.1 и 14-20 для соединений формулы 1, транс-изомер, где R1 представляет 4-пиридинил; R2 представляет 4-фторфенил; R3-Н; m=1; R4 представляет -L3-R14, где L3-метил, замещенный оксо, R14-морфолин-4-ил; R5 представляет метил и R6 – водород, а также фармацевтически приемлемые соли и сольваты такого соединения;
21.11.1997 и 14.05.1998 по пп.1 и 14-20 для мезилатной соли соединения формулы 1, транс-изомер, где R1 представляет 4-пиридинил; R2 представляет 4-фторфенил; R3-H; m=1; R4 представляет -L3-R14, где L3-метил, замещенный оксо, R14-морфолин-4-ил; R5 представляет метил и R6 – водород, а также фармацевтически приемлемые соли и сольваты такого соединения;
12.06.1998 по пп.1-14 для других указанных в п.1 определений радикалов R1-R6 и по пп.2-13 и 21-24.
РИСУНКИ
|
||||||||||||||||||||||||||
