Патент на изобретение №2221568

(54) СПОСОБ ВОССТАНОВЛЕНИЯ ГИПОТАЛАМО-ГИПОФИЗАРНОЙ РЕГУЛЯЦИИ У МУЖЧИН С ЧАСТИЧНЫМ ВОЗРАСТНЫМ АНДРОГЕННЫМ ДЕФИЦИТОМ (PADAM)

(57) Реферат:

Изобретение относится к медицине, в частности к урологии и эндокринологии, и касается лечения PADAM. Для этого вводят тестостерон, подбирая дозу таким образом, чтобы обеспечить нормализацию уровней ЛГ, общего тестостерона, свободного тестостерона, глобулина, связывающего половые гормоны, индекса свободных андрогенов, 5-дигидротестостерона, 17-эстрадиола, восстановление импульсной секреции ЛГ. Способ позволяет нормализовать гипоталамо-гипофизарную регуляцию у таких пациентов при уменьшении побочных эффектов лечения.

Цель изобретения заключается в разработке патогенетического способа восстановления гипоталамо-гипофизарной регуляции у мужчин с частичным возрастным андрогенным дефицитом (PADAM).

Сущность изобретения заключается в снижении у мужчин с частичным возрастным андрогенным дефицитом (PADAM) уровней гонадотропин-релизинг гормона (Gn RH), лютеинезирующего гормона (ЛГ) и/или фоликулостимулирующего (ФСГ), соматотропного (СТГ), тиреотропного (ТТГ), паратиреойдного (ПТГ), адренокортикотропного (АКТГ) гормонов, пролактина, получаемом при назначении одного из препаратов тестостерона с индивидуальным подбором дозы до нормализации уровней ЛГ, общего тестостерона, свободного тестостерона, биологически доступного тестостерона, глобулина, связывающего половые гормоны, индекса свободных андрогенов, 5-дигидротестостерона, 17-эстрадиола, восстановления импульсной секреции ЛГ и общего тестостерона. Суточную дозу препарата тестостерона разделяют на два приема: 2/3 – утром (7-8 часов) и 1/3 – днем (16 часов). При сохраняющихся повышенных уровнях 5-дигидротестостерона, 17-эстрадиола, глобулина, связывающего половые гормоны, ЛГ, гонадотропин-релизинг гормона и пониженных уровнях общего тестостерона, свободного тестостерона, биологически доступного тестостерона и индекса свободных андрогенов (или при сочетании данных изменений с нормальными значениями ЛГ и общего тестостерона), а также при отсутствии или сниженном пульсовом ритме образования общего тестостерона, ЛГ, гонадотропин-релизинг гормона дозу препарата тестостерона увеличивают.

Поддержание биохимического баланса детерминировано генетически и сформировано в процессе естественного отбора. В “борьбе за существование” больше приспособлены к условиям жизни особи, обладающие “репродуктивным преимуществом”, оставившие потомство (Грин Н., Стаут У., Тейлор Д. Биология, Мир, 1993, т. 3. – с.262). После того как особь воспроизвела и вырастила новое поколение ее существование для эволюции данного вида теряет всякий смысл. С этого времени начинается этап онтогенеза, который остается вне влияния естественного отбора. Именно в этот период наблюдается развитие биохимического (в том числе гормонального) дисбаланса. После 40-45 лет человек, сохраняющий свою социальную значимость, исчерпывает свой биологический потенциал оптимального функционирования, отведенный эволюцией.

В виду взаимозависимости нейрогуморальных регуляторных процессов возрастное снижение продукции тестостерона, кроме увеличения продукции ЛГ, гонадотропин-релизинг гормона, нарушения их физиологического импульсного режима образования, отражается на всей гипоталамо-гипофизарной регуляции, а также затрагивает активность факторов роста и онкогенов. Нарушение целостности регуляторных механизмов при PADAM – частный вариант компенсаторного ответа структур ЦНС и эндокринных желез, который описан при гипо- или гиперпродукции одного или нескольких гормонов (Лавин Н. Эндокринология. – М.: Практика, 1999. -С. -877-898).

В ответ на снижение общего тестостерона компенсаторно увеличивается образование 5-дигидротестостерона и 17-эстрадиола (Печерский А.В., Мазуров В. И. , Семиглазов В. Ф., Карпищенко А.И., Михайличенко В.В., Удинцев А.В. Открытие 175 “Закономерность уменьшения образования 5-дигидротестостерона и 17-эстрадиола у мужчин с частичным возрастным андрогенным дефицитом (PADAM) и доброкачественной гиперплазией предстательной железы” Решение от 10 сентября 2001 года Москва. Peг. 208). Тестостерон и 5-дигидротестостерон связываются с одними и теми же внутриклеточными рецепторами (Лавин Н. Эндокринология. – М.: Практика, 1999. – С.345). Именно поэтому повышенный уровень 5-дигидротестостерона по механизму отрицательной обратной связи подавляет секрецию ЛГ и гонадотропин-релизинг гормона, влияет на импульсный режим их образования. Аналогичное действие оказывает повышенный уровень 17-эстрадиола (Лавин Н. Эндокринология. – М.: Практика, 1999. – С.370). Значимость данного механизма отрицательной обратной связи подтверждают результаты кастрации у больных старших возрастных групп. После двухсторонней орхидэктомии и значительного снижения 5-дигидротестостерона наблюдается увеличение ЛГ, ФСГ и гонадотропин-релизинг гормона (Лавин Н. Эндокринология. – М.: Практика, 1999. -С.380-381).

Таким образом у некоторых пациентов с PADAM уровень ЛГ и гонадотропин-релизинг гормона могут не превышать верхней границы нормы. По этой причине данные показатели не могут изолированно использоваться для диагностики PADAM.

-эстрадиола вызывает снижение содержания пролактинингибирующего фактора – дофамина в гипоталамусе (Лавин Н. Эндокринология. – М.: Практика, 1999. – С.160; Кеттайл В.М., Арки Р.А. Патофизиология эндокринной системы. – СПб-М.: Невский диалект, 2001. – С.38). Избыток пролактина подавляет импульсную секрецию гонадотропин-релизинг гормона (Лавин Н. Эндокринология. – М.: Практика, 1999. – С.161, 166) и, соответственно, ЛГ и тестостерона.

Увеличение 17-эстрадиола приводит к увеличению концентрации тироксинсвязывающего глобулина; ответное снижение свободных ₃, Т₄ способствует повышению образования тиролиберина и ТТГ. Затем секреция общего Т₃ и Т₄ усиливается и их содержание в сыворотке повышается до тех пор, пока не восстановится нормальный уровень свободных Т₃ и Т₄. Тиролиберин также стимулирует секрецию лактотропных клеток аденогипофиза, приводя к повышению пролактина (Лавин Н. Эндокринология. – М.: Практика, 1999. – С.93, 95, 161, 520-522, 972), тем самым подавляя физиологический импульсный ритм образования гонадотропин-релизинг гормона.

С увеличением 17-эстрадиола, Т₃, Т₄ связано повышение уровня СТГ. Это подтверждают результаты функциональной пробы с эстрогенами, при которой наблюдается усиление секреции СТГ, а также то, что на секрецию СТГ влияют уровни тиреоидных гормонов (Лавин Н. Эндокринология. – М.: Практика, 1999. – С. 95, 552). Увеличение уровня СТГ вызывает повышенное образование ИФР-1 (Лавин Н. Эндокринология. – М.: Практика, 1999. – С.42), который связывается с рецепторами инсулина и приводит к инсулинорезистентности и нарушению толерантности к глюкозе (Лавин Н. Эндокринология. – М.: Практика, 1999. – С.42, 102, 104, 691). Инсулинорезистентность клеток печени способствует повышению продукции глюкозы (за счет усиления глюконеогинеза). В результате увеличивается уровень глюкозы в крови натощак. Инсулинорезистентность скелетных мышц вызывает повышение уровня глюкозы в крови после приема пищи, поскольку утилизация глюкозы в мышцах является главным механизмом удаления глюкозы из крови (Лавин Н. Эндокринология. – М.: Практика, 1999. – С.865). Гипергликемия приводит к повышению уровня инсулина, который в свою очередь стимулирует секрецию соматолиберина и подавляет секрецию соматостатина, что приводит к повышению уровня СТГ и, соответственно, ИФР-1, уровня глюкозы – формируется порочный круг (Лавин Н. Эндокринология. – М.: Практика, 1999. – С.91, 95; Кеттайл В. М., Арки Р.А. Патофизиология эндокринной системы. – СПб-М.: Невский диалект, 2001. – С.175). Блокада ИФР-1 инсулиновых рецепторов нарушает реализацию гормональной активности инсулина и, в частности, нарушается транспорт и утилизация глюкозы. На “мнимую гипогликемию” нейроны гипоталамуса выделяют в воротную систему гипофиза соматолиберин и кортиколиберин. Соматолиберин стимулирует секрецию контринсулярного гормона СТГ. Кортиколиберин вызывает выброс АКТГ, который усиливает секрецию другого контринсулярного гормона-кортизола в коре надпочечников (Лавин Н. Эндокринология. – М.: Практика, 1999. – С.966). Увеличение продукции глюкокортикойдов подавляет образование дофамина (Лавин Н. Эндокринология. – М.: Практика, 1999. – С. 520) и уменьшает его тормозящее действие на синтез пролактина с вышеописанными последствиями (Лавин Н. Эндокринология. – М.: Практика, 1999. – С. 520).

У мужчин с первичным гипогонадизмом, как и у женщин при дефиците эстрогенов, обусловленном менопаузой, повышен порог чувствительности клеток околощитовидных желез к кальцию, вследствие чего нарушается механизм подавления секреции ПТГ в ответ на гиперкальциемию. В результате клетки околощитовидных желез секретируют избыточное количество ПТГ. Назначение эстрогенов женщинам в период менопаузы устраняет гиперкальциемию (Лавин Н. Эндокринология. – М.: Практика, 1999. -С.420, 426).

Назначение андрогензаместительной терапии мужчинам с частичным возрастным андрогенным дефицитом (PADAM) приводит к снижению уровня эстрогенов и восстановлению гипоталамо-гипофизарной регуляции.

Формула изобретения

Способ восстановления гипоталамогипофизарной регуляции у мужчин с частичным возрастным андрогенным дефицитом, отличающийся тем, что снижение уровней лютеинезирующего гормона (ЛГ) и/или фоликулостимулирующего соматотропного, тиреотропного, паратиреойодного, адренокортикотропного гормонов пролактина достигается при назначении препарата тестостерона с индивидуальным подбором дозы до нормализации уровней ЛГ, общего тестостерона, свободного тестостерона, глобулина, связывающего половые гормоны, индекса свободных андрогенов, 5-дигидротестостерона, 17-эстрадиола, восстановления импульсной секреции ЛГ.

MM4A Досрочное прекращение действия патента Российской Федерации на изобретение из-за неуплаты в установленный срок пошлины за поддержание патента в силе

Дата прекращения действия патента: 03.04.2005

Извещение опубликовано: 20.05.2006 БИ: 14/2006