Патент на изобретение №2220968

(54) 2,6,9-ТРИЗАМЕЩЕННОЕ ПРОИЗВОДНОЕ ПУРИНА, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМАЯ КАТИОННАЯ СОЛЬ, СПОСОБ ИНГИБИРОВАНИЯ ПРОЛИФЕРАЦИИ КЛЕТОК, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ

(57) Реферат:

Изобретение относится к новым 2,6,9-тризамещенным производным пурина общей формулы I, обладающим действием селективных ингибиторов киназ клеточного цикла, которые могут быть использованы, например, для лечения, например, аутоиммунных болезней, таких как ревматоидного артрита, системной красной волчанки, диабета типа I, рассеянного склероза, и для лечения рака, сердечно-сосудистых заболеваний, таких как рестеноз, и др. Изобретение также относится к их фармацевтически приемлемой катионной соли, способу ингибирования пролиферации клеток и фармацевтической композиции. В соединениях общей формулы I ₁ представляет галоген или R₁‘-X, где X=-NH, -О-; R₁‘ представляет низший алкил; замещенный низший алкил, содержащий от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, включающей группу OR²⁰, где R²⁰ является водородом или низшим алкилом, арил, 5-6-членный моноциклический или 8-10-членный бициклический гетероарил, содержащий до 2 гетероатомов N в цикле и, необязательно, замещенный низшим алкилом, моно-, ди- или трицикло-С_3-15циклоалкил, необязательно замещенный группой OR²⁰, где R²⁰ является водородом, 5-10-членный гетероциклил, содержащий до 2 гетероатомов в цикле, группу NR²⁰SO₂R²¹, где R²⁰ является водородом и R²¹ является фенилом, и замещенный фенил, содержащий от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, включающей галоген, нитро, низший алкил, трифторметил, низший алкокси, 5-6-членный моноциклический гетероарил, содержащий гетероатом – N или S, группу SO₂NR²⁰R²³, где R²⁰ и R²³ являются водородом, незамещенный фенил и фенил, замещенный галогеном, низшим алкилом, низшим алкокси, трифторметилом или группой -CN; циклоалкил, содержащий 3-10 атомов углерода; 5-10-членный гетероциклил, который может быть замещен бензилом; арил; замещенный фенил, содержащий от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, включающей галоген, нитро, низший алкил, низший алкокси, низший тиоалкокси, фенил, фенокси, и замещенный нитрогруппой фенил; и 5-6-членный моноциклический гетероарил, содержащий до 2 гетероатомов, выбранных из атомов N и S, и который может быть замещен группой OR²⁰, где R²⁰ – низший алкил; R₂ представляет водород или углеводород, содержащий 1-20 атомов углерода и выбранный из группы, включающей низший алкил; замещенный низший алкил, содержащий от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, включающей галоген, циано, группу OR²⁰, где R²⁰ является водородом, группу COR²⁰ и группу CO₂R²⁰, где R²⁰ является низшим алкилом или арилом; перфторизопропил; С_3-8циклоалкил; низший алкенил; олеил; циклогетероалкил, в котором гетероциклическая часть выбрана из эпоксиметила; арил-низший алкил и фенил-низший алкил, замещенный в фенильной части 1-3 заместителями, выбранными из группы, включающей низший алкил, нитро, группу COOR²⁰, где R²⁰ является низшим алкилом, фенил и 2-фенилэтенил; R₃ представляет водород, галоген или группу -NR₄R₅, где каждый из R₄ и R₅ независимо выбирают из группы, включающей водород; низший алкил; замещенный низший алкил, содержащий от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, включающей группы CN, OR²⁰, где R²⁰ является водородом или низшим алкилом, COR²⁰, где R²⁰ является низшим алкоксиалкилом, SR²⁰, где R²⁰ является бензилом, и др. 5 с. и 47 з.п. ф-лы, 1 ил., 10 табл.

Текст описания в факсимильном виде (см. графический материал)о

Формула изобретения

1. 2,6,9-Тризамещенное производное пурина, имеющее следующую формулу I:

где R₁ представляет галоген или R₁’-X, где X=-NH, -О-;

R₁’ представляет низший алкил; замещенный низший алкил, содержащий от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, включающей: группу OR²⁰, где R²⁰ является водородом или низшим алкилом, арил, 5-6-членный моноциклический или 8-10-членный бициклический гетероарил, содержащий до 2 гетероатомов N в цикле и, необязательно, замещенный низшим алкилом, моно-, ди- или трицикло-С_3-15циклоалкил, необязательно замещенный группой OR²⁰, где R²⁰ является водородом, 5-10-членный гетероциклил, содержащий до 2 гетероатомов в цикле, группу NR²⁰SO₂R²¹, где R²⁰ является водородом и R²¹ является фенилом, и замещенный фенил, содержащий от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, включающей галоген, нитро, низший алкил, трифторметил, низший алкокси, 5-6-членный моноциклический гетероарил, содержащий гетероатом N или S, группу SO₂NR²⁰R²³, где R²⁰ и R²³ являются водородом, незамещенный фенил и фенил, замещенный галогеном, низшим алкилом, низшим алкокси, трифторметилом или группой -CN; циклоалкил, содержащий 3-10 атомов углерода; 5-10-членный гетероциклил, содержащий до 2 гетероатомов в цикле, который может быть замещен бензилом; арил; замещенный фенил, содержащий от 1 до 3 заместителей выбранных из группы, включающей галоген, нитро, низший алкил, низший алкокси, низший тиоалкокси, фенил, фенокси, и замещенный нитрогруппой фенил; и 5-6-членный моноциклический гетероарил, содержащий до 2 гетероатомов, выбранных из атомов N и S, и который может быть замещен группой OR²⁰, где R²⁰ – низший алкил;

R₂ представляет водород или углеводород, содержащий 1-20 атомов углерода и выбранный из группы, включающей: низший алкил; замещенный низший алкил, содержащий от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, включающей галоген, циано, группу OR²⁰, где R²⁰ является водородом, группу COR²⁰ и группу CO₂R²⁰, где R²⁰ является низшим алкилом или арилом; перфторизопропил; С_3-8циклоалкил; низший алкенил; олеил; циклогетероалкил, в котором гетероциклическая часть выбрана из эпоксиметила; арил-низший алкил; и фенил-низший алкил, замещенный в фенильной части 1-3 заместителями, выбранными из группы, включающей низший алкил, нитро, группу COOR²⁰, где R²⁰ является низшим алкилом, фенилом и 2-фенилэтенилом;

R₃ представляет водород, галоген или группу -NR₄R₅, где каждый из R₄ и R₅ независимо выбирают из группы, включающей: водород; низший алкил; замещенный низший алкил, содержащий от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, включающей группы CN, OR²⁰, где R²⁰ является водородом или низшим алкилом, COR²⁰, где R²⁰ является низшим алкоксиалкилом, SR²⁰, где R²⁰ является бензилом, NR²⁰R²³, где R²⁰ является водородом, а R²³ является водородом, группой СОNН₂ или низшим алкилом, который, необязательно, замещен группой ОН, фенил, замещенный фенил, содержащий от 1 до 3 заместителей, выбранных из галогена и OR²⁰, где R²⁰ является водородом, низшим алкилом или трифторметилом, и 5-6-членный гетероарил, содержащий гетероатом N; С_2-4алкенил; и С_3-8циклоалкил, возможно замещенный группой ОН; при условии что ₄ и R₅ не являются оба одновременно водородом или R₄ и R₅ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5-6-членное, насыщенное или ненасыщенное, гетероциклическое кольцо, которое, помимо указанного выше атома азота, необязательно содержит в цикле еще один гетероатом, выбранный из О и N, и которое может быть замещено группой, выбранной из групп ОН, фенил, С_1-4-алкил, необязательно замещенный ОН или фениламиногруппой, и (R₄’R₅’), где (R₄’R₅’) обозначает группы ОН и фенил, одновременно присоединенные к одному и тому же атому С в цикле; при условии, что если R₃ представляет 2-гидроксиэтиламино, a R₂ представляет метил, то R₁’-X не является амино, 3-метил-2-бутениламино, бензиламино или м-гидроксибензиламино, если R₃ представляет 2-гидроксиэтиламино, а R₂ представляет изопропил, то R₁’-X не является бензиламино, м-гидроксибензиламино или 3-метилбутиламино, если R₃ представляет 2-гидроксиэтиламино, а R₂ представляет 2-гидроксиэтил, то R₁’-X не является бензиламино, и если R₃ выбирают из группы, включающей 2-метил-2-гидроксипропиламино и 2-диметиламиноэтиламино, а ₂ представляет метил, то R₁’-X не является бензиламино, или его фармацевтически приемлемая катионная соль, или его фармацевтически приемлемая кислотно-аддитивная соль.

2. 2,6,9-Тризамещенное производное пурина по п.1, где R₁’ представляет низший алкил; замещенный низший алкил, содержащий от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, включающей группу OR²⁰, где R²⁰ является водородом или низшим алкилом, арил, 5-6-членный моноциклический или 8-10-членный бициклический гетероарил, содержащий до 2 гетероатомов N в цикле и, необязательно, замещенный низшим алкилом, моно-, ди- или трицикло-С_3-15циклоалкил, необязательно замещенный группой OR²⁰, где R²⁰ является водородом, 5-10-членный гетероциклил, содержащий до 2 гетероатомов в цикле, группу NR²⁰SО₂R²¹, где R²⁰ является водородом и R²¹ является фенилом, и замещенный фенил, содержащий от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, включающей галоген, нитро, низший алкил, трифторметил, низший алкокси, 5-6-членный моноциклический гетероарил, содержащий гетероатом N или S, группу SO₂NR²⁰R²³, где R²⁰ и R²³ являются водородом, незамещенный фенил и фенил, замещенный галогеном, низшим алкилом, низшим алкокси, трифторметилом или группой -CN; циклоалкил, содержащий 3-10 атомов углерода; 5-10-членный гетероциклил, содержащий до 2 гетероатомов в цикле, который может быть замещен бензилом; арил; замещенный фенил, содержащий от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, включающей галоген, нитро, низший алкил, низший алкокси, низший тиоалкокси, фенил, фенокси, и замещенный нитрогруппой фенил; и 5-6-членный моноциклический гетероарил, содержащий до 2 гетероатомов, выбранных из атомов N и S, и который может быть замещен группой OR²⁰, где R²⁰ – низший алкил; R₂ представляет водород или углеводород, содержащий 1-20 атомов углерода и выбранный из группы, включающей: низший алкил; замещенный низший алкил, содержащий от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, включающей галоген, циано, группу OR²⁰, где R²⁰ является водородом, группу COR²⁰ и группу CО₂R²⁰, где R²⁰ является низшим алкилом или арилом; перфторизопропил; С_3-8циклоалкил; низший алкенил; олеил; циклогетероалкил, в котором гетероциклическая часть выбрана из эпоксиметила; арил-низший алкил; и фенил-низший алкил, замещенный в фенильной части 1-3 заместителями, выбранными из группы, включающей низший алкил, нитро, группу COOR²⁰, где R²⁰ является низшим алкилом, фенил и 2-фенилэтенил; R₃ представляет группу -NR₄R₅, где каждый из R₄ и R₅ независимо выбирают из группы, включающей: водород; низший алкил; замещенный низший алкил, содержащий от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, включающей группы CN, OR²⁰, где R²⁰ является водородом или низшим алкилом, COR²⁰, где R²⁰ является низшим алкоксиалкилом, SR²⁰, где R²⁰ является бензилом, NR²⁰R²³, где R²⁰ является водородом, а R²³ является водородом, группой CONH₂ или низшим алкилом, который, необязательно, замещен группой ОН, фенил, замещенный фенил, содержащий от 1 до 3 заместителей, выбранных из галогена и OR²⁰, где R²⁰ является водородом, низшим алкилом или трифторметилом, и 5-6-членный гетероарил, содержащий гетероатом N; С_2-4алкенил; и С_3-8циклоалкил, возможно замещенный группой ОН.

3. 2,6,9-Тризамещенное производное пурина по п.1, где R₁’ представляет низший алкил; замещенный низший алкил, содержащий от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, включающей: группу OR²⁰, где R²⁰ является водородом или низшим алкилом, арил, 5-6-членный моноциклический или 8-10-членный бициклический гетероарил, содержащий до 2 гетероатомов N в цикле и, необязательно, замещенный низшим алкилом, моно-, ди- или трицикло-С_3-15циклоалкил, необязательно замещенный группой OR²⁰, где R²⁰ является водородом, 5-10-членный гетероциклил, содержащий до 2 гетероатомов в цикле, группу NR²⁰SO₂R²¹, где R²⁰ является водородом и R²¹ является фенилом, и замещенный фенил, содержащий от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, включающей галоген, нитро, низший алкил, трифторметил, низший алкокси, 5-6-членный моноциклический гетероарил, содержащий гетероатом N или S, группу SO₂NR²⁰R²³, где R²⁰ и R²³ являются водородом, незамещенный фенил и фенил, замещенный галогеном, низшим алкилом, низшим алкокси, трифторметилом или группой -CN; циклоалкил, содержащий 3-10 атомов углерода; 5-10-членный гетероциклил, содержащий до 2 гетероатомов в цикле, который может быть замещен бензилом; арил; замещенный фенил, содержащий от 1 до 3 заместителей выбранных из группы, включающей галоген, нитро, низший алкил, низший алкокси, низший тиоалкокси, фенил, фенокси, и замещенный нитрогруппой фенил; и 5-6-членный моноциклический гетероарил, содержащий до 2 гетероатомов, выбранных из атомов N и S, и который может быть замещен группой OR²⁰, где R²⁰ – низший алкил; R₂ представляет водород или углеводород, содержащий 1-10 атомов углерода и выбранный из группы, включающей: низший алкил; замещенный низший алкил, содержащий от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, включающей галоген, циано, группу OR²⁰, где R²⁰ является водородом, группы COR²⁰ и CO₂R²⁰, где R²⁰ является низшим алкилом или арилом; перфторизопропил; С_3-8циклоалкил; циклогетероалкил, в котором гетероциклическая часть выбрана из эпоксиметила; арил-низший алкил; и фенил-низший алкил, замещенный в фенильной части 1-3 заместителями, выбранными из группы, включающей низший алкил и фенил; R₃ представляет группу -NR₄R₅, где каждый из R₄ и R₅ независимо выбирают из группы, включающей: водород; низший алкил; замещенный низший алкил, содержащий от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, включающей группы CN, OR²⁰, где R²⁰ является водородом или низшим алкилом, COR²⁰, где R²⁰ является низшим алкоксиалкилом, SR²⁰, где R²⁰ является бензилом, NR²⁰R²³, где R²⁰ является водородом, а R²³ является водородом, группой CONH₂ или низшим алкилом, который, необязательно, замещен группой ОН, фенил, замещенный фенил, содержащий от 1 до 3 заместителей, выбранных из галогена и OR²⁰, где R²⁰ является водородом, низшим алкилом или трифторметилом, и 5-6-членный гетероарил, содержащий гетероатом N; С_2-4алкенил; и С_3-8циклоалкил, возможно, замещенный группой ОН.

4. 2,6,9-Тризамещенное производное пурина по п.1, где R₁’ представляет низший алкил; замещенный низший алкил, содержащий от 1 до 2 заместителей, выбранных из группы, включающей: группу OR²⁰, где R²⁰ является водородом или низшим алкилом, арил, 5-6-членный моноциклический или 8-10-членный бициклический гетероарил, содержащий до 2 гетероатомов N в цикле и, необязательно, замещенный низшим алкилом, группу NR²⁰SO₂R²¹, где R²⁰ является водородом и R²¹ является фенилом, и замещенный фенил, содержащий от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, включающей галоген, низший алкил, трифторметил, низший алкокси, 5-6-членный моноциклический гетероарил, содержащий гетероатом N или S, незамещенный фенил и фенил, замещенный галогеном, низшим алкилом, низшим алкокси, трифторметилом или группой -CN; циклоалкил, содержащий 3-10 атомов углерода; 5-10-членный гетероциклил, содержащий до 2 гетероатомов в цикле, который может быть замещен бензилом; арил; замещенный фенил, содержащий от 1 до 2 заместителей выбранных из группы, включающей галоген, низший алкил, низший алкокси, низший тиоалкокси, фенил и фенокси; и 5-6-членный моноциклический гетероарил, содержащий до 2 гетероатомов, выбранных из атомов N и S, и который может быть замещен группой OR²⁰, где R²⁰ – низший алкил; R₂ представляет водород или углеводород, содержащий 1-10 атомов углерода и выбранный из группы, включающей: замещенный низший алкил, содержащий от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, включающей галоген, циано, группу OR²⁰, где R²⁰ является водородом, группу COR²⁰ или CO₂R²⁰, где R²⁰ является низшим алкилом или арилом; С_3-8циклоалкил; циклогетероалкил, в котором гетероциклическая часть выбрана из эпоксиметила; арил-низший алкил; и фенил-низший алкил, замещенный в фенильной части 1-3 заместителями, выбранными из группы, включающей низший алкил и фенил; R₃ представляет группу -NR₄R₅, где каждый из R₄ и R₅ независимо выбирают из группы, включающей: водород; низший алкил; замещенный низший алкил, содержащий от 1 до 2 заместителей, выбранных из группы, включающей группы CN, OR²⁰, где R²⁰ является водородом или низшим алкилом, SR²⁰, где R²⁰ является бензилом, NR²⁰R²³, где R²⁰ является водородом, а R²³ является водородом, группой CONH₂ или низшим алкилом, который, необязательно, замещен группой ОН, фенил, замещенный фенил, содержащий от 1 до 3 заместителей, выбранных из галогена и OR²⁰, где R²⁰ является водородом или низшим алкилом, и 5-6-членный гетероарил, содержащий гетероатом N; С_2-4алкенил; и С_3-8циклоалкил, возможно, замещенный группой ОН.

5. 2,6,9-Тризамещенное производное пурина по п.1, где Х=-NH-.

6. 2,6,9-Тризамещенное производное пурина по п.1, где R₃ представляет группу -NR₄R₅, где R₄ и R₅ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5-6-членное, насыщенное или ненасыщенное, гетероциклическое кольцо, которое, помимо указанного выше атома азота, необязательно содержит в цикле еще один гетероатом, выбранный из О и N, и которое может быть замещено группой, выбранной из групп ОН, фенил, С_1-4-алкил, необязательно замещенный ОН или фениламиногруппой, и (R₄’R₅’), где (R₄’R₅’) обозначает группы ОН и фенил, одновременно присоединенные к одному и тому же атому С в цикле.

7. 2,6,9-Тризамещенное производное пурина по п.3, где R₁’ выбирают из группы, включающей низший алкил, который замещен арилом, замещенным фенилом или 5-6-членным моноциклическим или 8-10-членным бициклическим гетероарилом, содержащим до 2 гетероатомов N в цикле и, необязательно, замещенным низшим алкилом.

8. 2,6,9-Тризамещенное производное пурина по п.7, где R₁’ выбирают из группы, включающей низший алкил, замещенный арилом или замещенным фенилом, незамещенный пиридил-(низший алкил) и замещенный пиридил-(низший алкил), и где R₂ выбирают из группы, включающей низший алкил и замещенный низший алкил.

9. 2,6,9-Тризамещенное производное пурина по п.3, где R₁’ представляет: низший алкил, который замещен арилом, 5-6-членным моноциклическим или 8-10-членным бициклическим гетероарилом, содержащим до 2 гетероатомов N в цикле, или замещенным фенилом, содержащим от 1 до 2 заместителей, выбранных из группы, включающей галоген, нитро, C_1-3алкил, трифторметил, низший алкокси, группу SO₂NR²⁰R²³, где R²⁰ и R²³ являются водородом, незамещенный фенил и фенил, замещенный галогеном, низшим алкилом, низшим алкокси, трифторметилом или группой -CN; 5-10-членный гетероциклил, содержащий до 2 гетероатомов в цикле; арил; замещенный фенил, содержащий от 1 до 2 заместителей, выбранных из группы, включающей галоген, C_1-3алкил, низший алкокси, низший тиоалкокси, фенил и фенокси; и 5-6-членный моноциклический гетероарил, содержащий до 2 гетероатомов, выбранных из атомов N и S, и который может быть замещен группой OR²⁰, где R²⁰ – низший алкил; R₂ представляет водород или углеводород, содержащий 1-10 атомов углерода и выбранный из группы, включающей: низший алкил; замещенный низший алкил, содержащий от 1 до 2 заместителей, выбранных из группы, включающей галоген, циано и группу OR²⁰, где R²⁰ является водородом; и С_3-8циклоалкил; каждый из R₄ и R₅ независимо выбирают из группы, включающей: низший алкил; замещенный низший алкил, содержащий от 1 до 2 заместителей, выбранных из группы, включающей группы CN, OR²⁰, где R²⁰ является водородом или низшим алкилом, SR²⁰, где R²⁰ является бензилом, NR²⁰R²³, где R²⁰ является водородом, а R²³ является водородом, группой CONH₂ или низшим алкилом, который, необязательно, замещен группой ОН, фенил, замещенный фенил, содержащий от 1 до 3 заместителей, выбранных из галогена и OR²⁰, где R²⁰ является водородом, низшим алкилом или трифторметилом, и 5-6-членный гетероарил, содержащий гетероатом N; и С_3-8циклоалкил, возможно замещенный группой ОН.

10. 2,6,9-Тризамещенное производное пурина по п.3, где R₁’ выбирают из группы, включающей 5-10-членный гетероциклил, содержащий до 2 гетероатомов в цикле; арил; замещенный фенил, содержащий от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, включающей галоген, нитро, низший алкил, низший алкокси, низший тиоалкокси, фенил, фенокси, и замещенный нитрогруппой фенил; и 5-6-членный моноциклический гетероарил, содержащий до 2 гетероатомов, выбранных из атомов N и S, и который может быть замещен группой OR²⁰, где R²⁰ – низший алкил.

11. 2,6,9-Тризамещенное производное пурина по п.3, где R₁’ выбирают из группы, включающей арил, незамещенный пиридил, пиридил, замещенный группой OR²⁰, где R²⁰ – низший алкил, и замещенный фенил, содержащий от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, включающей галоген, нитро, низший алкил, низший алкокси, низший тиоалкокси, фенил, фенокси, и замещенный нитрогруппой фенил; a R₂ выбирают из группы, включающей низший алкил и замещенный низший алкил, содержащий от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, включающей галоген, циано, группу OR²⁰, где R²⁰ является водородом, группы COR²⁰ и CО₂R²⁰, где R²⁰ является низшим алкилом или арилом.

12. 2,6,9-Тризамещенное производное пурина по п.2, где R₃ представляет -NR₄R₅, где каждый из R₄ и R₅, независимо, выбирают из группы, включающей водород; низший алкил; замещенный низший алкил; С_3-8циклоалкил и С_3-8циклоалкил, замещенный группой ОН.

13. 2,6,9-Тризамещенное производное пурина по п.8, где R₁’ представляет -СН₂-арил или -СН₂-(замещенный фенил); R₂ представляет низший алкил, R₄=Н, a R₅ представляет CH₂-CH₂NH₂, CHR’CH₂NH₂, -CH₂CHR’NH₂, где R’ представляет водород или C_1-6алкил.

14. 2,6,9-Тризамещенное производное пурина по п.1, где R₂ представляет изопропил.

15. 2,6, 9-Тризамещенное производное пурина по п.8, где R₁’ представляет -СН₂-арил или -СН₂– (замещенный фенил), R₂ представляет низший алкил, R₄=-СН₂СН₂ОН, а R₅=-CH₂CH₂NH₂ или CHR’CH₂NH₂ или CH₂CHR’NH₂, где R’ представляет водород или C_1-6алкил.

16. 2,6,9-Тризамещенное производное пурина по п.3, где R₂ представляет изопропил.

17. 2,6,9-Тризамещенное производное пурина по п. п.12, где R₁’ представляет арил, содержащий 6 атомов углерода, или замещенный фенил, содержащий от 1 до 2 заместителей, выбранных из группы, включающей галоген, низший алкил, низший алкокси, фенил и замещенный нитрогруппой фенил; R₂ представляет водород или углеводород, содержащий 1-6 атомов углерода и выбранный из группы, включающей: замещенный низший алкил, содержащий один заместитель, выбранный из группы, включающей галоген и группу OR²⁰, где R²⁰ является водородом; и С_3-8циклоалкил; каждый из R₄ и R₅, независимо, выбирают из группы, включающей водород; низший алкил; замещенный низший алкил, содержащий от 1 до 2 заместителей, выбранных из группы, включающей группы CN, OR²⁰, где R²⁰ является водородом или низшим алкилом, NR²⁰R²³, где R²⁰ является водородом, а R²³ является водородом, группой CONH₂ или низшим алкилом, который, необязательно, замещен группой ОН, фенил, замещенный фенил, содержащий от 1 до 3 заместителей, выбранных из галогена и OR²⁰, где R²⁰ является низшим алкилом или трифторметилом; С_3-8циклоалкил и С_3-8циклоалкил, замещенный группой ОН, причем каждый из углеводородов содержит от 1 до 12 атомов углерода.

18. 2,6,9-Тризамещенное производное пурина по п.12, где R₁’ представляет арил, содержащий 6 атомов углерода, или замещенный фенил, содержащий от 1 до 2 заместителей, выбранных из группы, включающей галоген, C_1-3алкил, С_1-2алкокси, фенил; R₂ представляет изопропил; каждый из R₄ и R₅, независимо, выбирают из группы, включающей водород; низший алкил; замещенный низший алкил, содержащий один заместитель, выбранный из группы, включающей группы OR²⁰, где R²⁰ является водородом или C_1-2алкилом, NR²⁰R²³, где R²⁰ является водородом, а R²³ является водородом или C_1-3алкилом; С_3-8циклоалкил и С_3-8циклоалкил, замещенный группой ОН; причем каждый из углеводородов содержит от 1 до 12 атомов углерода.

19. 2,6,9-Тризамещенное производное пурина по п.12, где R₁’ представляет арил-(низший алкил) или замещенный фенил-(низший алкил), каждый из которых содержит 6-8 атомов углерода, и, когда R₁’ представляет замещенный фенил-(низший алкил), указанный замещенный фенил содержит от 1 до 2 заместителей, выбранных из группы, включающей галоген, низший алкил, трифторметил, низший алкокси, 5-6-членный моноциклический гетероарил, содержащий гетероатом N или S, незамещенный фенил и фенил, замещенный галогеном, низшим алкилом, низшим алкокси, трифторметилом или группой -CN; R₂ представляет водород или углеводород, содержащий 1-6 атомов углерода и выбранный из группы, включающей: низший алкил; замещенный низший алкил, содержащий один заместитель, выбранный из группы, включающей галоген и группу OR²⁰, где R²⁰ является водородом; и С_3-8циклоалкил; каждый из R₄ и R₅, независимо, выбирают из группы, включающей водород; низший алкил; замещенный низший алкил, содержащий от 1 до 2 заместителей, выбранных из группы, включающей группы CN, OR²⁰, где R²⁰ является водородом или низшим алкилом, NR²⁰R²³, где R²⁰ является водородом, а R²³ является водородом, группой CONH₂ или низшим алкилом, который, необязательно, замещен группой ОН, фенил, замещенный фенил, содержащий от 1 до 3 заместителей, выбранных из галогена и OR²⁰, где R²⁰ является низшим алкилом или трифторметилом; С_3-8циклоалкил и С_3-8циклоалкил, замещенный группой ОН; причем каждый из углеводородов содержит от 1 до 12 атомов углерода.

20. 2,6,9-Тризамещенное производное пурина по п.12, где R₁’ представляет -СН₂-фенил, где фенильное кольцо необязательно замещено 1-2 заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, C_1-3алкил, трифторметил, низший алкокси, незамещенный фенил и фенил, замещенный галогеном, низшим алкилом, трифторметилом или группой -CN; R₂ представляет изопропил; каждый из R₄ и R₅ независимо выбирают из группы, включающей водород; низший алкил; замещенный низший алкил, содержащий один заместитель, выбранный из группы, включающей группы OR²⁰, где R²⁰ является водородом или C_1-2алкилом, NR²⁰R²³, где R²⁰ является водородом, а R²³ является водородом или C_1-3алкилом; С_3-8циклоалкил и С_3-8циклоалкил, замещенный группой ОН, причем каждый из углеводородов содержит от 1 до 12 атомов углерода.

21. 2,6,9-Тризамещенное производное пурина по п.12, где R₁’ выбирают из группы, включающей низший алкил, замещенный арилом или замещенным фенилом, незамещенный пиридил-(низший алкил) и замещенный пиридил-(низший алкил); R₂ выбирают из группы, включающей низший алкил; замещенный низший алкил, содержащий от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, включающей галоген, циано, группу OR²⁰, где R²⁰ является водородом, группу COR²⁰ и группу CO₂R²⁰, где R²⁰ является низшим алкилом или арилом; и С_3-8циклоалкил; R₄ выбирают из группы, включающей замещенный С_2-6алкил; R₅ выбирают из группы, включающей водород; низший алкил; замещенный низший алкил; С_3-8циклоалкил и С_3-8циклоалкил, замещенный группой ОН.

22. 2,6,9-Тризамещенное производное пурина по п.8, где R₁’ представляет бензил, замещенный галогеном, алкокси-, фенильной, пиридильной или нитрогруппой; R₂ представляет изопропил; R₄=H; R₅=CH₂-CH₂NH₂.

23. 2,6,9-Тризамещенное производное пурина по п.8, где R₁’ представляет бензил, замещенный галогеном, алкокси-, фенильной, пиридильной или нитрогруппой, R₂ представляет изопропил, R₄=H, R₅=CH₂CHR’NH₂, где R’ представляет водород или C_1-6алкил.

24. 2,6,9-Тризамещенное производное пурина по п.8, где R₁’ представляет бензил, замещенный галогеном, алкокси-, фенильной, пиридильной или нитрогруппой, R₂ представляет изопропил; R₄=H и R₅=CH₂CR’R’NH₂, где R’ представляет водород или C_1-6алкил.

25. 2,6,9-Тризамещенное производное пурина по п.8, выбранное из группы, включающей 2-{(2-гидроксиэтил)[9-(метилэтил)-6-({[4-(трифторметил)-фенил]метил}амино)пурин-2-ил]амино}этан-1-ол;

{[(2S)оксолан-2-ил)метил](6-[{(4-фторфенил)метил}амино]-9-(метилэтил)пурин-2-ил)амин;

[((2R)оксолан-2-ил)метил](6-{[(4-фторфенил)метил]амино}-9-(метилэтил)пурин-2-ил)амин;

(2-аминоэтил)(6-{[3,5-дихлорфенил)метил]амино}-9-(метилэтил) пурин-2-ил)амин;

(2-аминоэтил)[6-({[4-хлор-3-(трифторметил)фенил]метил}-амино)-9-(метилэтил)пурин-2-ил]амин;

[[(6-{[(4-хлорфенил)метил]амино}-9-(метилэтил)пурин-2-ил]амино]-3-метилбутанамид;

(2-амино-2-метилпропил)(6-{[(4-хлорфенил)метил]амино}-9-(метилэтил)пурин-2-ил)амин;

3-(2-[бис(2-гидроксиэтил)амино]-6-{[4-хлорфенил)метил]-амино} пурин-9-ил)бутан-2-он;

2-[(6-{[(4-хлорфенил)метил]амино]-9-(метилэтил)пурин-2-ил)амино]-3-метилбутан-1-ол;

4-[({2-[(2-аминоэтил)амино]-9-(метилэтил)пурин-6-ил}-амино)метил] бензолсульфонамид;

2-[(2-гидроксиэтил)(6-{[(4-метоксифенил)метил]амино}-9-(метилэтил)пурин-2-ил)амино]этан-1-ол;

2-((2-гидроксиэтил){9-(метилэтил)-6-[(4-фенилфенил)амино]-пурин-2-ил}амино)этан-1-ол;

{2-[(2-амино-2-пропил)амино]-9-(метилэтил)пурин-6-ил}-[(4-хлорфенил)метил]амин;

{2-[(2-аминоэтил)амино]-9-(метилэтил)пурин-6-ил}[(4-хлорфенил)метил]амин,

{2-[(2-аминопропил)амино]-9-(метилэтил)пурин-6-ил}[(4- хлорфенил)метил]амин;

2-[(2-аминоэтил)(6-{[(4-хлорфенил)метил]амино}-9-(метилэтил)пурин-2-ил)амино]этан-1-ол.

26. 2,6,9-Тризамещенное производное пурина по п.12, где R₁’ выбирают из группы, включающей арил; замещенный фенил, содержащий от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, включающей галоген, нитро, низший алкил, низший алкокси, низший тиоалкокси, фенил, фенокси, и замещенный нитрогруппой фенил; незамещенный пиридил; и пиридил, замещенный группой OR²⁰, где R²⁰ – низший алкил; R₂ выбирают из группы, включающей низший алкил; замещенный низший алкил, содержащий от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, включающей галоген, циано, группу OR²⁰, где R²⁰ является водородом, группу COR²⁰ и группу CO₂R²⁰, где R²⁰ является низшим алкилом или арилом; и С_3-8циклоалкил; R₄ выбирают из группы, включающей замещенный C_2-6алкил; и R₅ выбирают из группы, включающей водород; низший алкил; замещенный низший алкил; С_3-8циклоалкил и С_3-8циклоалкил, замещенный группой ОН.

27. 2,6,9-Тризамещенное производное пурина по п.12, где R₁’ выбирают из группы, включающей низший алкил, замещенный арилом или замещенным фенилом, незамещенный пиридил-(низший алкил) и замещенный пиридил-(низший алкил); R₂ выбирают из группы, включающей низший алкил; замещенный низший алкил, содержащий от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, включающей галоген, циано, группу OR²⁰, где R²⁰ является водородом, группу COR²⁰ и группу CO₂R²⁰, где R²⁰ является низшим алкилом или арилом; и С_3-8циклоалкил, а каждый из R₄ и R₅ представляет замещенный C_2-6алкил.

28. 2,6,9-Тризамещенное производное пурина по п.12, где R₁’ представляет -СН₂-арил или -СН₂-замещенный фенил, где замещенный фенил содержит от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, включающей галоген, нитро, низший алкил, трифторметил, низший алкокси, 5-6-членный моноциклический гетероарил, содержащий гетероатом N или S, группу SO₂NR²⁰R²³, где R²⁰ и R²³ являются водородом, незамещенный фенил и фенил, замещенный галогеном, низшим алкилом, низшим алкокси, трифторметилом или группой -CN; R₂ представляет низший алкил или замещенный низший алкил, содержащий от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, включающей галоген, циано, группу OR²⁰, где R²⁰ является водородом, группу COR²⁰ и группу CO₂R²⁰, где R²⁰ является низшим алкилом или арилом; и каждый из R₄ и R₅ представляет -CH₂CH₂OH, -CHR’CH₂OH или -CH₂CHR’OH, где R’ представляет водород или C_1-6алкил.

29. 2,6,9-Тризамещенное производное пурина по п.12, где R₁’ представляет -СН₂-арил или -СН₂-замещенный фенил, где замещенный фенил содержит от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, включающей галоген, нитро, низший алкил, трифторметил, низший алкокси, 5-6-членный моноциклический гетероарил, содержащий гетероатом N или S, группу SО₂NR²⁰R²³, где R²⁰ и R²³ являются водородом, незамещенный фенил и фенил, замещенный галогеном, низшим алкилом, низшим алкокси, трифторметилом или группой -CN; R₂ представляет низший алкил; R₄=H, a R₅=-CH₂CH₂NH₂, CHR’CH₂NH₂ или -CH₂CHR’NH₂, где R’ представляет водород или C_1-6алкил.

30. 2,6,9-Тризамещенное производное пурина по п.29, где R₂ представляет изопропил.

31. 2,6,9-Тризамещенное производное пурина по п.12, где R₁’ представляет -СН₂-арил или -СН₂-замещенный фенил, где замещенный фенил содержит от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, включающей галоген, нитро, низший алкил, трифторметил, низший алкокси, 5-6-членный моноциклический гетероарил, содержащий гетероатом N или S, группу SO₂NR²⁰R²³, где R²⁰ и R²³ являются водородом, незамещенный фенил и фенил, замещенный галогеном, низшим алкилом, низшим алкокси, трифторметилом или группой -CN; R₂ представляет низший алкил; R₄=-CH₂CH₂OH, a R₅=-CH₂CH₂NH₂, или -CHR’CH₂NH₂ или -CH₂CHR’NH₂, где R’ представляет водород или C_1-6алкил.

32. 2,6,9-Тризамещенное производное пурина по п.31, где R₂ представляет изопропил.

33. 2,6,9-Тризамещенное производное пурина по п.28, где R₂ представляет изопропил.

34. 2,6,9-Тризамещенное производное пурина по п.12, где R₁’ выбирают из группы, включающей арил, замещенный фенил, содержащий от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, включающей галоген, нитро, низший алкил, низший алкокси, низший тиоалкокси, фенил, фенокси, и замещенный нитрогруппой фенил; незамещенный пиридил; и пиридил, замещенный группой OR²⁰, где R²⁰ – низший алкил; R₂ выбирают из группы, включающей низший алкил; и замещенный низший алкил, содержащий от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, включающей галоген, циано, группу OR²⁰, где R²⁰ является водородом, группу COR²⁰ и группу CO₂R²⁰, где R²⁰ является низшим алкилом или арилом; и каждый из R₄ и R₅ представляет замещенный С_2-6алкил.

35. 2,6,9-Тризамещенное производное пурина по п.12, где R₁’ представляет арил или замещенный фенил, содержащий от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, включающей галоген, нитро, низший алкил, низший алкокси, низший тиоалкокси, фенил, фенокси, и замещенный нитрогруппой фенил; R₂ представляет низший алкил или замещенный низший алкил, содержащий от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, включающей галоген, циано, группу OR²⁰, где R²⁰ является водородом, группу COR²⁰ и группу CO₂R²⁰, где R²⁰ является низшим алкилом или арилом;

и каждый из R₄ и R₅ представляет СH₂CH₂ОН, -HR’CH₂OH или -CH₂CHR’OH, где R’ представляет водород или С_1-6алкил.

36. 2,6,9-Тризамещенное производное пурина по п.35, где R₂ представляет изопропил.

37. 2,6,9-Тризамещенное производное пурина по п.12, где R₁’ представляет бензил, замещенный галогеном, низшим алкокси, фенилом, пиридилом или нитрогруппой; R₂ представляет изопропил, а каждый из R₄ и R₅ представляет -СH₂СН₂ОН.

38. 2,6,9-Тризамещенное производное пурина по п.12, где R₁’ представляет бензил, замещенный галогеном, низшим алкокси, фенилом, пиридилом или нитрогруппой, R₂ представляет изопропил, R₄=H, a R₅=CH₂CH₂NH₂.

39. 2,6,9-Тризамещенное производное пурина по п.12, где R₁’ представляет бензил, замещенный галогеном, низшим алкокси, C_1-3алкилом, СF₃, фенилом, пиридилом или нитрогруппой, R₂ представляет изопропил, R₄=H, a R₅=CH₂CHR’NH₂, где R’ представляет водород или C_1-6алкил.

40. 2,6,9-Тризамещенное производное пурина по п.12, где R₁’ представляет бензил, замещенный галогеном, низшим алкокси, C_1-3алкилом, СF₃, фенилом, пиридилом или нитрогруппой, R₂ представляет изопропил, R₄=H, a R₅=CH₂CR’R’NH₂, где R’ представляет водород или C_1-6алкил.

41. 2,6,9-Тризамещенное производное пурина по п.1, выбранное из группы, включающей 2-{(2-гидроксиэтил)[9-(метилэтил)-6-({[4-(трифторметил)-фенил]метил}амино)пурин-2-ил]амино}этан-1-ол,

[((2S)оксолан-2-ил)метил](6-[{(4-фторфенил)метил}амино]-9-(метилэтил)пурин-2-ил)амин;

[((2R)оксолан-2-ил)метил](6-{[(4-фторфенил)метил]амино}-9-(метилэтил)пурин-2-ил)амин;

(2-аминоэтил)(6-{[3,5-дихлорфенил)метил]амино}-9-(метилэтил)пурин-2-ил)амин;

(2-аминоэтил)[6-({[4-хлор-3-(трифторметил)фенил]метил}-амино)-9-(метилэтил)пурин-2-ил]амин;

[(6-{[(4-хлорфенил)метил]амино}-9-(метилэтил)пурин-2-ил)амино]-3-метилбутанамид;

(2-амино-2-метилпропил)(6-{[(4-хлорфенил)метил]амино}-9-(метилэтил)пурин-2-ил)амин;

3-(2-[бис(2-гидроксиэтил)амино]-6-{[(4-хлорфенил)метил]-амино}пурин-9-ил}бутан-2-он;

2-[(6-{[(4-хлорфенил)метил]амино}-9-(метилэтил)пурин-2-ил)амино]-3-метилбутан-1-ол;

4-[({2-[(2-аминоэтил)амино]-9-(метилэтил)пурин-6-ил}-амино)метил] бензолсульфонамид;

2-[(2-гидроксиэтил)(6-{[(4-метоксифенил)метил]амино}-9-(метилэтил)пурин-2-ил)амино]этан-1-ол;

2-((2-гидроксиэтил){9-(метилэтил)-6-[(4-фенилфенил)амино]пурин-2-ил}амино)этан-1-ол;

{2-[(2-амино-2-пропил)амино]-9-(метилэтил)пурин-6-ил}-[(4-хлорфенил)метил]амин;

{2-[(2-аминоэтил)амино]-9-(метилэтил)пурин-6-ил}[(4-хлорфенил)метил]амин;

{2-[(2-аминопропил)амино]-9-(метилэтил)пурин-6-ил}[(4-хлорфенил)метил]амин и

2-[(2-аминоэтил)(6-{[(4-хлорфенил)метил]амино}-9-(метилэтил)пурин-2-ил)амино]этан-1-ол.

42. 2,6,9-Тризамещенное производное пурина по п.12, где R₁’ представляет фенил, замещенный галогеном, низшим алкокси, фенилом или нитрогруппой; R₂ представляет изопропил, а каждый из R₄ и R₅ представляет -СН₂СН₂OН.

43. 2,6,9-Тризамещенное производное пурина по п.12, где R₁’ представляет бифенилметил; R₂ представляет изопропил, а каждый из R₄ и R₅ представляет -СН₂СН₂ОН.

44. 2,6,9-Тризамещенное производное пурина по п.12, где R₁’ выбирают из группы, включающей 3-тиометоксифенил, 4-тиометоксифенил, 4-бромфенил, 4-фенилбензил, 4-метоксибензил, 4-бифенил, 3-метоксибензил, 4-(2-тиенил)бензил, 4-(4-метил)фенилбензил, 4-(4-трифторметил)фенилбензил, 4-(4-нитрило)фенилбензил, 4-(2-пиридинил)бензил, пиперонил, 3-метоксибензил, 4-хлорбензил и 4-нитробензил; R₂ представляет изопропил, a R₄ и R₅ оба представляют -CH₂CH₂ОН.

45. 2,6,9-Тризамещенное производное пурина по п.44, где R₁’ выбирают из группы, включающей 4-метоксибензил, 4-фенилбензил, 4-бифенил, 3-метоксибензил, 4-(2-тиенил)бензил, 4-(4-метил)фенилбензил, 4-(4-трифторметил)-фенилбензил, 4-(4-нитрило)фенилбензил, 4-(2-пиридинил)бензил, пиперонил, 3-тиометоксифенил, 4-тиометоксифенил и 4-бромфенил.

46. Фармацевтически приемлемая катионная соль соединения по п.1.

47. Фармацевтически приемлемая кислотно-аддитивная соль соединения по п.1.

48. Способ ингибирования пролиферации клеток у млекопитающих, включающий введение млекопитающему терапевтически эффективного количества одного или нескольких соединений по п.1.

49. Способ по п.48, где терапевтически эффективное количество составляет примерно от 0,001 до 100 мг/кг веса млекопитающего.

50. Способ по п.48, где соединение вводят млекопитающему, страдающему нарушением, которое связано с пролиферацией клеток и которое представляет собой рак.

51. Способ по п.50, где млекопитающим является человек.

52. Фармацевтическая композиция, ингибирующая пролиферацию клеток, содержащая одно или несколько соединений по п.1 и один или несколько фармацевтических носителей.

РИСУНКИ