Патент на изобретение №2220956

(54) ПРОИЗВОДНЫЕ ПИПЕРИДИНА, СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ НА ИХ ОСНОВЕ И ПРОМЕЖУТОЧНЫЕ ВЕЩЕСТВА

(57) Реферат:

Изобретение относится к новым производным пиперидина формулы (I)

где Х представляет группу
Ar представляет фенил, однозамещенный или двузамещенный атомом галогена или (С₁-С₃)алкилом, R₁ представляет атом хлора, атом брома, (С₁-С₃)алкил или трифторметил, R₂ представляет группу -CR₃R₄СОNR₅R₆, R₃ и R₄ представляют одинаковые радикалы, выбранные из метила, этила, н-пропила или н-бутила, или R₃ и R₄ вместе с атомом углерода образуют (С₃-С₆)циклоалкил, R₅ и R₆ представляют водород, (С₁-С₃)алкил или вместе с атомом азота образуют 4-морфолинил, или их солям, сольватам или гидратам. Соединения формулы (I) имеют сродство и селективность к человеческим NK₁ рецепторам и могут быть использованы для лечения патологий, в которые вовлечены вещество Р и человеческие рецепторы. 13 c. и 14 з.п.ф-лы, 3 табл.

Текст описания в факсимильном виде (см. графическую часть)а

Формула изобретения

1. Производные пиперидина формулы

где Х представляет собой группу R₂-N<, группу R₂-CH<;

Аr представляет собой фенил, однозамещенный или двузамещенный атомом галогена, (С₁-С₃)алкилом;

R₁ представляет собой атом хлора, атом брома, (С₁-С₃)алкил или трифторметил;

R₂ представляет собой группу -СR₃R₄СОNR₅R₆;

R₃ и R₄ представляют собой одинаковый радикал, выбранный из метила, этила, н-пропила или н-бутила; или, альтернативно, ₃ и R₄ вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют (С₃-С₆)циклоалкил;

R₅ и R₆, каждый независимо, представляет собой водород, (С₁-С₃)алкил; или, альтернативно, R₅ и R₆ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-морфолинил,

и их соли неорганических или органических кислот и их сольваты и/или гидраты.

2. Соединение по п.1, где Аr представляет собой 3,4-дихлорфенил или 3,4-диметилфенил.

3. Соединение по п.1 или 2, где заместители R₁ представляют собой атом хлора, метил, этил или трифторметил.

4. Соединение по любому из пп.1-3, где Х представляет собой группу R₂-N<, где R₂ представляет собой группу -CR₃R₄CONR₅R₆.

5. Соединение по п.4, где R₃ и R₄ каждый представляют собой метил или вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклогексил.

6. Соединение по любому из пп.1-3, где Х представляет собой группу R₂-CH<, где R₂ представляет собой группу -СR₃R₄СОNR₅R₆.

7. Соединение по п.6, где R₃ и R₄ каждый представляют собой метил или вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклогексил или циклопропил.

8. Соединение по п.4 или 6, где R₅ и R₆ каждый представляют собой водород или метил.

9. Соединение по п.1 формулы

где R’₁ представляет собой атом хлора, метил, этил или трифторметил;

R’₃ и R’₄ каждый представляют собой метил или, альтернативно, вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклогексил;

R’₅ и R’₆, каждый представляют собой водород или метил;

и его соли неорганических или органических кислот и их сольваты и/или гидраты.

10. Соединение по п.1 формулы

где R’₁ представляет собой атом хлора, метил, этил или трифторметил;

R’₃ и R’₄ каждый представляют собой метил или, альтернативно, вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклогексил или циклопропил;

R’₅ и R’₆ каждый представляют собой водород или метил,

и его соли неорганических или органических кислот и их сольваты и/или гидраты.

11. Соединение по любому из пп.1-10 формулы (I), (I’) или (I”) в оптически чистой форме.

12. 3-[2-[4-(1-Карбамоил-1-метилэтил)-1-пиперидил]этил]-3-(3,4-дихлорфенил)-1-[2-(3,5-диметилфенил)ацетил]пиперидин, (-) изомер, его соли и их сольваты и/или гидраты.

13. 3-[2-[4-(1-N,N-диметилкарбамоил-1-метилэтил)-1-пиперидил]этил]-3-(3,4-дихлорфенил)-1-[2-(3,5-диметилфенил)ацетил]пиперидин, (-) изомер, его соли и их сольваты и/или гидраты.

14. 3-[2-[4-(1-Карбамоил-1-метилэтил)-1-пиперидил]этил]-3-(3,4-дихлорфенил)-1-[2-(3,5-диэтилфенил)ацетил]пиперидин, (-) изомер, его соли и их сольваты и/или гидраты.

15. 3-[2-[4-(1-Карбамоил-1-метилэтил)-1-пиперидил]этил]-3-(3,4-дихлорфенил)-1-[2-[3,5-бис(трифторметил)фенил]ацетил]пиперидин, (+) изомер, его соли и их сольваты и/или гидраты.

16. Способ получения соединений формулы (I) по любому из пп.1-15, их солей и их сольватов и/или гидратов, отличающийся тем, что

1а) соединение формулы

где Ar является таким, как определено для соединения формулы (I) в пп.1-15, а Е представляет собой водород или O-защитную группу, обрабатывают функциональным производным кислоты формулы

где R₁ является таким, как определено для соединения формулы (I) в пп.1-15, с получением соединения формулы

2а) возможно, если E представляет собой защитную группу, ее удаляют действием кислоты или основания с получением спирта формулы

3а) спирт, полученный на стадии (1а) или на стадии (2а), формулы (IV; Е=Н), обрабатывают соединением формулы

Y-SO₂-Cl (V)

где Y представляет собой метильную, фенильную, толильную или трифторметильную группу, с получением соединения формулы

4а) соединение формулы (VI) подвергают взаимодействию с соединением формулы

где Х является таким, как определено для соединения формулы (I) в пп.1-15;

5а) возможно, полученное таким образом соединение превращают в одну из его солей неорганической или органической кислоты.

17. Способ получения соединений формулы (I) по любому из пп.1-15, их солей и их сольватов и/или гидратов, отличающийся тем, что

1b) соединение формулы

где Аr является таким, как определено для соединения формулы (I) в пп.1-15, а Е представляет собой водород или O-защитную группу, обрабатывают функциональным производным кислоты формулы

где R₁ является таким, как определено для соединения формулы (I) в пп.1-15, с получением соединения формулы

возможно, если Е представляет собой защитную группу, ее удаляют действием кислоты или основания с получением спирта формулы

2b) полученное таким образом соединение формулы (IV, Е=Н) окисляют, чтобы получить соединение формулы

3b) соединение формулы (VIII) подвергают взаимодействию с соединением формулы

где Х является таким, как определено для соединения формулы (I) в пп.1-15, в присутствии кислоты с последующим восстановлением образовавшейся промежуточной иминиевой соли с помощью восстановителя;

4b) возможно, полученное таким образом соединение превращают в одну из его солей неорганической или органической кислоты.

18. Стереоспецифический способ получения соединений формулы (I) по пп.1-15, имеющих (S)-конфигурацию, их солей и их сольватов и/или гидратов, отличающийся тем, что

1d) (S) изомер соединения формулы

где Аr является таким, как определено для соединения формулы (I) в пп.1-15, обрабатывают функциональным производным кислоты формулы

где R₁ является таким, как определено для соединения формулы (I) в пп.1-15, с получением соединения формулы

2d) соединение формулы (IV*) окисляют с получением соединения формулы

3d) соединение формулы (VIII*) подвергают взаимодействию с соединением формулы

где Х является таким, как определено для соединения формулы (I) в пп.1-15, в присутствии кислоты с последующим восстановлением образовавшейся промежуточной иминиевой соли с помощью восстановителя;

4d) возможно, полученное таким образом соединение превращают в одну из его солей неорганической или органической кислоты.

19. Способ получения соединений формулы (I) по любому из пп.1-15, их солей и их сольватов и/или гидратов, отличающийся тем, что соединение формулы

где Аr является таким, как определено для соединения формулы (I) в пп.1-15;

Y представляет собой метильную, фенильную, толильную или трифторметильную группу;

R₁ представляет собой атом хлора, атом брома, (С₁-С₃)алкил или трифторметил,

подвергают взаимодействию с соединением формулы

где Х является таким, как определено для соединения формулы (I) в пп.1-15, и, возможно, полученное таким образом соединение превращают в одну из его солей неорганической или органической кислоты.

20. Способ получения соединений формулы (I) по любому из пп.1-15, их солей и их сольватов и/или гидратов, отличающийся тем, что соединение формулы

где Аr и R₁ являются такими, как определено для соединения формулы (I) в пп.1-15, подвергают взаимодействию с соединением формулы:

где X является таким, как определено для соединения формулы (I) в пп.1-15, в присутствии кислоты с последующим восстановлением образовавшейся промежуточной иминиевой соли с помощью восстановителя, возможно, полученное таким образом соединение превращают в одну из его солей неорганической или органической кислоты.

21. Стереоспецифический способ получения соединений формулы (I) по любому из пп.1-15, имеющих (S) конфигурацию, их солей и их сольватов и/или гидратов, отличающийся тем, что соединение формулы

где Ar и R₁ являются такими, как определено для соединения формулы (I) в пп.1-15, подвергают взаимодействию с соединением формулы

где Х является таким, как определено для соединения формулы (I) в пп.1-15, в присутствии кислоты с последующим восстановлением образовавшейся промежуточной иминиевой соли с помощью восстановителя, и, возможно, полученное таким образом соединение превращают в одну из его солей неорганической или органической кислоты.

22. Соединение формулы

где Х представляет собой группу R₂-N<, группу R₂-CH<;

R₂ представляет собой группу -СR₃R₄СОNR₅R₆;

R₃ и R₄ представляют собой одинаковый радикал, выбранный из метила, этила, н-пропила или н-бутила; или R₃ и R₄ вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют (С₃-С₆)циклоалкил;

R₅ и R₆ каждый независимо представляют собой водород, (С₁-С₃)алкил; или, альтернативно, R₅ и R₆ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-морфолинил,

и его соли неорганических или органических кислот.

23. Фармацевтическая композиция, имеющая средство и селективность к человеческим NK₁ рецепторам, содержащая в качестве активного начала соединение по любому из пп.1-15 или одну из его фармацевтически приемлемых солей, их сольватов и/или гидратов.

24. Фармацевтическая композиция по п.23, содержащая 0,1 – 1000 мг активного начала в стандартной лекарственной форме, где активное начало смешано по меньшей мере с одним фармацевтическим эксципиентом.

25. Соединение по любому из пп.1-15 или одна из его фармацевтически приемлемых солей, их сольватов и/или гидратов для приготовления медицинских продуктов, предназначенных для лечения любой патологии, в которую вовлечены вещество Р и человеческие рецепторы NK₁.

26. Соединение по п.25 для приготовления медицинских продуктов, предназначенных для лечения патологий дыхательной, желудочно-кишечной, мочевой, иммунной или сердечно-сосудистой системы либо центральной нервной системы, а также боли, мигрени, воспалений, тошноты и рвоты и кожных заболеваний.

27. Соединение по п.26 для приготовления медицинских продуктов, предназначенных для лечения обструктивного хронического бронхита, астмы, недержания мочи, синдрома раздраженной толстой кишки, болезни Крона, неспецифического язвенного колита, депрессии и тревоги.

Приоритет по пунктам и признакам:

08.02.2000 – по п.1;

10.02.1999 – по п.2 в части признака “Аr представляет собой 3,4-дихлорфенил”;

08.02.2000 – по п.2 в части признака “Аr представляет собой 3,4-диметилфенил”;

10.02.1999 – по пп.3-6 и 8 в части признака “Аr представляет собой 3,4-дихлорфенил”;

08.02.2000 – в отношении всех остальных признаков пп.3-8 и 8;

10.02.1999 – по п.7 в части признаков “Аr представляет собой 3,4-дихлорфенил и R₃ и R₄ вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклогексил;

08.02.2000 – в отношении всех остальных признаков п.7;

10.02.1999 – по п.9;

08.02.2000 – по п.10 в части признака “R₃’ и R₄’ вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклопропил”;

10.02.1999 – в отношении всех остальных признаков п.10;

п.11 имеет приоритеты в соответствии с тем, как описано для признаков пп.1-10;

10.02.1999 – по п.12;

07.04.1999 – по п.13-14;

08.02.2000 – по п.15;

пп.16-21 имеют приоритеты в соответствии с тем, как указано для признаков пп.1-15;

08.02.2000 – по п.22;

п.23 имеет приоритеты в соответствии с тем, как указано для признаков пп.1-15;

08.02.2000 – по п.24;

пп.25-26 имеют приоритеты в соответствии с тем, как указано для признаков пп.1-15.

08.02.2000 – по п.27.

РИСУНКИ

TK4A – Поправки к публикациям сведений об изобретениях в бюллетенях “Изобретения (заявки и патенты)” и “Изобретения. Полезные модели”

Страница: 743

Напечатано: (57) 23. Фармацевтическая композиция, имеющая средство и селективность…

Следует читать: (57) 23. Фармацевтическая композиция, имеющая сродство и селективность…

Номер и год публикации бюллетеня: 19-2004

Номер и год публикации бюллетеня: 41-2004

Извещение опубликовано: 10.07.2004

PD4A – Изменение наименования обладателя патента Российской Федерации на изобретение

(73) Новое наименование патентообладателя:

Санофи-Авентис (FR)

Извещение опубликовано: 20.02.2006 БИ: 05/2006