Патент на изобретение №2220149
|
||||||||||||||||||||||||||
(54) 12,13-ДИГИДРОКСИПРОИЗВОДНЫЕ ТИЛОЗИНА, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ
(57) Реферат: Изобретение относится к 12,13-дигидроксипроизводным тилозина общей формулы I, где R – О, R1 – CHO, CH=NOH, CH(OCH3)2; R2 – H, микарозил; R3 – N(CH3)2, NO(CH3)2;  – двойная или простая связь, новым полусинтетическим соединениям из макролидного класса и к способу их получения. Согласно изобретению с помощью окисления 13-гидроксипроизводного получают 12,13-дигидроксисоединение, которое может впоследствии подвергаться ряду реакций, таких как оксимирование, восстановление (каталитическое, электрохимическое) или гидролиз, давая соответствующие дигидро- или тетрагидро-12,13-дигидроксипроизводных. 2 с. и 16 з.п. ф-лы.
Текст описания в факсимильном виде (см. графическую часть).
Формула изобретения 1. 12,13-Дигидроксипроизводные тилозина формулы (I) 
в которой R представляет О; R1 представляет СНО, CH=NOH или СН(ОСН3)2; R2 представляет Н или микарозил; R3 представляет N(СН3)2 или NО(СН3)2 и пунктирная линия обозначает простую или двойную связь, при условии, что R3 представляет N(CH3)2, когда пунктирная линия обозначает простую связь; или R представляет NOH; R1 представляет СНО или СН(ОСН3)2; R2 представляет Н или микарозил; R3 представляет N(СН3)2 или NО(СН3)2 и пунктирная линия обозначает простую или двойную связь, при условии, что R3 представляет N(СН3)2, когда пунктирная линия обозначает простую связь.
2. Соединение по п.1, характеризующееся тем, что R является О, R1 представляет СН(ОСН3)2, R2 представляет Н, R3 представляет NО(СН3)2 и пунктирная линия обозначает двойную связь.
3. Соединение по п.1, характеризующееся тем, что R является О; R1 представляет СН(ОСН3)2; R2 представляет микарозил; R3 представляет NО(СН3)2 и пунктирная линия обозначает двойную связь.
4. Соединение по п.1, характеризующееся тем, что R представляет NOН, R1 представляет СН(ОСН3)2, R2 представляет Н, R3 представляет NO(СН3)2 и пунктирная линия обозначает двойную связь.
5. Соединение по п.1, характеризующееся тем, что R представляет О, R1 представляет СН(ОСН3)2, R2 представляет Н, R3 представляет N(СН3)2 и пунктирная линия обозначает двойную связь.
6. Соединение по п.1, характеризующееся тем, что R представляет О, R1 представляет СН(ОСН3)2, R2 представляет Н, R3 представляет N(СН3)2 и пунктирная линия обозначает простую связь.
7. Соединение по п.1, характеризующееся тем, что R представляет NOH, R1 представляет СН(ОСН3)2, R2 представляет Н, R3 представляет N(СН3)2 и пунктирная линия обозначает простую связь.
8. Соединение по п.1, характеризующееся тем, что R представляет NOH, R1 представляет СН(ОСН3)2, R2 представляет H, R3 представляет N(СН3)2 и пунктирная линия обозначает двойную связь.
9. Соединение по п.1, характеризующееся тем, что R представляет NOH, R1 представляет СНО, R2 представляет H, R3 представляет N(СН3)2 и пунктирная линия обозначает двойную связь.
10. Соединение по п.1, характеризующееся тем, что R представляет О, R1 представляет СНО, R2 представляет H, R3 представляет N(СН3)2 и пунктирная линия обозначает двойную связь.
11. Соединение по п.1, характеризующееся тем, что R представляет О, R1 представляет СН=NОН, R2 представляет H, R3 представляет N(СН3)2 и пунктирная линия обозначает двойную связь.
12. Способ получения 12,13-дигидрокси-производных тилозина формулы (I)
в которой R представляет О; R1 представляет СНО, CH=NOH или СН(ОСН3)2; R2 представляет Н или микарозил; R3 представляет N(СН3)2 или NО(СН3)2 и пунктирная линия обозначает простую или двойную связь, при условии, что R3 представляет N(СН3)2, когда пунктирная линия обозначает простую связь; или R представляет NOH; R1 представляет СНО или СН(ОСН3)2; R2 представляет Н или микарозил; R3 представляет N(СН3)2 или NО(СН3)2 и пунктирная линия обозначает простую или двойную связь, при условии, что R3 представляет N(СН3)2, когда пунктирная линия обозначает простую связь,
отличающийся тем, что соединение формулы (II)
в которой R представляет Н или микарозил,
подвергают окислению, после чего полученное соединение формулы I, в которой R представляет О, R1 представляет СН(ОСН3)2, R2 представляет Н или микарозил, R3 представляет NО(СН3)2 и пунктирная линия обозначает двойную связь, необязательно подвергают A) восстановлению N-оксида; или необязательно B) восстановлению N-оксида и С10-С11 двойной связи; или необязательно C) реакции оксимирования; или необязательно соединение формулы (I), в которой R представляет NOH, R1 представляет СН(ОСН3)2 R2 представляет Н или микарозил, R3 представляет NО(СН3)2 и пунктирная линия обозначает двойную связь, подвергают восстановлению N-оксида; или необязательно восстановлению N-оксида и С10-С11 двойной связи каталитическим гидрированием; или необязательно соединение формулы (I), в которой R представляет О, R1 представляет СН(ОСН3)2, R2 представляет Н или микарозил, R3 представляет N(CH3)2 и пунктирная линия обозначает простую или двойную связь, подвергают оксимированию; или необязательно соединение формулы (I), в которой R представляет NOH, R1 представляет СН(ОСН3)2, R2 представляет Н или микарозил, R3 представляет N(CH3)2 и пунктирная линия обозначает простую или двойную связь, подвергают гидролизу.
13. Способ по п.12, отличающийся тем, что окисление проводят с помощью 3-8 эквивалентов м-хлорнадбензойной кислоты в галогенированном углеводороде, предпочтительно в метиленхлориде, в течение 6-20 ч при комнатной температуре.
14. Способ по п.12, отличающийся тем, что восстановление N- оксида проводят с помощью Zn-порошка в смеси низшего C1-С3 алифатического спирта и воды (1:2) при добавлении 3-5% вес/объем хлорида аммония при рН 2-7, предпочтительно в пределах от 5,0 до 5,5 при комнатной температуре в течение 3-6 ч.
15. Способ по п.12, отличающийся тем, что восстановление N- оксида и С10-С11 двойной связи осуществляют каталитическим гидрированием в органическом растворителе, предпочтительно в низшем C1-C3 алифатическом спирте в присутствии 2-5% вес/вес палладия на древесном угле при давлении водорода от 0,2 до 0,5 МПа при комнатной температуре в течение 5-8 ч.
16. Способ по п.12, отличающийся тем, что восстановление N- оксида и С10-С11 двойной связи осуществляют с помощью электрохимического восстановления в электрохимической ячейке с отдельными камерами для анода и катода, причем в качестве рабочего электрода (катода) используют Нg-резервуар, в качестве противоположного электрода используют графит и насыщенный каломельный электрод используют в качестве ссылочного электрода, в фосфатном буфере (рН 5,4) при постоянном потенциале-1,4 В относительно насыщенного каломельного электрода при комнатной температуре в течение 40 мин и потере заряда 80 С.
17. Способ по п.12, отличающийся тем, что оксимирование осуществляют с помощью 1-8 эквивалентов гидрохлорида гидроксиламина в пиридине или низшем C1-С3 алифатическом спирте при добавлении основания (пиридина или Nа2СО3) в струе азота при комнатной температуре или температуре дефлегмации в течение 1-10 ч.
Способ по п.12, отличающийся тем, что гидролиз проводят в смеси ацетонитрила и 0,2 норм. НСl (2:1) или ацетонитрила и 1% водного раствора трифторуксусной кислоты (1:2) при комнатной температуре в течение 2 ч.
РИСУНКИ
MM4A – Досрочное прекращение действия патента СССР или патента Российской Федерации на изобретение из-за неуплаты в установленный срок пошлины за поддержание патента в силе
Дата прекращения действия патента: 10.09.2008
Извещение опубликовано: 20.07.2010 БИ: 20/2010
|
||||||||||||||||||||||||||
