Патент на изобретение №2220144
|
||||||||||||||||||||||||||
(54) НОВЫЕ ТЕТРАЦИКЛИЧЕСКИЕ АНАЛОГИ КАМПТОТЕЦИНОВ, СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ, ПРОМЕЖУТОЧНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ НА ИХ ОСНОВЕ
(57) Реферат: Изобретение относится к тетрациклическим аналогам камптотецинов формулы (I), где R1, R2, R3, R4, R5 и R10 такие, как определено в формуле изобретения. Также описаны промежуточные соединения и фармацевтическая композиция для ингибирования топоизомеразы I и II. Изобретение может быть использовано в медицине в качестве терапевтического средства для лечения раковых заболеваний. Технический результат – получены новые соединения, обладающие ценными фармакологическими свойствами. 12 с. и 4 з.п.ф-лы, 2 табл. 
Текст описания в факсимильном виде (см. графическую часть).
Формула изобретения 1. Соединение общей формулы (I) 
в которой R1 обозначает низший алкил;
R2, R3, R4 обозначают, независимо, атом водорода, низшую алкоксигруппу, арилалкоксигруппу, атом галогена или низший алкил;
R5 обозначает атом водорода или низший алкил;
R10 обозначает цианогруппу, С(O)ОR11 или 1Н-1, 2, 3, 4-тетразол-5-ил, 1-алкил-1,2,3,4-тетразол-5-ил;
R11 обозначает атом водорода, низший алкил или алкилкарбонилоксиалкил,
или фармацевтически приемлемые соли этих соединений.
2. Соединение по п.1, где R1 обозначает низший алкил; R2 обозначает атом водорода или галогена; R3 обозначает атом водорода или галогена, или низший алкил или ОR6, в котором R6 обозначает низший алкил или низший арилалкил; R4 обозначает атом водорода; R5 обозначает атом водорода или низший алкил; R10 обозначает цианогруппу, радикал C(O)OR11 или 1Н-1, 2, 3, 4-тетразол-5-ил; R11 обозначает атом водорода, низший алкил, алкилкарбонилоксиалкил, или фармацевтически приемлемая соль этого соединения.
3. Соединение по п.2, где R1 обозначает этильную группу; R2 обозначает атом водорода, хлора или фтора; R3 обозначает атом водорода, фтора или хлора, или метильную группу, метоксигруппу или бензилоксигруппу; R4 обозначает атом водорода; R5 обозначает атом водорода или низший алкил; R10, обозначает цианогруппу, радикал C(O)OR11 или 1Н-1, 2, 3, 4-тетразол-5-ил; R11 обозначает атом водорода, низший алкил, алкилкарбонилоксиалкил, или фармацевтически приемлемая соль этого соединения.
4. Соединение по одному из пп.1-3, которое выбирают среди соединений, отвечающих следующим формулам:
трет-бутил-3-(9-бензилокси-10-фтор-4-оксо-4,6-дигидроиндолизино[1,2-b]хинолин-2-ил)-3-гидроксипентаноат;
трет-бутил-3-(10-фтор-9-метокси-4-оксо-4,6-дигидроиндолизино[1,2-b]хинолин-2-ил)-3-гидроксипентаноат;
трет-бутил-3-гидрокси-3-(7-метил-4 -оксо-4, 6-дигидроиндолизино[1,2-b]хинолин-2-ил)пентаноат;
3-гидрокси-3-(4-оксо-4,6-дигидроиндолизино[1,2-b]-хинолин-2-ил)пентанитрил;
трет-бутил-3-гидрокси-3-(4-оксо-4,6-дигидроиндолизино-[1,2-b]хинолин-2-ил)пентаноат;
3-гидрокси-3-(4-оксо-4,6-дигидроиндолизино[1,2-b]-хинолин-2-ил)пентановая кислота;
3-(9-бензилокси-10-фтор-4-оксо-4,6-дигидроиндолизино-[1, 2-b]хинолин-2-ил)-3-гидроксипентановая кислота;
3-(10-фтор-9-метокси-4-оксо-4,6-дигидроиндолизино[1, 2-b]хинолин-2-ил)-3-гидроксипентановая кислота;
3-гидрокси-3-(7-метил-4-оксо-4,6-дигидроиндолизино[1, 2-b)хинолин-2-ил)пентановая кислота;
3-(9-бенэилокси-4-оксо-4,6-дигидроиндолизино[1, 2-b] – хинолин-2-ил)-3-гидроксипентановая кислота;
3-(10-хлор-9-метил-4-оксо-4,6-дигидроиндолизино(1, 2-b] – хинолин-2-ил)-3-гидроксипентановая кислота;
метил-3-гидрокси-3-(4-оксо-4,6-дигидроиндолизино[1,2-b] – хинолин-2-ил)пентаноат;
трет-бутилкарбонилоксиметил-3-гидрокси-3-(4-оксо-4,6-дигидроиндолизино[1,2-b]хинолин-2-ил)пентаноат;
2-[1-гидрокси-1-(1Н-1,2,3,4-тетразол-5-илметил)пропил]-4,6-дигидроинлолизино[1,2-b]хинолин-4-он;
или фармацевтически приемлемая соль этих соединений.
5. Соединение по одному из пп.1-4, которое представляет собой 3-гидрокси-3-(4-оксо-4,6-дигидроиндолизино-[1,2-b]хинолил-2-ил)пентановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль.
6. Способ получения соединения общей формулы (I), описанной по любому из пп.1-5, в которой R10 обозначает группу C(O)OR11 или 1-алкил-1, 2, 3, 4-тетразол-5-ил, где R11 обозначает атом водорода, низший алкил, алкилкарбонилоксиалкил, отличающийся тем, что пиридинон общей формулы А
в которой R1 имеет значение, указанное в п.1, и группа Z1 обозначает низший алкил, N-алкилируют хинолином общей формулы В
в которой R2, R3, R4 и R5 имеют значение, указанное в п.1, Х обозначает атом хлора, брома или иода и Y обозначает или атом брома, или гидроксильную группу,
с получением соединения обшей формулы С
в которой R1, R2, R3, R4, R5 имеют значение, указанное в п.1, а Х и Z1 имеют указанное выше значение,
затем циклизуют соединение общей формулы С с получением соединения общей формулы (I), определенной в п.1, в которой 10 обозначает карбалкоксигруппу, полученное соединение, при необходимости, омыляют с получением соединения формулы (I), в которой R10 обозначает радикал карбокси, которое, при необходимости, этерифицируют для получения соединения формулы (I), в которой R10 обозначает карбалкокси-радикал, с последующей, при необходимости, переэтерификацией с получением соединения формулы (I), в которой R10 обозначает другой карбалкокси-радикал.
7. Способ получения соединения общей формулы (I), в которой 10 обозначает цианогруппу или 1Н-1, 2, 3, 4-тетразол-5-ил, отличающийся тем, что пиридинон общей формулы D
в которой R1 имеет значение, указанное в п.1, и группы Z2 и Z3 обозначают, независимо, низший алкил, или Z2 и Z3 вместе образуют насыщенную углеводородную цепочку, содержащую от 2 до 4 атомов углерода, N-алкилируют хинолином обшей формулы В, определенной в п.6, с получением соединения обшей формулы Е
в которой R1, R2, R3, R4, R5 имеют значение, указанное в п.1, а X, Z2 и Z3 имеют указанное выше значение,
затем циклизуют соединение общей формулы Е с получением соединения общей формулы F
в которой R1, R2, R3, R4, R5, Z2 и Z3 имеют указанное выше значение,
затем освобождают защищенную карбонильную группу соединения общей формулы F с получением соединения обшей формулы G
в которой R1, R2, R3, R4 и R5 имеют значение, указанное в п.1,
которое эпоксидируют по карбонильной группе с помощью эпоксидирующего агента с получением соединения формулы Н
в которой R1, R2, R3, R4 и R5 имеют значение, указанное в п.1,
затем эпоксигруппу соединения общей формулы Н обрабатывают цианирующим агентом с получением соединения общей формулы (I), определенной в п.1, в которой R10 обозначает цианогруппу, которое, при необходимости, подвергают реакции биполярного присоединения с азидом для получения соединения формулы (I), в которой R10 означает радикал 1Н-1, 2, 3, 4-тетразол-5-ил.
8. Способ получения соединений общей формулы (I), в которой 10 обозначает группу C(O)OR11 или 1-алкил-1, 2, 3, 4-тетразол-5-ил, где R11 обозначает атом водорода, низший алкил, алкилкарбонилоксиалкил, отличающийся тем, что пиридинон общей формулы D
в которой R1 имеет значение, указанное в п.1, и группы Z2 и Z3 обозначают, независимо, низший алкил, или Z2 и Z3 вместе образуют насыщенную углеводородную цепочку, содержащую от 2 до 4 атомов углерода, N-алкилируют хинолином обшей формулы В, определенной в п.6, с получением соединения обшей формулы Е
в которой R1, R2, R3, R4, R5 имеют значение, указанное в п.1, а X, Z2 и Z3 имеют указанное выше значение,
затем циклизуют соединение обшей формулы Е с получением соединения общей формулы F
в которой R1, R2, R3, R4, R5, Z2 и Z3 имеют значение, указанное в п.1,
затем освобождают защищенную карбонильную группу соединения обшей формулы F с получением соединения обшей формулы G
в которой R1, R2, R3, R4 и R5 имеют значение, указанное в п.1, которое алкилируют по карбонильной группе с помощью соответствующего алкилирующего агента с получением соответствующего соединения формулы (I), полученное соединение формулы (I), в которой R10 означает радикал карбалкокси, при необходимости, омыляют с получением соединения формулы (I), в которой R10 означает карбокси-радикал, которое затем, при необходимости, этерифицируют для получения соединения формулы (I), где R10 означает карбалкокси, которое, при необходимости, переэтерифицируют для получения соединения формулы (I), в которой R10 – другой карбалкокси-радикал.
9. Соединения общей формулы А
в которой R1 обозначает низший алкил,
а группа Z1 обозначает низший алкил.
10. Способ получения соединений общей формулы А по п.5, отличающийся тем, что 2-алкоксипиридин общей формулы J
в которой R1 обозначает низший алкил,
группа Z1 обозначает низший алкил и группы Z2 и Z3 обозначают, независимо, низший алкил, или Z2 и Z3 вместе образуют насыщенную углеводородную цепочку, содержащую от 2 до 4 атомов углерода,
освобождают от защиты с получением пиридинона обшей формулы
в которой R1 имеет значение, указанное в п.9,
затем соединение общей формулы К обрабатывают функционализированным алкилирующим агентом, в результате чего получают соединение общей формулы А, в которой R1 и Z1 имеют значение, указанное в п.9.
11. Соединения общей формулы D
в которой R1 обозначает низший алкил,
и группы Z2 и Z3 обозначают, независимо, низший алкил, или Z2 и Z3 вместе образуют насыщенную углеводородную цепочку, содержащую от 2 до 4 атомов углерода.
12. Способ получения соединений общей формулы D по п.11, отличающийся тем, что кетогруппу в соединении обшей формулы К, определенной в п.10, защищают с получением соединения общей формулы D, в которой R1, Z2 и Z3 имеют значение, указанное в п.11.
13. Соединения общей формулы К
в которой R1 обозначает низший алкил.
14. Соединение по любому из пп.1-5 или его фармацевтически приемлемая соль в качестве противоопухолевых лекарственных средств.
15. Фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующим действием в отношении топоизомеразы I и II, содержащая в качестве активного начала по меньшей мере одно из соединений по любому из пп.1-5.
16. Соединения по любому из пп.1-5 для получения лекарственных средств, предназначенных для ингибирования топоизомераз типа I или топоизомераз типа II, или одновременно топоизомераз обоих типов.
РИСУНКИ
PD4A – Изменение наименования обладателя патента СССР или патента Российской Федерации на изобретение
(73) Новое наименование патентообладателя:
Адрес для переписки:
Извещение опубликовано: 27.04.2010 БИ: 12/2010
|
||||||||||||||||||||||||||
