Патент на изобретение №2220135

(54) ПРОИЗВОДНОЕ 5-ТИА––ЗАМЕЩЕННОГО ФЕНИЛПРОСТАГЛАНДИНА Е, СПОСОБЫ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ

(57) Реферат:

Изобретение относится к новым производным простагландинов к 5-тиа--замещенному фенилпростагландину Е формулы (I), где R¹ – OH или С_1-6алкокси, R² – О или галоген, R³ – Н или ОН, R^4a и R^4b независимо Н или С_1-4алкил, R⁵ – фенил, замещенный С_1-4алкокси С_1-4алкилом, С_2-4алкенилокси – С_1-4алкилом, фенилокси – С_1-4алкилом и др. Соединения I могут прочно связываться с рецепторами PGE₂ (в особенности с рецепторами подтипа ЕР₄), поэтому они полезны для профилактики и/или лечения иммунологических заболеваний (аутоиммунных заболеваний, таких как боковой амиотрофический склероз (ALS), множественный склероз, синдром Шегрена, хронический ревматоартроз, системная красная волчанка и др., отторжения после трансплантации органов и др.), астмы, патологии формирования костей, гибели нервных клеток, повреждения легких, поражения печени, острого гепатита, нефрита, почечной недостаточности, гипертензии, ишемии миокарда, синдрома общей воспалительной реакции, боли при ожогах, сепсиса, гемофагус-синдрома, синдрома активации макрофагов, болезни Стилла, болезни Кавасаки, ожогов, системного гранулематоза, неспецифического язвенного колита, болезни Крона, гиперцитокинемии (hypercytokinemia) при диализе, множественного повреждения органов, шока и др. Кроме того, рецептор подтипа ЕР₄ имеет отношение к нарушению сна и агрегации тромбоцитов крови, поэтому полагают, что соединения изобретения полезны для профилактики и/или лечения таких заболеваний. 4 с. и 17 з.п. ф-лы, 4 табл.

Текст описания в факсимильном виде (см. графическую часть).

Формула изобретения

1. Производное 5-тиа--замещенного фенилпростагландина Е формулы (I)

где R¹ обозначает гидроксил или C_1-6 алкилокси;

R² обозначает оксогруппу или галоген;

R³ обозначает водород или гидроксил;

R^4а и R^4b каждый независимо представляет собой водород или C_1-4 алкил;

R⁵ представляет собой фенил, замещенный следующим заместителем (заместителями): i) от 1 до 3 из следующих: C_1-4 алкилокси-С_1-4алкил, С_2-4 алкенилокси-С_1-4 алкил, фенилокси-С_1-4 алкил, C_1-4 алкилтио-С_1-4 алкил, С_2-4 алкенилтио-С_1-4 алкил, фенилтио-С_1-4 алкил, ii) C_1-4 алкилокси-С_1-4 алкил и C_1-4 алкил, C_1-4 алкилокси-С_1-4 алкил и C_1-4 алкилокси, C_1-4 алкилокси-С_1-4 алкил и гидроксилом, C_1-4 алкилтио-С_1-4 алкил и C_1-4 алкил, C_1-4 алкилтио-С_1-4 алкил и C_1-4 алкилокси, C_1-4 алкилтио-С_1-4 алкил и гидроксилом, iii) галогеналкил или гидрокси-С_1-4 алкилом или iv) C_1-4 алкил и гидроксилом;

обозначает простую связь, или его нетоксичная соль, или клатрат с циклодекстрином.

2. Соединение по п.1, в котором R¹ представляет собой гидроксил.

3. Соединение по п.1, в котором R¹ представляет собой C_1-6 алкоксигруппу.

4. Соединение по п.1, в котором R² представляет собой оксогруппу.

5. Соединение по п.1, в котором R² представляет собой галоген.

6. Соединение по п.1, в котором R⁵ представляет собой фенил, замещенный i) от 1 до 3 из следующих групп: C_1-4 алкилокси-С_1-4 алкил, С_2-4 алкенилокси-С_1-4 алкил, фенилокси-С_1-4 алкил, C_1-4 алкилтио-С_1-4 алкил, С_2-4 алкенилтио-С_1-4 алкил, фенилтио-С_1-4 алкил.

7. Соединение по п.1, в котором R⁵ представляет собой фенил, замещенный ii) C_1-4 алкилокси-С_1-4 алкилом и C_1-4 алкилом, C_1-4 алкилокси-С_1-4 алкилом и C_1-4 алкилокси, C_1-4 алкилокси-С_1-4 алкилом и гидроксилом, C_1-4 алкилтио-С_1-4 алкилом и C_1-4 алкилом, C_1-4 алкилтио-С_1-4 алкилом и C_1-4 алкилокси, C_1-4 алкилтио-С_1-4 алкилом и гидроксилом.

8. Соединение по п.1, в котором R⁵ представляет собой фенил, замещенный iii) галогеналкилом или гидрокси-С_1-4 алкилом.

9. Соединение по п.1, в котором R⁵ представляет собой фенил, замещенный iv) C_1-4 алкилом и гидроксилом.

10. Соединение по п.1, которое выбирают из (1) (11, 13Е, 15)-9-оксо-11,15-дигидрокси-16-(3-метоксиметилфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиапрост-13-еновой кислоты, (2) (11, 13E, 15)-9-оксо-11,15-дигидрокси-16-(3-этоксиметилфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиапрост-13-еновой кислоты, (3) (11, 13E, 15)-9-оксо-11,15-дигидрокси-16-(3-н-пропилокси-метилфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиапрост-13-еновой кислоты, (4) (11,15)-9-оксо-11,15-дигидрокси-16-(3-метоксиметилфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиапростановой кислоты, (5) (11,15,13E)-9-оксо-11,15-дигидрокси-16-метил-16-(3-метоксиметилфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиапрост-13-еновой кислоты и (6) (15,13E)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-метоксиметилфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиапрост-13-еновой кислоты.

11. Соединение по п.1, которое выбирают из (1) метилового эфира (11,13E,15)-9-оксо-11,15-дигидрокси-16-(3-метоксиметилфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиапрост-13-еновой кислоты, (2) этилового эфира (11,13E,15)-9-оксо-11,15-дигидрокси-16-(3-метоксиметилфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиапрост-13-еновой кислоты, (3) н-пропилового эфира (11, 13Е, 15)-9-оксо-11,15-дигидрокси-16-(3-метоксиметилфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиапрост-13-еновой кислоты, (4) изопропилового эфира (11, 13Е, 15)-9-оксо-11,15-дигидрокси-16-(3-метоксиметилфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиапрост-13-еновой кислоты, (5) н-бутилового эфира (11, 13Е, 15)-9-оксо-11,15-дигидрокси-16-(3-метоксиметилфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиапрост-13-еновой кислоты, (6) метилового эфира (11, 13Е, 15)-9-оксо-11,15-дигидрокси-16-(3-этоксиметилфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиапрост-13-еновой кислоты, (7) метилового эфира (11, 13Е, 15)-9-оксо-11,15-дигидрокси-16-(3-н-пропилоксиметилфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиапрост-13-еновой кислоты, (8) трет-бутилового эфира (11, 13Е, 15)-9-оксо-11,15-дигидрокси-16-(3-метоксиметилфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиапрост-13-еновой кислоты, (9) метилового эфира (11, 15)-9-оксо-11,15-дигидрокси-16-(3-метоксиметилфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиапростановой кислоты, (10) метилового эфира (11, 15, 13Е) -9-оксо-11,15-дигидрокси-16-метил-(3-метоксиметилфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиапрост-13-еновой кислоты и (11) метилового эфира (15,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-метоксиметилфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиапрост-13-еновой кислоты.

12. Соединение по п.1, которое выбирают из (9, 11, 13Е, 15)-9-хлор-11,15-дигидрокси-16-(3-метоксиметилфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиапрост-13-еновой кислоты и (9, 11, 13Е, 15) -9-фтор-11,15-дигидрокси-16-(3-метоксиметилфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиапрост-13-еновой кислоты.

13. Соединение по п.1 которое выбирают из метилового эфира (9, 11, 13Е, 15)-9-хлор-11,15-дигидрокси-16-(3-метоксиметилфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиапрост-13-еновой кислоты и метилового эфира (9, 11, 13Е, 15)-9-фтор-11,15-дигидрокси-16-(3-метоксиметилфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиапрост-13-еновой кислоты.

14. Соединение по п.1 которое выбирают из (11,13Е,15)-9-оксо-11,15-дигидрокси-16-(3-метил-4-гидроксифенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиапрост-13-еновой кислоты и (11,13Е,15)-9-оксо-11,15-дигидрокси-16-метил-16-(3-метил-4-гидроксифенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиапрост-13-еновой кислоты.

15. Соединение по п.1, которое выбирают из метилового эфира (11, 13Е, 15)-9-оксо-11,15-дигидрокси-16-(3-метил-4-гидроксифенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиапрост-13-еновой кислоты и метилового эфира (11, 13Е, 15)-9-оксо-11,15-дигидрокси-16-метил-16-(3-метил-4-гидроксифенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиапрост-13-еновой кислоты.

16. Способ получения соединения формулы (Iа), приведенной ниже, включающий удаление защитной группы соединения (II)

где R^1-1 обозначает C_1-6 алкилокси;

R^3-1 обозначает гидроксил или гидроксил, защищенный гидроксизащитной группой, которую удаляют в кислых условиях;

R¹⁰ представляет собой защитную группу, которую удаляют в кислых условиях;

R^5-1 имеет значения, определенные для R⁵ в п.1, при условии, что гидроксил в R^5-1 защищен защитной группой, которую удаляют в кислотных условиях, а остальные группы такие, как определено в п.1,

в кислотных условиях с получением соединения формулы (Iа)

где R³ и R⁵ такие, как определено в п.1, а остальные группы, такие, как определено выше.

17. Способ получения соединения формулы (1b), приведенной ниже, включающий осуществление гидрогенолиза соединения формулы (Iа)

где все группы, такие, как определено в п.1 или 16,

с применением фермента с получением соединения формулы (1b)

где все группы, такие, как определено выше.

18. Фармацевтическая композиция, включающая в качестве активного ингредиента производное 5-тиа--замещенного фенилпростагландина Е, определенное в п.1, или его нетоксичную соль, или клатрат с циклодекстрином в качестве средства, связывающего рецептор подтипа ЕP₄.

19. Фармацевтическая композиция по п.18 для профилактики и/или лечения иммунологических заболеваний (аутоиммунных заболеваний, таких, как боковой амиотрофический склероз (ALS), множественный склероз, синдром Шегрена, хронический ревматоартроз, системная красная волчанка, отторжения после трансплантации органов), астмы, патологии формирования костей, гибели нервных клеток, повреждения легких, поражения печени, острого гепатита, нефрита, почечной недостаточности, гипертензии, ишемии миокарда, синдрома общей воспалительной реакции, боли при ожогах, сепсиса, гемофагус-синдрома, синдрома активации макрофагов, болезни Стилла, болезни Кавасаки, ожогов, системного гранулематоза, неспецифического язвенного колита, болезни Крона, гиперцитокинемии при диализе, множественного повреждения органов, шока, нарушений сна и агрегации тромбоцитов.

20. Производное 5-тиа--замещенного фенилпростагландина Е формулы (I) по п.1, или его нетоксичная соль или клатрат с циклодекстрином в качестве агента, связывающего рецептор подтипа ЕР₄.

21. Производное 5-тиа--замещенного фенилпростагландина Е формулы (I) по п.1, или его нетоксичная соль или клатрат с циклодекстрином в качестве активного агента лекарственного препарата, связывающего рецептор подтипа ЕР₄.

РИСУНКИ