Патент на изобретение №2219175

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 8-МЕТОКСИ-ХИНОЛОНКАРБОНОВЫХ КИСЛОТ

(57) Реферат:

Изобретение относится способу получения 8-метокси-хинолонкарбоновых кислот общей формулы (I). Указанный способ заключается во взаимодействии 8-галоген-3-хинолонкарбоновых кислот с алкоголятами металлов в присутствии спиртов, процесс проводят при температуре от 20^oС до температуры кипения растворителя при атмосферном давлении с использованием в качестве растворителя алифатического или циклоалифатического эфира с последующим выделением целевого продукта в свободном виде и в виде соли и при необходимости его обработкой. Технический результат: разработан способ получения 8-метокси-хинолонкарбоновых кислот, позволяющий сократить время реакции, проводить работу при атмосферном давлении и обеспечивающий полное превращение, а также простую подготовку реакционной смеси. 18 з.п. ф-лы.

Текст описания в факсимильном виде (см. графическую часть) Тк

Формула изобретения

1. Способ получения производных 8-метокси-3-хинолонкарбоновой кислоты общей формулы (I)

в которой R’ и R’’ вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют моно- или бициклический гетероцикл, который может быть замещен и во всех положениях кольца может содержать другие гетероатомы азота, кислорода или серы;

R¹ – алкил с 1-3 атомами углерода, фторэтил, циклопропил, незамещенные или одно- до трехкратно галогензамещенные фенил и циклопропил;

R² – метил;

R³ – водород, галоген, амино, метил,

путем взаимодействия производных 8-галоген-3-хинолонкарбоновой кислоты общей формулы (II)

в которой Hal – фтор или хлор;

R¹, R², R³ и фрагмент

имеют указанное выше значение,

с алкоголятами металлов в присутствии спиртов, отличающийся тем, что на 1 эквивалент соединения формулы (II) используют от 1 до 3 эквивалентов метанола и от 2 до 3 эквивалентов соединения формулы (III)

в которой R’’ – метил или этил;

М – натрий или калий,

и процесс проводят при температуре от 20С до температуры кипения растворителя при атмосферном давлении с использованием в качестве растворителя алифатического или циклоалифатического эфира с 4-6 атомами углерода с последующим выделением целевого продукта в свободном виде и в виде соли и при необходимости его обработкой.

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что в качестве растворителя используют соединение, выбранное из группы, состоящей из диметоксиэтана, диоксана и тетрагидрофурана.

3. Способ по п.2, отличающийся тем, что в качестве растворителя используют тетрагидрофуран.

4. Способ по одному из пп.1-3, отличающийся тем, что используют соединение формулы (II), в которой Hal – фтор.

5. Способ по одному из пп.1-4, отличающийся тем, что используют соединение формулы (III), в которой М – калий.

6. Способ по одному из пп.1-5, отличающийся тем, что на 1 эквивалент соединения формулы (II) используют от 1,1 до 1,3 эквивалента метанола и от 2,1 до 2,3 эквивалентов соединения формулы (III).

7. Способ по одному из пп.1-6, отличающийся тем, что используют соединение формулы (II), в которой фрагмент

означает группы

8. Способ по одному из пп.1-6, отличающийся тем, что используют соединение формулы (II), в которой фрагмент

означает группы:

где Т – -О- или -СН₂-;

R⁴ – водород, алкил с 1-3 атомами углерода, оксоалкил с 2-5 атомами углерода, -CH₂-CO-C₆H₅, -CH₂CH₂CO₂R⁵,

5-метил-2-оксо-1,3-диоксол-4-ил-метил, -СН=СН-СО₂R⁵ или

-СН₂СН₂-CN, где R⁵ – водород или алкил с 1-3 атомами углерода,

и формула (а) включает любые смеси стереоизомеров от (б) до (д).

9. Способ по п.1, отличающийся тем, что используют соединение формулы (II), в которой фрагмент

означает группу

где Т – -СН₂-;

R⁴ – водород;

R¹ – циклопропил;

Hal – фтор;

R³ – водород.

10. Способ по п.9, отличающийся тем, что в качестве растворителя используют тетрагидрофуран.

11. Способ по п.9, отличающийся тем, что используют соединение формулы (III), в которой М – калий.

12. Способ по п.9, отличающийся тем, что на 1 эквивалент соединения формулы (II) используют от 1,1 до 1,3 эквивалента метанола и от 2,1 до 2,3 эквивалентов соединения формулы (III).

13. Способ по п.1, отличающийся тем, что используют соединение формулы (II), в которой фрагмент

означает группу

где Т – –СН₂-;

R⁴ – водород;

R¹ – циклопропил;

Hal – фтор;

R³ – водород,

которое подвергают взаимодействию с метанолом и трет-бутилатом калия в среде тетрагидрофурана в качестве растворителя.

14. Способ по п.13, отличающийся тем, что на 1 эквивалент соединения формулы (II) используют от 1,1 до 1,3 эквивалента метанола и от 2,1 до 2,3 эквивалентов трет-бутилата калия.

15. Способ по п.13 или 14, отличающийся тем, что целевой продукт осаждают в виде гидрохлорида обработкой разбавленной соляной кислотой, который отделяют путем фильтрации.

16. Способ по одному из пп.1-15, отличающийся тем, что выделившийся целевой продукт подвергают перекристаллизации из воды или водно-спиртовой смеси с 1-3 атомами углерода.

17. Способ по п.16, отличающийся тем, что перекристаллизацию проводят из воды или водно-этанольной смеси.

18. Способ по п.16 или 17, отличающийся тем, что полученный продукт сушат при 40 – 60С и 80 – 120 мбар с получением гидрохлорида в виде гидрата.

19. Способ по п.18, отличающийся тем, что сушку проводят при температуре порядка 50С и давлении около 100 мбар.

РИСУНКИ

PC4A – Регистрация договора об уступке патента Российской Федерации на изобретение

(73) Патентообладатель(и):

Фирма “Байер АГ” (DE)

(73) Патентообладатель:

Байер Хельскер АГ (DE)

Дата и номер государственной регистрации перехода исключительного права: 20.01.2005 № 20742

Извещение опубликовано: 20.03.2005 БИ: 08/2005

Изменения:

Зарегистрирован переход исключительного права без заключения договора
Дата и номер государственной регистрации перехода исключительного права: РП0000055 от 22.09.2009
Патентообладатель: Байер Шеринг Фарма Акциенгезельшафт (DE)
Прежний патентообладатель: Байер Хельскер АГ (DE)

Номер и год публикации бюллетеня: 35-2003

Извещение опубликовано: 10.11.2009 БИ: 31/2009