Патент на изобретение №2218174

(54) ПРОИЗВОДНЫЕ ДОЛАСТАТИНА-15 В КОМБИНАЦИИ С ТАКСАНАМИ

(57) Реферат:

Изобретение относится к медицине и касается композиций и способов лечения рака у субъекта, в котором соединения формулы (1), являющиеся производными доластатина в комбинации с паклитакселом, таксотером или аналогами модифицированного токсана или таксоида обеспечивают повышенное противораковое действие по сравнению с противораковым действием, получаемым при использовании этих соединении по отдельности. 2 с. и 28 з.п. ф-лы, 5 табл., 3 ил.

R¹R²N-CHX-CO-A-B-D-(E)_s-(F)_t-(G)_u-K (I)

Текст описания в факсимильном виде (см. графическую часть).

Формула изобретения

1. Фармацевтическая композиция, обладающая противоопухолевой активностью включающая эффективное количество первого соединения, представляющего собой аналог дитерпена и выбранное из группы, состоящей из паклитаксела, таксотера и аналогов модифицированного таксана или таксоида, и эффективное количество второго соединения, представляющего производное доластатина-15 общей формулы I

где R¹ представляет собой алкил, циклоалкил, алкилсульфонил, фторалкил, аминосульфонил;

R² представляет собой водород; алкил, фторалкил или циклоалкил;

R¹-N-R² вместе могут представлять собой остаток пирролидино или пиперидино;

А представляет собой остаток валила, изолейцила, лейцила, аллоизо-лейцила, 2,2-диметилглицила, 2-циклопропилглицила, 2-циклопентилглицила, 3-трет-бутилаланила, 2-трет-бутилглицила, 3-циклогексилаланила, 2- этилглицила, 2-циклогексилглицила, норлейцила или норвалила;

В представляет собой остаток N-алкилвалила, -норвалила, -лейцила, -изолейцила, -2-трет-бутилглицила, 3-трет-бутилаланила, -2-этилглицила, -2-циклопропилглицила, -2-циклопентилглицила, норлейцила или -2-циклогексил-глицила;

D представляет собой остаток пролила, гомопролила, гидроксипролила, 3,4-дегидропролила, 4-фторпролила, 3-метилпролила, 4-метилпролила, 5-метипролила, азетидин-2-карбонила, 3,3-диметилпролила, 4,4-дифторпролила, оксазолидин-4-карбонила или тиазолидин-4-карбонила;

Е представляет собой остаток пролила, гомопролила, гидроксипролила, 3,4-дегидропролила, 4-фторпролила, 3-метилпролила, 4-метилпролила, 5-метипролила, азетидин-2-карбонила, 3,3-диметилпролила, 4,4-дифторпролила, оксазолидин-4-карбонила или тиазолидин-4-карбонила;

F и G независимо выбирают из группы, состоящей из остатков пролила, гомопролила, гидроксипролила, тиазолидинил-4-карбонила, 1-аминопентил-1-карбонила, валила, 2-трет-бутилглицила, изолейцила, лейцила, 3-циклогексил-аланила, фенилаланила, N-метилфенилаланила, тетрагидроизохинолил-2-гистидила, 1-аминоиндил-1-карбонила, 3-пиридилаланила, 2-циклогексилглицила, норлейцила, норвалила, неопентилглицила, триптофанила, глицила, 2,2-диметил-глицилаланила, -аланила и 3-нафтилаланила;

X представляет собой водород, алкил, циклоалкил, -СН₂-циклогексил или арилалкил;

s, t и u независимо представляют собой 0 или 1;

К представляет собой гидрокси, алкокси, фенокси, бензилокси или замещенную или незамещенную аминогруппу,

и их соли с физиологически переносимыми кислотами.

2. Композиция по п.1, дополнительно включающая фармацевтически пригодный носитель.

3. Композиция по п.1, где в соединении формулы I К представляет собой замещенную аминогруппу, имеющую формулу ⁵-N-R⁶, в которой

R⁵ представляет собой водород; гидрокси; C_1-7-алкокси; бензилокси; фенилокси, замещенный фтором или незамещенный линейный или разветвленный C_1-7-алкил; линейный или разветвленный С_1-12-гидроксиалкил; С_3-10-циклоалкил; незамещенный бензил или одно-, двух- или трехзамещенный бензил, в котором заместители независимо выбирают из группы, состоящей из: СF₃, нитро, C_1-7-алкилсульфонила, С_1-4-алкокси, фенокси, бензокси, галогена, C_1-4-алкила, циано, гидрокси, N(СН₃)₂, СООМе, COOEt, COOiPr, или COONH₂; R⁶ представляет собой водород, замещенный фтором или незамещенный линейный или разветвленный С_1-12-алкил; линейный или разветвленный С_1-12-гидроксиалкил; С_3-10-пиклоалкил, -(СН₂)_v-С_3-7-циклоалкил (v=0, 1, 2 или 3); норэфедрил; норпсевдоэфедрил; хинолил; пиразил; -СН₂-бензимидазолил; (1)-адамантил; (2)-адамантил; -СН₂-адамантил; альфа-метилбензил; альфа-диметил-бензил; – (СH₂)_v-фенил (v=0, 1, 2 или 3), в котором фенильная группа является незамещенной или одно- или двухзамещенной, а заместители независимо выбирают из группы, состоящей из СF₃, нитро, C_1-7-алкилсульфонила, C_1-4-алкокси, фенокси, бензокси, галогена, C_1-4-алкила или сшитого алкила, циано, гидрокси, N(СН₃)₂, COOMe, COOEt, COOiPr и COONH₂; -(СН₂)_m-нафтил (m=0 или 1); или -(CH₂)_W-бензгидрил (w=0, 1 или 2); бифенил; пиколил; бензотиазолил; бензоизотиазолил; бензопиразолил; бензоксазолил; -(СН₂)_m-флуоренил (m=0 или 1); пиримидил; -(СН₂)_m– инданил (m=0 или 1); -(СН₂СН₂O)_У-СН₃ (у=0, 1, 2, 3, 4 или 5); – (СН₂СН₂O)_У-СН₂-СН₃ (у=0, 1, 2, 3, 4 или 5); NH-фенил, в котором фенильная группа является незамещенной или одно- или двухзамещенной, а заместители независимо выбирают из группы, состоящей из СF₃, нитро, C_1-7-алкилсульфонила, C_1-4-алкокси, галогена, C_1-4-алкила или сшитого алкила, циано, гидрокси, COOMe, COOEt, COOiPr и COONH₂; -NCH₃-C₆H₅; -NH-CH₂-C₆H₅; NCH₃-CH₂-C₆H₅; 5-членный незамещенный или одно- или двухзамещенный гетероарил, в котором заместители выбирают из группы, состоящей из: СF₃, нитро, тиометила, тиоэтила, С_3-6-циклоалкила, -CH₂-COOEt и группы С_3-4-алкилена, образующей бициклическую систему с гетероциклом; фенил; или -CHR⁷-5-членный гетероарил, в котором гетероарильная группа является незамещенной или одно- или двухзамещенной, и в которой заместители независимо выбирают из группы, состоящей из СF₃, нитро, циано, галогена, COOMe, COOEt, COOiPr, CONH₂, C_1-4-а ила, С_1-4-алкокси, фенила, бензила, нафтила, или С_1-7-алкилсульфонила; и R⁷ представляет собой водород, линейный или разветвленный C_1-5-алкил, бензил, или R⁷ и R⁵ вместе образуют группу -(СН₂)₃– или -(СН₂)₄-.

4. Композиция по п.3, в которой для соединения формулы I каждый из R¹ и R² представляет собой метил или этил; X представляет собой изопропил, втор-бутил или трет-бутил; представляет собой 1; каждый из t и u представляет собой 0; А представляет собой валил, 2-этилглицил, изолейцил или 2-трет-бутилглицил; В представляет собой N-метилвалил, 2-этилглицил, 1-изолейцил или 2-трет-бутилглицил; D представляет собой пролил, 4-фторпролил, тиазолидинил-4-карбонил или 3,4-дегидропролил; Е представляет собой пролил, 4-фторпролил, тиазолидинил-4-карбонил, гомопролил, 3,4-дегидропролил или гидроксипролил; и К представляет собой замещенную аминогруппу, имеющую формулу R⁵-N-R⁶, в которой R⁵ представляет собой водород или C_1-4-алкокси, a R⁶ представляет собой группу линейного или разветвленного С_1-6-алкила, выбранную из группы одновалентных радикалов, состоящей из

-С(СН₃)₃

-С(СН₃)₂-СН(СН₃)₂

-СН(СН₃)₂

-СН(СН₃)СН₂СН₃

-СН(СН₃)СН(СН₃)₂

5. Композиция по п.4, в которой одновалентный радикал представляет собой -СН(СН₃)₃.

6. Композиция по п.3, в которой для соединения формулы I каждый из R¹ и R² представляет собой метил или этил; X представляет собой изопропил, втор-бутил или трет-бутил; s представляет собой 1; каждый из t и u представляет собой 0; А представляет собой валил, 2-этилглицил, изолейцил или 2-трет-бутилглицил; B представляет собой N-метилвалил, -2-этилглицил, -1-изолейцил или -2-трет-бутилглицил; D представляет собой пролил, 4-фторпролил, тиазолидинил-4-карбонил или 3,4-дегидропролил; Е представляет собой пролил, 4-фторпролил, тиазолидинил-4-карбонил, гомопролил, 3,4-дегидропролил или гидроксипролил; и К представляет собой замещенную аминогруппу, имеющую формулу R⁵-N-R⁶, в которой R⁵ представляет собой водород или С_1-4-алкокси, a R⁶ выбирают из группы одновалентных радикалов, состоящей из (СH₂)_v-фенила (в котором v=l) и ,-диметилбензила.

7. Композиция по п.3, в которой для соединения формулы I каждый из R¹ и R² представляет собой метил или этил; X представляет собой изопропил, втор-бутил или трет-бутил; s представляет собой 1; каждый из t и u представляет собой 0; А представляет собой валил, 2-этилглицил, изолейцил или 2-трет-бутилглицил; В представляет собой N-метилвалил, -2-этилглицил, -1-изолейцил или 2-трет-бутилглицил; D представляет собой пролил, 4-фторпролил, тиазолидинил-4-карбонил или 3,4-дегидропролил; Е представляет собой пролил, 4-фторпролил, тиазолидинил-4-карбонил, гомопролил, 3,4-дегидропролил или гидроксипролил; и К представляет собой замещенную аминогруппу, имеющую формулу R⁵-N-R⁶, в которой R⁵ представляет собой водород или С_1-4-алкокси, a R⁶ представляет собой линейный или разветвленный С_1-12-гидроксиалкил.

8. Композиция по п.7, в которой R⁶ представляет собой 3-гидрокси-1,1-диметилпропил.

9. Композиция по п.3, в которой для соединения формулы I каждый из R¹ и R² представляет собой метил или этил; X представляет собой изопропил, втор-бутил или трет-бутил; s представляет собой 1; каждый из t и u представляет собой 0; А представляет собой валил, 2-этилглицил, изолейцил или 2-трет-бутилглицил; В представляет собой N-метилвалил, -2-этилглицил, -1-изолейцил или -2-трет-бутилглицил; D представляет собой пролил, 4-фторпролил, тиазолидинил-4-карбонил или 3, 4-дегидропролил; Е представляет собой пролил, 4-фторпролил, тиазолидинил-4-карбонил, гомопролил, 3,4-дегидропролил или гидроксипролил; и К представляет собой замещенную аминогруппу, имеющую формулу R⁵-N-R⁶, в которой R⁵ представляет собой водород или C_1-4-алкокси, a R⁶ представляет собой С_3-10-циклоалкил, выбранный из группы, состоящей из (1)-адамантила, (2)-адамантила, циклобутила, циклопентила, циклогексила, 1-метилциклопентила, 1-метилциклогексила и [3.3.0]окта-1-ила.

10. Композиция по п.3, в которой для соединения формулы I каждый из R¹ и R² представляет собой метил; X представляет собой изопропил; s представляет собой 1; каждый из t и u представляет собой 0; А представляет собой валил; В представляет собой N-метилвалил; D представляет собой пролил; Е представляет собой пролил; R⁵ представляет собой бензил и R⁶ представляет собой водород.

11. Композиция по п.3, в которой первое соединение представляет собой паклитаксел, и в которой для второго соединения, представляющего собой соединение формулы I, каждый из R¹ и R² представляет собой метил; X представляет собой изопропил; s представляет собой 1; каждый из t и u представляет собой 0; А представляет собой валил; В представляет собой N-метилвалил; D представляет собой пролил; E представляет собой пролил; R⁵ представляет собой бензил и R⁶ представляет собой водород.

12. Композиция по п.3, в которой для соединения формулы I каждый из R¹ и R² представляет собой метил или этил; X представляет собой изопропил, втор-бутил или трет-бутил; s представляет собой 1; каждый из t и u представляет собой 0; А представляет собой валил, изолейцил, 2-этилглицил или 2-трет-бутилглицил; В представляет собой N-метилвалил, -1-изолейцил, -2-этилглицил или -2-трет-бутилглицил; D представляет собой пролил, 4-фторпролил, тиазолидинил-4-карбонил или 3,4-дегидропролил; и Е представляет собой пролил, 3-метилпролил, 4-фторпролил, тиазолидинил-4-карбонил, гомопролил, 3,4-дегидропролил или гидроксипролил.

13. Способ лечения рака у млекопитающих, выбранного из группы, состоящей из рака легкого, молочной железы, толстой кишки, простаты, мочевого пузыря, прямой кишки, эндометрия и злокачественных заболеваний крови, включающий введение указанному млекопитающему эффективного количества первого соединения, представляющего собой аналог дитерпена и выбранное из группы, состоящей из паклитаксела, таксотера и аналогов модифицированного таксана или таксоида; и введение эффективного количества второго соединения, представляющего производное доластатина-15 общей формулы I

где R¹ представляет собой алкил, циклоалкил, алкилсульфонил, фторалкил, аминосульфонил;

R² представляет собой водород; алкил, фторалкил или циклоалкил;

R¹-N-R² вместе могут представлять собой остаток пирролидино или пиперидино;

А представляет собой остаток валила, изолейцила, лейцила, аллоизо-лейцила, 2,2-диметилглицила, 2-циклопропилглицила, 2-циклопентилглицила, 3-трет-бутилаланила, 2-трет-бутилглицила, 3-циклогексилаланила, 2-этилглицила, 2-циклогексилглицила, норлейцила или норвалила;

В представляет собой остаток N-алкилвалила, -норвалила, -лейцила, -изолейцила, -2-трет-бутилглицила, 3-трет-бутилаланила, -2-этилглицила, -2-циклопропилглицила, -2-циклопентилглицила, норлейцила или -2-циклогексил-глицила;

D представляет собой остаток пролила, гомопролила, гидроксипролила, 3,4-дегидропролила, 4-фторпролила, 3-метилпролила, 4-метилпролила, 5-метипролила, азетидин-2-карбонила, 3,3-диметилпролила, 4,4-дифторпролила, оксазолидин-4-карбонила или тиазолидин-4-карбонила;

Е представляет собой остаток пролила, гомопролила, гидроксипролила, 3,4-дегидропролила, 4-фторпролила, 3-метилпролила, 4-метилпролила, 5-метипролила, азетидин-2-карбонила, 3,3-диметилпролила, 4,4-дифторпролила, оксазолидин-4-карбонила или тиазолидин-4-карбонила;

F и G независимо выбирают из группы, состоящей из остатков пролила, гомопролила, гидроксипролила, тиазолидинил-4-карбонила, 1-аминопентил-1-карбонила, валила, 2-трет-бутилглицила, изолейцила, лейцила, 3-циклогексилаланила, фенилаланила, N-метилфенилаланила, тетрагидроизохинолил-2-гистидила, 1-аминоиндил-1-карбонила, 3-пиридилаланила, 2-циклогексилглицила, норлейцила, норвалила, неопентилглицила, триптофанила, глицила, 2,2-диметилглицилаланила, -аланила и 3-нафтилаланила;

X представляет собой водород, алкил, циклоалкил, -СH₂-циклогексил или арилалкил;

s, t и u независимо представляют собой 0 или 1;

К представляет собой гидрокси, алкокси, фенокси, бензилокси или замещенную или незамещенную аминогруппу,

и их соли с физиологически переносимыми кислотами.

14. Способ по п.13, в котором сначала вводят соединение формулы I, a после него вводят первое соединение.

15. Способ по п.13, в котором сначала вводят первое соединение, а после него вводят соединение формулы I.

16. Способ по п.13, в котором первое соединение и соединение формулы I вводят одновременно.

17. Способ по п.13, в котором указанное млекопитающее представляет собой человека.

18. Способ по п.17, в котором для соединения формулы I К представляет собой замещенную аминогруппу, имеющую формулу ⁵-N-R⁶, в которой R⁵ представляет собой водород; гидрокси; C_1-7-алкокси; бензилокси; фенилокси, замещенный фтором или незамещенный линейный или разветвленный C_1-7-алкил; линейный или разветвленный C_1-12-гидроксиалкил; С_3-10-циклоалкил; незамещенный бензил или одно-, двух- или трехзамещенный бензил, в котором заместители независимо выбирают из группы, состоящей из СF₃, нитро, C_1-7-алкилсульфонила, C_1-4-алкокси, фенокси, бензокси, галогена, C_1-4-алкила, циано, гидрокси, М(СН₃)₂, СООМе, COOEt, COOiPr, или COONH₂;

R⁶ представляет собой водород, замещенный фтором или незамещенный линейный или разветвленный С_1-12алкил; линейный или разветвленный С_1-12-гидроксиалкил; С_3-10-циклоалкил, -(СН₂)_v-С_3-7-циклоалкил (v=0, 1, 2 или 3); норэфедрил; норпсевдоэфедрил; хинолил; пиразил; -CH₂-бензимидазолил; (1)-адамантил; (2)-адамантил; -СH₂-адамантил; альфа-метилбензил; альфа-диметил-бензил; – (СН₂)_v-фенил (v=0, 1, 2 или 3), в котором фенильная группа является незамещенной или одно- или двухзамещенной, а заместители независимо выбирают из группы, состоящей из СF₃, нитро, C_1-7-алкилсульфонила, С_1-4-алкокси, фенокси, бензокси, галогена, C_1-4-алкила или сшитого алкила, циано, гидрокси, N(СН₃)₂, СООМе, COOEt, COOiPr и COONH₂; -(СН₂)_m-нафтил (m=0 или 1); или -(CH₂)_W-бензгидрил (w=0, 1 или 2); бифенил; пиколил; бензотиазолил; бензоизотиазолил; бензопиразолил; бензоксазолил; -(СН₂)_m-флуоренил (m=0 или 1); пиримидил; -(СН₂)_m– инданил (m=0 или 1); -(СН₂СН₂O)_У-СН₃ (у=0, 1, 2, 3, 4 или 5); – (СН₂СН₂O)_У-СН₂-СН₃ (у=0, 1, 2, 3, 4 или 5); NH-фенил, в котором фенильная группа является незамещенной или одно- или двухзамещенной, а заместители независимо выбирают из группы, состоящей из СF₃, нитро, C_1-7-алкилсульфонила, C_1-4-алкокси, галогена, C_1-4-алкила или сшитого алкила, циано, гидрокси, СООМе, COOEt, COOiPr и COONH₂; -NCH₃-С₆Н₅; -NH-CH₂-C₆H₅; NCH₃-CH₂-C₆H₅; 5-членный незамещенный или одно- или двухзамещенный гетероарил, в котором заместители выбирают из группы, состоящей из СF₃, нитро, тиометила, тиоэтила, С_3-6-циклоалкила, -CH₂ COOEt и группы С_3-4-алкилена, образующей бициклическую систему с гетероциклом; фенил; или -СНК⁷-5-членный гетероарил, в котором гетероарильная группа является незамещенной или одно- или двухзамещенной, и в которой заместители независимо выбирают из группы, состоящей из CF₃, нитро, циано, галогена, СООМе, COOEt, COOiPr, CONH₂, C_1-4-алкила, C_1-4-алкокси, фенила, бензила, нафтила, или C_1-7-алкилсульфонила; и R⁷ представляет собой водород, линейный или разветвленный C_1-5-алкил, бензил, или R⁷ и R⁵ вместе образуют группу -(СH₂)₃– или -(СН₂)₄-.

19. Способ по п.18 в котором для соединения формулы I каждый из R¹ и R² представляет собой метил или этил; X представляет собой изопропил, втор-бутил или трет-бутил; s представляет собой 1; каждый из t и u представляет собой 0; А представляет собой валил, 2-этилглицил, изолейцил или 2-трет-бутилглицил; В представляет собой N-метилвалил, 2-этилглицил, 1-изолейцил или 2-трет-бутилглицил; D представляет собой пролил, 4-фторпролил, тиазолидинил-4-карбонил или 3,4-дегидропролил; Е представляет собой пролил, 4-фторпролил, тиазолидинил-4-карбонил, гомопролил, 3,4-дегидропролил или гидроксипролил; и К представляет собой замещенную аминогруппу, имеющую формулу R⁵-N-R⁶, в которой R⁵ представляет собой водород или C_1-4-алкокси, a R⁶ представляет собой группу линейного или разветвленного C_1-6-алкила, выбранную из группы одновалентных радикалов, состоящей из

-С(СН₃)₃

-С(СН₃)₂-СН(СН₃)₂

-СН(СН₃)₂

-СН(СН₃)СН₂СН₃

-СН(СН₃)СН(СН₃)₂

20. Способ по п.19, в котором одновалентный радикал представляет собой -(СН₃)₃.

21. Способ по п.18, в котором для соединения формулы I каждый из R¹ и R² представляет собой метил или этил; X представляет собой изопропил, втор-бутил или трет-бутил; s представляет собой 1;

каждый из t и u представляет собой 0; А представляет собой валил, 2-этилглицил, изолейцил или 2-трет-бутилглицил; В представляет собой N-метилвалил, -2-этилглицил, -1-изолейцил или -2-трет-бутилглицил; D представляет собой пролил, 4-фторпролил, тиазолидинил-4-карбонил или 3,4-дегидропролил; Е представляет собой пролил, 4-фторпролил, тиазолидинил-4-карбонил, гомопролил, 3,4-дегидропролил или гидроксипролил; и К представляет собой замещенную аминогруппу, имеющую формулу R⁵-N-R⁶, в которой R⁵ представляет собой водород или C_1-4-алкокси, a R⁶ выбирают из группы одновалентных радикалов, состоящей из (СН₂)_v-фенила (в котором v=l) и ,-диметилбензила.

22. Способ по п.18, в котором для соединения формулы I каждый из R¹ и R² представляет собой метил или этил; X представляет собой изопропил, втор-бутил или трет-бутил; s представляет собой 1; каждый из t и u представляет собой 0; А представляет собой валил, 2-этилглицил, изолейцил или 2-трет-бутилглицил; В представляет собой N-метилвалил, -2-этилглицил, -1-изолейцил или 2-трет-бутилглицил; D представляет собой пролил, 4-фторпролил, тиазолидинил-4-карбонил или 3,4-дегидропролил; Е представляет собой пролил, 4-фторпролил, тиазолидинил-4-карбонил, гомопролил, 3,4-дегидропролил или гидроксипролил; и К представляет собой замещенную аминогруппу, имеющую формулу R⁵-N-R⁶, в которой R⁵ представляет собой водород или C_1-4-алкокси, a R⁶ представляет собой линейный или разветвленный С_1-12-гидроксиалкил.

23. Способ по п.22, в котором R⁶ представляет собой 3-гидрокси-1,1-диметилпропил.

24. Способ по п.18, в котором для соединения формулы I каждый из R¹ и R² представляет собой метил или этил; X представляет собой изопропил, втор-бутил или трет-бутил; s представляет собой 1; каждый из t и u представляет собой 0; А представляет собой валил, 2-этилглицил, изолейцил или 2-трет-бутилглицил; В представляет собой N-метилвалил, -2-этилглицил, -1-изолейцил или -2-трет-бутилглицил; D представляет собой пролил, 4-фторпролил, тиазолидинил-4-карбонил или 3, 4-дегидропролил; Е представляет собой пролил, 4-фторпролил, тиазолидинил-4-карбонил, гомопролил, 3,4-дегидропролил или гидроксипролил; и К представляет собой замещенную аминогруппу, имеющую формулу R⁵– N-R⁶, в которой R⁵ представляет собой водород или C_1-4-алкокси, a R⁶ представляет собой С_3-10-циклоалкил, выбранный из группы, состоящей из (1)-адамантила, (2)-адамантила, циклобутила, циклопентила, циклогексила, 1-метилциклопентила, 1-метилциклогексила и [3.3.0]окта-1-ила.

25. Способ по п.18, в котором для соединения формулы I каждый из R¹ и R² представляет собой метил; X представляет собой изопропил; s представляет собой 1; каждый из t и u представляет собой 0; А представляет собой валил; В представляет собой N-метилвалил; D представляет собой пролил; Е представляет собой пролил; R⁵ представляет собой бензил и R⁶ представляет собой водород.

26. Способ по п.18, в котором для соединения формулы I каждый из R¹ и R² представляет собой метил; X представляет собой изопропил; s представляет собой 1; каждый из t и u представляет собой 0; А представляет собой валил; В представляет собой N-метилвалил; D представляет собой пролил; Е представляет собой пролил; R⁵ представляет собой бензил и R⁶ представляет собой водород, а первое соединение представляет собой паклитаксел.

27. Способ по п.18, в котором для соединения формулы I каждый из R¹ и R² представляет собой метил или этил; X представляет собой изопропил, втор-бутил или трет-бутил; s представляет собой 1; каждый из t и u представляет собой 0; А представляет собой валил, изолейцил, 2-этилглицил или 2-трет-бутилглицил; В представляет собой N-метилвалил, -1-изолейцил, -2-этилглицил или -2-трет-бутилглицил; D представляет собой пролил, 4-фторпролил, тиазолидинил-4-карбонил или 3,4-дегидропролил; и Е представляет собой пролил, 3-метилпролил, 4-фторпролил, тиазолидинил-4-карбонил, гомопролил, 3,4-дегидропролил или гидроксипролил.

28. Способ по п.13, в котором сначала вводят первое соединение, выбранное из паклитаксела, таксотера и аналогов модифицированного таксана или таксоида, а затем вводят соединения общей формулы I.

29. Способ по п.13, в котором сначала вводят соединение формулы I, а затем первое соединения, выбранное из паклитаксела, таксотера и аналогов модифицированного таксана или таксоида.

30. Способ по п.13, в котором одновременно вводят соединение формулы I и первое соединение, выбранное из паклитаксела, таксотера и аналогов модифицированного таксана или таксоида.

РИСУНКИ