Патент на изобретение №2217414

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ (E)-N-МЕТИЛ-N-(1-НАФТИЛМЕТИЛ)-6,6-ДИМЕТИЛГЕПТ-2-ЕН-4-ИНИЛ-1-АМИНА ИЛИ ЕГО КИСЛОТНО-АДДИТИВНОЙ СОЛИ

(57) Реферат:

Изобретение относится к новому способу получения (Е)-N-метил-N-(1-нафтилметил)-6,6-диметилгепт-2-ен-4-инил-1-амина формулы (I) или его кислотно-аддитивной соли. Соединение формулы (I) имеет международное название “тербинафин” и используется в медицине как противогрибковое средство, предпочтительно против микоза, вызванного дермафитонами, поражающими кожу и ногти. Способ заключается в том, что вторичный спирт формулы (IV) подвергают реакции с соляной кислотой, взятой обычно в количестве 3-7 молей, предпочтительно 5-5,5 молей в виде концентрированного водного раствора. Полученное в результате соединение формулы (IIIb) в виде смеси Е- и Z-изомеров в соотношении 3,3-3,4: 1 подвергают взаимодействию с вторичным амином формулы (II) в растворителе типа алифатического кетона, например метилизобутилкетона, в присутствии основания, предпочтительно N, N-диизопропилэтиламина, обычно при температуре 20-80^oС в течение 0-16 ч, предпочтительно при 70-80^oС в течение 3-5 ч и необязательно – катализатора, представляющего собой соль йодистоводородной кислоты, например, в количестве 1-10% моль соли йодистоводородной кислоты, предпочтительно 5-7% моль тетрабутиламмоний-йодида. Затем полученное соединение формулы (I) в виде основания в растворе, например, метилизобутилкетона, с соотношением изомеров, составляющим 3,3-3,4: 1, с помощью водного раствора соляной кислоты превращают непосредственно в гидрохлорид, обычно с помощью 5-37% соляной кислоты при рН 1-3 при температуре 10-30^oС, предпочтительно с помощью 20-37% соляной кислоты при рН 1,5-2,0. Осажденный гидрохлорид Е-изомера отделяют, при необходимости выделяют в виде основания или превращают в фармацевтически приемлемую кислотно-аддитивную соль. Способ позволяет упростить выделение целевого изомера с высокой чистотой и позволяет его использовать в крупномассштабном производстве. 5 з. п. ф-лы, 1 табл.

Таблицы

Формула изобретения

1. Способ получения (Е)-N-метил-N-(1-нафтилметил)-6,6-диметилгепт-2-ен-4-инил-1-амина формулы (I)

или его кислотно-аддитивной соли путем проведения реакции вторичного спирта формулы (IV)

с соляной кислотой с последующим осуществлением реакции полученного в результате соединения формулы (IIIb)

содержащего Е- и Z-изомеры в соотношении 3,3-3,4:1, со вторичным амином формулы (II)

в растворителе типа алифатического кетона в присутствии основания и необязательно катализатора, представляющего собой соль йодистоводородной кислоты, с последующим превращением полученного соединения формулы (I) в основной форме с соотношением изомеров, составляющим 3,3-3,4:1, с помощью водного раствора соляной кислоты непосредственно в гидрохлорид и отделением осажденного гидрохлорида Е-изомера и при необходимости выделением основания в свободном состоянии и превращением в фармацевтически приемлемую кислотно-аддитивную соль.

2. Способ по п.1, в котором для получения соединения формулы (IIIb) используют 3-7 моль, предпочтительно 5-5,5 моль, концентрированного водного раствора соляной кислоты.

3. Способ по п.1, в котором проводят реакцию соединения формулы (IIIb) со вторичным амином формулы (II) в присутствии основания, предпочтительно N,N-диизопропилэтиламина, при 20-80С в течение 0-16 ч, предпочтительно при 70-80С в течение 3-5 ч.

4. Способ по любому из пп.1 и 3, в котором при проведении реакции взаимодействия соединения формулы (II) с соединением формулы (IIIb) в качестве растворителя типа алифатического кетона используют метилизобутилкетон.

5. Способ по любому из пп.1, 3 и 4, в котором реакцию взаимодействия соединений формул (II) и (IIIb) в метилизобутилкетоне проводят в присутствии 1-10 моль% соли йодистоводородной кислоты, предпочтительно 5-7 моль% тетрабутиламмоний-йодида.

6. Способ по любому из пп.1, 3, 4 и 5, в котором соединение формулы (I), полученное в растворе метилизобутилкетона, превращают в гидрохлорид с помощью 5-37%-ной соляной кислоты при рН 1-3 при 10-30С, предпочтительно с помощью 20-37%-ной соляной кислоты при рН 1,5-2,0.

РИСУНКИ