Патент на изобретение №2217130

(54) СМЕСЬ ПЕРВИЧНЫХ ЖИРНЫХ КИСЛОТ, ПОЛУЧАЕМЫХ ИЗ САХАРНО-ТРОСТНИКОВОГО ВОСКА

(57) Реферат:

Изобретение относится к фармацевтике и касается смеси первичных жирных кислот, получаемых из сахарно-тростникового воска. Изобретение заключается в том, что новая смесь первичных высокомолекулярных природных жирных кислот, содержащих 24 – 38 атомов углерода, предпочтительно 26 – 36 атомов углерода и наиболее предпочтительно те, которые имеют неразветвленную цепочку из 26, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35 и 36 атомов углерода. Эта смесь является высоковоспроизводимой по составу жирных кислот от партии к партии и выделяется из сахарно-тростникового (Saccharum officinarum L. ) воска. Эта смесь жирных кислот имеет определенные фармакологические свойства, что позволяет использовать ее в качестве основного действующего компонента в фармакологических составах, применяемых в качестве гипохолестеринемических свойств и против гиперхолестеринемии II типа, в качестве антитромбоцитарного, антитромботического, антиишемического агентов. Эта смесь первичных жирных кислот также эффективна при ингибировании развития язв желудка, вызванных различными агентами. Изобретение обеспечивает использование природной смеси жирных кислот в относительно низких дозах. 4 с. и 10 з. п. ф-лы, 9 табл.

Изобретение относится к новой смеси первичных жирных кислот с неразветвленными цепями из 26, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35 и 36 атомов углерода. Эта смесь проявляет высокую воспроизводимость относительного состава жирных кислот от партии к партии и выделяется из сахарно-тростникового (Saccharum officinarum L.) воска и может быть использована для лечения гиперхолестеринемии II типа, в качестве антитромбоцитарного агента, в качестве антитромботического, антиишемического агента так же, как и в качестве защитного и/или лечебного агента при язве желудка.

Известны другие смеси жирных кислот, для которых описаны биологические свойства, такие как в случае смеси, описываемой в патенте США 5284873, в котором заявляется фармацевтический состав для борьбы с заболеваниями простаты, в котором действующее начало представляет собой фракцию жирных кислот, получаемую из плодов Sabal Serrulata, с олеиновой кислотой в качестве основного компонента, совместно с лауриновой и пальмитиновой кислотами, и эйкозановой кислотой, имеющей наибольшее число атомов углерода. В патенте США 5502045 заявляется способ понижения уровня холестерина в сыворотке при использовании сложного эфира, образованного -ситостанолом и жирной кислотой, имеющей от 2 до 22 углеродных атомов. Также, заявляется способ получения таких сложных эфиров, эффективная суточная доза которых составляет от 0,2 до 20 г этого сложного эфира. Также, в патенте США 5444054 описывается способ лечения язвенного колита, при котором одна из используемых фракций представляет собой масло, содержащее определенные жирные кислоты, имеющие от 18 до 22 атомов углерода, но ненасыщенные. В отличие от этой патентной заявки в патентах США 4505933 и 4687783 заявляются смеси жирных альдегидов, полученных из жирных кислот, для лечения пациентов с рассеянным склерозом, а также с неврологическими и дерматологическими заболеваниями, авторы заявляют суточную дозу 100-400 мг/кг веса тела пациента.

В последнее десятилетие появились множество патентов, в которых показано, -3-полиненасыщенные жирные кислоты влияют на холестерин сыворотки и агрегацию тромбоцитов крови, так в случае патента США 4526902, где заявляется фармацевтический состав для лечения тромбоэмболических заболеваний, в котором действующим началом являются ненасыщенные эйкозапентановая и докогексановая жирные кислоты вместе с линоевой кислотой, линоленовой кислотой и их производными. Также в патенте 5502077 заявляется состав из жирных кислот для лечения или профилактики множественных факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний, где 80% по весу соответствует -3-жирным кислотам, их солям или их производным, основные из которых – эйкозапентановая и докогексановая кислоты. В европейском патенте 0422490 А2 заявляется фармацевтический состав для понижения абсорбции холестерина, содержащий триглицериды, образованные предпочтительно смесью насыщенных жирных кислот, содержащие от 20 до 24 атомов углерода, но они должны назначаться с дневной дозой от 2 до 10 г. Также в японских патентах 55092316 А и 56115736 A Tokiwa Shigeru и др. сообщают как об обнаружении, так и выделении и очистке агента для снижения холестерина, состоящего из смеси высших ненасыщенных жирных кислот, в особенности эйкозатриеновой и докозатетраеновой кислот. В других японских патентах (публикации 1290625 А, 02053724 А, 02243622 А и 04169524 А) заявляются различные фармацевтические составы, такие как добавка, улучшающая мозговую функцию, или для лечения дегенеративных заболеваний, или для понижения уровня холестерина в крови и для увеличения липидной активности сыворотки, в которых в качестве основного действующего начала используются смеси жирных кислот, в особенности эйкозапентаеновая и докозагексаеновая кислоты с дневной дозой, которая изменяется от 500 мг/кг тела пациента до 0,5-30 г.

Как было показано, в этих патентах заявляются смеси жирных кислот с определенными биологическими свойствами, некоторые из которых близки к тем, которые заявляются в данной патентной заявке. Однако составы из этих смесей значительно отличаются от тех, которые заявляются в данной патентной заявке, и также предлагаемые суточные дозы, используемые в этих курсах лечения, выше, чем те, которые заявлены в данной патентной заявке.

Данное изобретение в первую очередь относится к фармацевтике, в частности к разработке фармацевтических составов с определенными свойствами, поскольку они могут быть использованы в качестве гипохолестеринемических и гиполипопротеинемических, антитромбоцитарных, антитромботических, антиишемических лекарств, а также и для предотвращения язвы желудка и двенадцатиперстной кишки, вызываемой различными агентами.

Эти составы содержат в качестве основного действующего начала природную смесь первичных жирных кислот с неразветвленными цепями из 26, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35 и 36 атомов углерода, получаемых из сахарно-тростникового воска (далее называемую СЖКСТВ (MFASCW)).

Лекарства с определенными фармакологическими свойствами, основанные на использовании первичных высокомолекулярных жирных кислот (от 26 до 36 атомов углерода), получаемые из растительных или животных восков, в качестве основного действующего начала, ранее не были описаны, однако известно, что первичные жирные высокомолекулярные спирты, получаемые из сахарно-тростникового воска, проявляют аналогичные фармацевтические свойства. В европейском патенте 0488928 А2 заявляется смесь жирных высокомолекулярных спиртов для лечения гиперхолестеринемии и гиперлипопротеинемии II типа, в патенте WO 94/07830 также заявляется использование той же смеси, в качестве антитромбоцитарного, антиишемического, антитромботического агента, как и для предотвращения язвы желудка и двенадцатиперстной кишки, вызываемой различными агентами.

Европейский патент 0654262 А1 описывает смесь высших алифатических спиртов, получаемых из пчелиного воска, которые могут быть использованы в качестве антиязвенного лекарства и/или для защиты слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки, и также в качестве противовоспалительного средства.

В Shoyakugaku Zasshi, 1979, 33 (2): 57-64 как описано в реферате, было показано, что семь высших жирных кислот, имеющих 26, 27, 28, 29, 30, 31 и 32 атома углерода (плюс кумарин), содержатся в бразильском лекарстве, и в таблице II на 61 странице источника представлено 13 высших кислот, имеющих от 20 до 32 атомов углерода.

В Vom Wachs, 1970, 2 (12): 774-789 описано выделение смеси высших жирных кислот из определенных восков и состав из этих смесей, а именно:
карнаубский воск, маслянисто-серый: в основном четные кислоты, имеющие 16-34 атома углерода;
карнаубский воск, чисто-желтый: в основном четные кислоты, имеющие 14-32 атома углерода;
оурикорийский воск: в основном четные кислоты, имеющие от 14-34 атома углерода;
RMW (т. е. воск, полученный при прокаливании бурого угля): четные и с относительно высокой долей, нечетные кислоты, имеющие 17-34 атома углерода;
канделильский воск: в основном четные кислоты, имеющие 10-34 атома углерода;
сахарно-тростниковый воск: кислоты, имеющие 12 и 14-36 атомов углерода; и
пчелиный воск: кислоты, имеющие 12, 14 и 16-36 атомов углерода.

Способ получения этой смеси первичных высокомолекулярных жирных кислот в данном изобретении основан на гомогенном омылении сахарно-тростникового воска концентрированными растворами щелочных и щелочно-земельных гидроксидов, предпочтительно тех, которые имеют низкий молекулярный вес, и наиболее предпочтительно гидроксидами натрия, калия и кальция. Концентрация щелочного раствора должна быть такой, чтобы соотношение по весу соответствующего гидроксида к обрабатываемому воску было более 5%, предпочтительно от 8 до 25% и наиболее предпочтительно от 15 до 25%. Процесс омыления продолжается в течение более 30 минут и более предпочтительно в течение от 1 до 5 часов. Твердое вещество, получаемое на данной стадии, обрабатывается при использовании обычного твердо-жидкостного экстрактора, где СЖКСТВ в форме соли отделяется от основных компонентов при помощи экстрагирования этих компонентов, с использованием подходящего органического растворителя, выбираемого из кетонов, содержащих от 3 до 8 атомов углерода, спиртов, содержащих от 1 до 5 атомов углерода, углеводородов, содержащих от 5 до 8 атомов углерода, галогенпроизводных, а также из ароматических соединений, включая их смеси. Некоторые предпочтительные растворители, используемые в данном изобретении, являются следующими: ацетон, метилэтилкетон, пентанон, гексанон, третбутанол, этанол, метанол, 2-пропанол, бутанол, гексан, пентан, изопентан, циклогексан, гептан, хлороформ, 1,2-дихлорэтан, дихлорметан, трихлорметан, трихлорэтан, 1,2,3-трихлорпропан, бензол, толуол, фенол, п-метил толуол и другие.

Смесь первичных высокомолекулярных жирных кислот в форме соли очищается путем последовательных перекристаллизаций в соответствующих органических растворителях или водных растворах, выбираемых из кетонов, содержащих от 3 до 8 атомов углерода, спиртов, содержащих от 1 до 5 атомов углерода, углеводородов, содержащих от 5 до 8 атомов углерода, а также из ароматических соединений, включая их смеси. Некоторые предпочтительные растворители используемые в данной стадии способа включают ацетон, метилэтилкетон, пентанон, гексанон, третбутанол, этанол, метанол, 2-пропанол, бутанол, гексан, пентан, гептан, октан, циклогексан, бензол, толуол, фенол, п-метилтолуол и среди прочих воду.

Стадия очистки этой смеси высокомолекулярных первичных жирных кислот состоит в перегонке с дефлегматором компонентов в соответствующем органическом растворителе, выбираемом из кетонов, содержащих от 3 до 8 углеродных атомов, спиртов, содержащих от 1 до 5 углеродных атомов, углеводородов, содержащих от 5 до 8 углеродных атомов, а также из ароматических соединений, включая их смеси, и непосредственно затем горячей фильтрации солей жирных кислот.

На финальной стадии данного способа несвязанные жирные кислоты восстанавливают с использованием кислого раствора, который может быть приготовлен с использованием минеральных кислот и/или органических кислот, выбираемых, наряду с другими, из соляной кислоты, серной кислоты, азотной кислоты, хлорной кислоты, уксусной кислоты и щавелевой кислоты. Выход жирной кислоты составляет от 10 до 40%, при этом чистота СЖКСТВ, определяемая при помощи газовой хроматографии или объемного химического анализа, в общем случае, изменяется в диапазоне от 85 до 100%, более предпочтительно от 90 до 99%.

СЖКСТВ, получаемая в данном изобретении, представляет собой смесь первичных высокомолекулярных жирных кислот в диапазоне от 26 до 36 атомов углерода, одна из них предпочтительно содержит 26, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35 и 36 атомов углерода. В таблице I представлен качественный и количественный состав СЖКСТВ.

Суточная доза СЖКСТВ, используемая для лечения различных заболеваний, была определена на уровне от 1 до 100 мг в день и способом приема, наиболее отвечающим требованиям, является оральное введение твердой формы, такой как таблетки, драже или капсулы. Также это лекарство может назначаться орально или парентерально или местно, принимая во внимание цели, заявленные в данном изобретении.

Фармацевтический состав, используемый при оральном введении, содержит СЖКСТВ в качестве основного действующего компонента в количестве от 0,5 до 25,0% по весу. Эта доза получается смешиванием СЖКСТВ с различными эксципиентами, такими как дезинтеграторы, агглютинанты, смазки, смягчители или просто наполнители.

Одна из целей данного изобретения состоит в выделении и очистке природной смеси первичных высокомолекулярных жирных кислот, содержащих от 26 до 36 атомов углерода из сахарно-тростникового воска, предпочтительно смеси неразветвленных жирных кислот с 26, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35 и 36 атомами углерода.

Другие цели данного изобретения – использование природной смеси жирных кислот в относительно низких дозах, как компонентов фармацевтических составов, используемых в качестве гипохолестеринемических и гиполипидоемических препаратов. Также, одной из целей данного изобретения является разработка фармацевтических составов, содержащих СЖКСТВ, в качестве основного действующего компонента, используемых в качестве антиишемических и антитромботических лекарств, вводимых орального, местно или парентерально.

Окончательно, для полноты сведений о СЖКСТВ, предлагаемой в качестве основного действующего начала в фармацевтических составах, эта смесь безвредна и очень хорошо переносится, что составляет ее значительное преимущество. Так результаты, полученные в токсикологических исследованиях, проводимых на грызунах, показывают отсутствие токсичности, сопутствующей СЖКСТВ. Не было обнаружено побочных эффектов и на объектах лечения продуктом, представляющим собой объект данного изобретения. Объект данного изобретения будет детально описан на последующих страницах. Будут приведены ссылки к исполненным примерам, которые не ограничивают границы применения данного изобретения.

Пример 1
Было взято и расплавлено при 100-110^oС одна тысяча (1000) г очищенного сахарного воска и добавлено 200 г гидроксида натрия, растворенного в 150 мл воды. Стадия омыления проводилась в течение 30 мин при периодическом перемешивании. Жирная кислота выделялась из твердого вещества, получаемого в данном способе, при использовании ацетона в твердо-жидкостной экстракционной системе. Получаемый остаток охлаждался до комнатной температуры, перекристаллизовывался в гептане и затем перегонялся с дефлегматором с метанолом в течение 2 часов с конечной горячей фильтрацией. СЖКСТВ восстанавливали обработкой концентрированной серной кислотой. Было получено 250 г СЖКСТВ с чистотой, достигающей 94,0%.

Пример 2
Было взято и расплавлено при 100-110^oС десять (10) кг очищенного сахарного воска и к нему было добавлено 2 кг гидроксида натрия, растворенного в 1,5 л воды. Стадия гидролиза проводилась в течение 2 часов при периодическом перемешивании. Твердое вещество, полученное на данной стадии, экстрагировалось этанолом в стандартной твердо-жидкостной эктракционной системе. Полученный экстракт охлаждался до комнатной температуры, полученное твердое вещество перекристаллизовывалось в ацетоне и затем перегонялось с дефлегматором в пентане в течение 2 часов с конечной горячей фильтрацией. СЖКСТВ была получена обработкой твердого вещества концентрированной азотной кислотой. Было получено 2,45 кг СЖКСТВ с чистотой, достигающей 95,0%.

Пример 3
Было взято и расплавлено десять (10) кг неочищенного сахарного воска с добавлением 2,5 кг гидроксида кальция, растворенного в воде. Стадия омыления проводилась в течение 30 мин, при периодическом перемешивании. Твердое вещество, получаемое в данном способе, было экстрагировано ацетоном при использовании твердо-жидкостной экстракционной системы. Полученный на данной стадии способа остаток был охлажден до комнатной температуры, перекристаллизован в бензоле и после этого перегонялся с дефлегматором в течение одного часа в толуоле с окончательной горячей фильтрацией. СЖКСТВ была получена обработкой твердого вещества концентрированной серной кислотой. Было получено 2,3 кг СЖКСТВ с чистотой, достигающей 93,5%.

Пример 4
Было взято и расплавлено пятьдесят (50) кг очищенного сахарного воска и к нему добавлено достаточное количество гидроксида калия, растворенного в воде. Стадия омыления проводилась в течение 30 минут при периодическом перемешивании. Твердое вещество, получаемое по данному способу, экстрагировали хлороформом в твердо-жидкостной экстракционной системе. Остаток, полученный на данной стадии процесса, был охлажден до комнатной температуры и перекристаллизован в метилэтилкетоне. Затем он перегонялся с дефлегматором в течение 3 часов в метаноле с окончательной горячей фильтрацией. СЖКСТВ была получена обработкой твердого вещества концентрированной соляной кислотой. Было получено 13,6 кг СЖКСТВ с чистотой, достигающей 96,0%.

Пример 5
Одна тысяча (1000) г очищенного сахарного воска были взяты и расплавлены при 100-110^oС, при добавлении 250 г гидроксида натрия, растворенного в 250 мл воды, и воск омылялся в течение 1 часа при периодическом перемешивании. Твердое вещество, получаемое в данном способе, было экстрагировано н-гексаном в твердо-жидкостной экстракционной системе в течение 12 часов. Остаток, полученный на данной стадии способа, был охлажден до комнатной температуры, перекристаллизован в этаноле и затем перегонялся с дефлегматором в ацетоне в течение 30 минут с окончательной горячей фильтрацией. Двести пятьдесят (250) г СЖКСТВ были получены с чистотой, достигающей 96,7%.

Пример 6
Были разработаны два различных фармацевтических состава в виде таблеток с использованием СЖКСТВ в качестве основного действующего компонента. Их состав представлен в таблице II. Эти составы были разработаны с учетом физических, химических и физико-химических характеристик основного действующего компонента.

Пример 7
Задача данного исследования оценить действие СЖКСТВ на агрегацию тромбоцитов, вызываемую у крыс. Группа самцов Sprague Dawley, весящих от 250 до 300 г, были адаптированы к лабораторным условиям ((252)^oС, дневной/ночной цикл 12 ч) со свободным доступом к воде и пище в течение 15 дней. СЖКСТВ была приготовлена в виде суспензии в носителе камедь акации/вода (10 мг/мл) и вводилась орально путем гастрального принудительного кормления. Животные были распределены случайным образом на три экспериментальные группы: 1) контроль, животные получающие эквивалентный объем носителя; 2) животные, получающие 20 мг/кг СЖКСТВ и 3) животные, получающие 200 мг/кг СЖКСТВ. Все животные не получали пищу в течение 12 часов до введения лекарства. Для проведения опытов крысы были анестезированы пентобарбиталом натрия, и через 30 минут после введения лекарства брюшная полость была вскрыта и взята кровь из полой вены, перемешана с цитратом натрия (1 объем цитрата на 9 крови). Обогащенная тромбоцитами плазма (ОбТП) была получена центрифугированием крови в течение 10 мин при 160g. Обедненная тромбоцитами плазма (ОТП) была получена центрифугированием аликвот плазмы в течение 5 мин при 2500g. Агрегация тромбоцитов определялась при помощи метода Борна с использованием агрегометра Elvi-840 при 37^oС и перемешивании (1000 об/мин). Уровни агрегации тромбоцитов измерялись после калибровки оборудования при 0% пропускании света для ОбТП и 100% для ОТП. АДФ (Sigma) был использован для индуцирования агрегации тромобоцитов.

Статистическое сравнение результатов лечение в контрольных группах проводилось с использование непараметрического U-критерия Манна-Уитни.

СЖКСТВ (20 и 200 мг/кг), назначаемая в определенных дозах, как видно из таблицы III, показала значительное ингибирование агрегации тромбоцитов, вызываемой АДФ у крыс. Эти результаты подтверждают, что СЖКСТВ действует в качестве антитромбоцитарного лекарственного препарата.

Пример 8
В этом исследовании было изучено влияние СЖКСТВ на венозный тромбоз, экспериментально вызванный у крыс, и возможное влияние на время кровотечения. Группа самцов Sprague Dawley, весящих от 300 до 350 г, были адаптированы к лабораторным условиям ((252)^oС, дневной/ночной цикл 12 ч) со свободным доступом к воде и пище в течение 7 дней. СЖКСТВ вводилась орально (5 мг/кг веса тела) путем принудительного гастрального кормления в виде суспензий в носителе камедь акации/вода (10 мг/мл). Животные были распределены случайным образом на три экспериментальные группы: 1) контроль, животные, получающие только носитель; 2) 25 мг/кг на вес тела СЖКСТВ и 3) 100 мг/кг на вес тела СЖКСТВ. Через один час после введения соединений крысы были анестезированы с использованием пентобарбитала натрия (30 мг/кг) и хвост животных погружали в солевой раствор при 37^oС, отрезались два (2) концевых см этих хвостов и измеряли время кровотечения при использовании электронного секундомера.

Венозный тромбоз. Животные были случайным образом разделены на четыре экспериментальные группы: 1) контроль; 2), 3) и 4) получающие СЖКСТВ в дозах 20, 100 и 200 мг/кг соответственно.

Индукция тромбоза. Все лекарства вводились орально и через один час животные были анестезированы с использованием пентобарбитала натрия, введенного внутрибрюшинно с гипотоническим солевым раствором (0,22%) (1 мл/100 г веса тела), затем их брюшные полости были вскрыты и на полую вену была наложена лигатура в верхней части (2 см) и часть этой вены была отобрана на фильтровальную бумагу и вскрыта, выделенный тромб переносили в чашку Петри с фильтровальной бумагой, смоченной в физиологическом солевом растворе, и оставляли при комнатной температуре на час. После этого времени определяли вес этого тромба.

Статистическое сравнение результатов различного лечения и контрольной группы проводилось с использованием непараметрического U-критерия Манна-Уитни, а для анализа идентичности использовали метод Фишера.

Орально вводимая СЖКСТВ с дозой 100 мг/кг и 200 мг/кг в значительной степени предупреждала венозный тромбоз, что не наблюдалось при дозе 20 мг/кг. Результаты приведены в таблицах IV и V.

Как можно видеть, результаты показали, что СЖКСТВ в диапазоне испытанных доз уменьшала размер и вес тромба у крыс без увеличения времени кровотечения. Эти результаты показывают, что СЖКСТВ проявляет антитромботическое действие, не вызывая значительных изменений в коагуляции крови, представляя преимущественное уменьшение влияния на кровотечение в антитромботической терапии и предполагают, что механизм действия должен быть связан с влиянием на тромбоциты, а не с ингибированием коагуляционных факторов помимо всего прочего.

Пример 9
Для анализа влияния СЖКСТВ на экспериментально вызванную язву желудка у крыс были исследованы две экспериментальные модели, в одной язва желудка была вызвана этанолом и в другой стрессом. Самки и самцы Sprague Dawley, весящие от 200 до 250 г, были адаптированы к лабораторным условиям ((252)^oС, дневной/ночной цикл 12 ч) со свободным доступом к воде и пище в течение 7 дней. СЖКСТВ была приготовлена в виде суспензии в носителе камедь акации/вода. Животные были распределены случайным образом на различные экспериментальные группы и введение продуктов проводилось орально путем принудительного гастрального кормления (5 мл/кг веса тела); контроль получал только эквивалентный объем носителя. Согласно экспериментальной серии индукция язвы желудка вызывалась оральным введением этанола (60%) или в результате стресса. После 24-часового быстрого периода у животных были индуцированы язвы желудка.

Индуцирование этанолом: крысы были случайным образом распределены на 4 экспериментальные группы: 1) контроль и 2), 3) и 4) обработка СЖКСТВ в дозах 25, 50 и 100 мг/кг соответственно. Через час после обработки каждой крысе вводилось 1 мл этанола путем принудительного гастрального кормления. После этого через час крысы были вскрыты и их желудок сразу же удален, вскрыт вдоль наибольшего изгиба и промыт дистиллированной водой, после этого при помощи увеличительного стекла (х3) была измерена поврежденная площадь.

Индуцирование стрессом: Животные были случайным образом распределены на три (3) экспериментальные группы: 1) контроль, 2) и 3) по 50 и 200 мг/кг СЖКСТВ соответственно. Непосредственно после обработки для снижения подвижности крысы каждая была помещена отдельно в железный цилиндр диаметром 5 см и погружены в водную ванну при (241)^oС до уровня середины высоты цилиндра для того, чтобы вызвать стресс у крыс. Животные были вскрыты через 7 часов, желудки были сразу удалены, вскрыты вдоль наибольшего изгиба и промыты дистиллированной водой. Поврежденная поверхность была дважды измерена двумя независимыми специалистами в случайной выборке. Повреждения были оценены как общий размер поврежденной поверхности и приводятся в мм желудочных язв.

Все сравнения между различными группами лечения и контрольной проводились с использованием непараметрического U-критерия Манна-Уитни.

Как видно из таблицы VI, СЖКСТВ (100 мг/кг) значительно замедляет появление язв желудка, индуцированных этанолом.

В таблице VII представлено действие СЖКСТВ на язву желудка, вызванную стрессом.

Как можно видеть, СЖКСТВ защищает слизистую оболочку от поражений индуцированных как этанолом, так и стрессом, демонстрируя независимость от назначаемой дозы.

Пример 10
Таблетки, содержащие 5 мг СЖКСТВ, вводились группе пациентов больных гиперхолестеринемией II типа. До того как пациенты были включены в данные исследования, их держали в течение 4 недель на диете, и только те, у которых содержание LDL-C было выше 3,8 ммоль/л, были включены в данное исследование. Лечение СЖКСТВ проводилось в течение 6 недель. В течение периода активного лечения поддерживались условия диеты. После этого периода у каждого пациента был определен профиль липидов, результаты представлены в таблицах VIII и IX.

Можно видеть, что после 6 недель лечения было достигнуто значительное уменьшение холестерина (р<0,001), триглицеридов (р<0,01) и уровней LDL-C (р<0,001), как и значительное увеличение (р<0,05) уровня HDL-C. Средние величины снижения составили 18,2% (холестерин), 17,4% (триглицериды), 25,7% (LDL-C), а увеличение HDL-С составляло 20,7%.

Данные результаты показывают, что лечение СЖКСТВ очень эффективно, поскольку у 100% пациентов окончательный уровень был ниже, чем перед началом лечения, а в процентном отношении это больше, чем требуется для того, чтобы рассматривать лекарство для понижения холестерина и LDL-C как эффективное.

Формула изобретения

1. Продукт, используемый в медицинских целях, состоящий из смеси высших алифатических соединений с неразветвленной цепью, полученных из сахарно-тростникового воска, отличающийся тем, что он содержит 1-гексакозановую кислоту 0,3-1,5% по весу, 1-октакозановую кислоту 25,0-50,0% по весу, 1-нонакозановую кислоту 1,0-3,0% по весу, 1-триаконтановую кислоту 15,0-30,0% по весу, 1-гентриаконтановую кислоту 0,8-3,0% по весу, 1-дотриаконтановую кислоту 10,0-22,0% по весу, 1-тритриаконтановую кислоту 1,0-3,0% по весу, 1-тетратриаконтановую кислоту 10,0-22,0% по весу, 1-пентатриаконтановую кислоту 0,5-1,5% по весу и 1-гексатриаконтановую кислоту 2,0-9,0% по весу.

2. Способ получения продукта, используемого в медицинских целях, состоящего из смеси высших алифатических соединений с неразветвленной цепью, полученных из сахарно-тростникового воска, отличающийся тем, что смесь 1-гексакозановой кислоты 0,3-1,5% по весу, 1-октакозановой кислоты 25,0-50,0% по весу, 1-нонакозановой кислоты 1,0-3,0% по весу, 1-триаконтановой кислоты 15,0-30,0% по весу, 1-гентриаконтановой кислоты 0,8-3,0% по весу, 1-дотриаконтановой кислоты 10,0-22,0% по весу, 1-тритриаконтановой кислоты 1,0-3,0% по весу, 1-тетратриаконтановой кислоты 10,0-22,0% по весу, 1-пентатриаконтановой кислоты 0,5-1,5% по весу и 1-гексатриаконтановой кислоты 2,0-9,0% по весу получают как свободные кислоты или в форме их солей гомогенным омылением сахарно-тростникового воска с концентрированными растворами щелочных и щелочно-земельных гидроксидов, отделяют смесь от остальных компонентов экстракцией с использованием твердожидкостной экстракционной системы, в которой органический растворитель выбирают из кетонов с от 3 до 6 атомами углерода, спиртов с от 1 до 5 атомами углерода, углеводородов с от 5 до 8 атомами углерода, галогенпроизводных, как и ароматических соединений, включая их смеси, и очищают смесь путем последовательной перекристаллизации в подходящих органических растворителях или водных растворах, выбираемых из кетонов с от 3 до 8 атомами углерода, спиртов с от 1 до 5 атомами углерода, углеводородов с от 5 до 8 атомами углерода, как и ароматических соединений, включая их смеси, при этом стадия очистки этой смеси состоит в перегонке с дефлегматором компонентов в подходящем органическом растворителе, выбираемом из кетонов с от 3 до 8 атомами углерода, спиртов с от 1 до 5 атомами углерода, углеводородов с от 5 до 8 атомами углерода, как и из ароматических соединений, включая их смеси, и непосредственно после этого проводят горячую фильтрацию солей жирных кислот и заключительное восстановление смеси при использовании минеральных и/или органических растворов кислот.

3. Способ по п.2, отличающийся тем, что концентрация щелочного раствора такая, что весовое отношение соответствующего гидроксида к обрабатываемому воску была выше 5%, предпочтительно от 8 до 25% и наиболее предпочтительно от 15 до 25%, что стадия омыления продолжается в течение периода времени, равном или более 30 мин, и наиболее предпочтительно от 1 до 5 ч, что отделение солей жирных кислот протекает в диапазоне от 1 до 20 ч, перегонка солей жирных кислот с дефлегматором в диапазоне от 15 мин вплоть до 3 ч и/или выделение солей жирных кислот проводится в течение от 15 мин до 3 ч.

4. Способ по п.2 или 3, отличающийся тем, что гидроксиды, используемые на стадии омыления, являются теми, у которых низкий молекулярный вес, и предпочтительно гидроксидами натрия, калия и кальция.

5. Способ по п.2 или 3, отличающийся тем, что ацетон, метилэтилкетон, пентанон, метилбутилкетон и/или гексанон используются в качестве кетонов при получении солей жирных кислот и их перекристаллизации.

6. Способ по п.2 или 3, отличающийся тем, что метанол, этанол, н-пропанол, 2-пропанол, н-бутанол, 2-бутанол, н-пентанол и/или трет-бутанол используются в качестве спиртов при получении солей жирных кислот и их перекристаллизации.

7. Способ по п.2 или 3, отличающийся тем, что бензол, толуол, этилбензол, фенол и/или п-метилтолуол используются в качестве ароматических соединений при получении жирных кислот и их перекристаллизации.

8. Способ по п.2 или 3, отличающийся тем, что хлороформ, 1,2-дихлорэтан, дихлорметан, трихлорэтан, трихлорметан и/или 1,2,3-трихлорпропан используются в качестве галогенпроизводных при получении солей жирных кислот и их перекристаллизации.

9. Способ по п.2 или 3, отличающийся тем, что гексан, пентан, изопентан, циклогексан и/или гептан используются в качестве углеводородов при получении солей жирных кислот и их перекристаллизации.

10. Способ по п.2 или 3, отличающийся тем, что вода используется в качестве растворителя при перекристаллизации жирных кислот.

11. Способ по п.2 или 3, отличающийся тем, что соляная кислота, серная кислота, азотная кислота, хлорная кислота, уксусная кислота и/или щавелевая кислота наряду с другими используются в качестве кислот для восстановления жирных кислот.

12. Фармацевтический состав, такой, как таблетки, капсулы или драже, для использования при лечении, в особенности гиперхолестеринемии II типа, в качестве антиишемического и/или антитромботического агента, в качестве антитромбоцитарного агента или в качестве агента при язвах желудка, вызванных соединениями, агентами или лекарствами, содержащий смесь высших алифатических соединений с неразветвленной цепью, которые могут быть получены из сахарно-тростникового воска, отличающийся тем, что он содержит 1-гексакозановую кислоту 0,3-1,5% по весу, 1-октакозановую кислоту 25,0-50,0% по весу, 1-нонакозановую кислоту 1,0-3,0% по весу, 1-триаконтановую кислоту 15,0-30,0% по весу, 1-гентриаконтановую кислоту 0,8-3,0% по весу, 1-дотриаконтановую кислоту 10,0-22,0% по весу, 1-тритриаконтановую кислоту 1,0-3,0% по весу, 1-тетратриаконтановую кислоту 10,0-22,0% по весу, 1-пентатриаконтановую кислоту 0,5-1,5% по весу и 1-гексатриаконтановую кислоту 2,0-9,0% по весу, в соотношении от 0,5 до 25,0% по весу, а также от 60 до 70% по весу наполнителей, от 9 до 12% по весу агглутинантов, от 17 до 23% по весу дезинтегрантов, от 1 до 1,5% по весу смазывающих веществ и/или от 3,5 до 4,5% по весу других приемлемых фармацевтических эксципиентов.

13. Способ лечения гиперхолестеринемии II типа, антиишемического и антитромботического лечения, антитромбоцитарного лечения или лечения язв желудка, вызванных соединениями, агентами или лекарствами, отличающийся тем, что включает введение пациенту при необходимости такого лечения эффективного количества смеси, содержащей 1-гексакозановую кислоту 0,3-1,5% по весу, 1-октакозановую кислоту 25,0-50,0% по весу, 1-нонакозановую кислоту 1,0-3,0% по весу, 1-триаконтановую кислоту 15,0-30,0% по весу, 1-гентриаконтановую кислоту 0,8-3,0% по весу, 1-дотриаконтановую кислоту 10,0-22,0% по весу, 1-тритриаконтановую кислоту 1,0-3,0% по весу, 1-тетратриаконтановую кислоту 10,0-22,0% по весу, 1-пентатриаконтановую кислоту 0,5-1,5% по весу и 1-гексатриаконтановую кислоту 2,0-9,0% по весу, или фармацевтического состава, содержащего эту смесь.

14. Способ по п.13, отличающийся тем, что вводимая дневная доза составляет от 1 до 100 мг, предпочтительно от 10 до 20 мг смеси, вводимой орально или парентерально.

РИСУНКИ