Патент на изобретение №2216323
|
||||||||||||||||||||||||||
(54) ПРОТИВОГРИБКОВАЯ КОМПОЗИЦИЯ ДЛЯ ПЕРОРАЛЬНОГО ВВЕДЕНИЯ, ВКЛЮЧАЮЩАЯ ИТРАКОНАЗОЛ, И СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ
(57) Реферат: Композиция включает полученную расплавом смесь итраконазола и фосфорной кислоты, фармацевтически приемлемый носитель и поверхностно-активное вещество. Массовое соотношение итраконазола и фосфорной кислоты в полученной расплавом смеси составляет 1:0,1 – 1:10. Композиция обеспечивает повышенную растворимость итраконазола в водном растворе из полученной расплавом смеси по сравнению с твердым итраконазолом с последующим повышением биодоступности итраконазола in vivo. 2 с. и 2 з.п. ф-лы, 1 ил., 1 табл. Область изобретения Настоящее изобретение относится к композиции итраконазола для перорального введения, обладающей улучшенной биодоступностью итраконазола, и к способу получения такой композиции. Предпосылки изобретения Итраконазол, представляющий собой соединение триазола, как известно, обладает отличной противогрибковой активностью. Однако биодоступность перорально вводимого итраконазола очень низкая, поскольку он имеет очень низкую растворимость в воде, менее 1 мкг/мл, и остается неионизированным в желудочном соке из-за его значения рКа, равного 3,7. Кроме того, известно, что степень биодоступности перорально вводимого итраконазола широко варьирует у разных индивидуумов и зависит от других факторов, таких как употребленных в пищу продуктов. В международной публикации РСТ WO 85/02767 и патенте США 4764604 раскрывается способ повышения растворимости итраконазола путем применения соединения итраконазола, включающего циклодекстрин. Однако недостатками этого способа являются то, что возрастающее повышение растворимости итраконазола является только маргинальным и необходимы различные сложные препаративные процедуры. В недавно опубликованной международной патентной заявке РСТ WO 94/05263 раскрыт препарат в форме шариков с покрытием, где сердцевину, выполненную из фармацевтически инертных или нейтральных сахарозы, декстрина, крахмала и т. п. , покрывают смесью итраконазола и гидрофильного полимера, а затем на полученные гранулы снова наносят полимерное покрытие, например, из полиэтиленгликоля. Такой препарат в форме шариков с покрытием коммерчески доступен от Janssen Pharmaceutica (Beerse, Belgium) под торговой маркой Sporanox ![]() ![]() Целью настоящего изобретения, следовательно, является обеспечение улучшенной композиции для перорального введения, включающей итраконазол. Другой целью настоящего изобретения является обеспечение способа получения указанной композиции для перорального введения. В соответствии с одним аспектом настоящего изобретения, обеспечивается противогрибковая композиция для перорального введения, включающая полученную расплавом смесь итраконазола и фосфорной кислоты, фармацевтически приемлемый носитель и поверхностно-активное вещество. Краткое описание чертежей Указанные выше и другие объекты и характерные признаки настоящего изобретения будут очевидными из представленного ниже описания изобретения со ссылкой на прилагаемый чертеж, который демонстрирует биодоступность препарата итраконазола по изобретению и коммерчески доступного препарата итраконазола. Подробное описание изобретения Повсеместно в данном описании твердое вещество, полученное путем осуществления стадий сплавления итраконазола с фосфорной кислотой с образованием расплава и охлаждения этого расплава, будет называться полученной расплавом смесью итраконазола и фосфорной кислоты. Такая смесь имеет температуру плавления, которая намного ниже температуры плавления итраконазола, и растворимость итраконазола из такой смеси в водном растворе значительно повышается в сравнении с твердым итраконазолом, с последующим повышением биодоступности итраконазола in vivo. Весовое соотношение итраконазола и фосфорной кислоты в полученной расплавом смеси по настоящему изобретению находится в пределах от 1:0,1 до 1:10, предпочтительно от 1:0,5 до 1:5. Композиция по изобретению, включающая полученную расплавом смесь итраконазола и фосфорной кислоты, может содержать фармацевтически приемлемый носитель, такой как лактоза, декстрин, крахмал, микрокристаллическая целлюлоза, гидрооксипропилметилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, этилцеллюлоза, метилцеллюлоза, полиэтиленгликоль, двуокись кремния, гидроталькит, силикат алюминия-магния, гидроксид алюминия, силикат алюминия, метасиликат алюминия-магния, бентонит и их смесь. Противогрибковая композиция для перорального введения по настоящему изобретению может дополнительно включать поверхностно-активное вещество, которое способствует смачиванию полученной расплавом смеси итраконазола и фосфорной кислоты в водной среде. Примеры поверхностно-активных веществ включают: (1) полиоксиэтилен гликолированные натуральные или гидрированные растительные масла, такие как полиоксиэтилен гликолированное натуральное или гидрированное касторовое масло (Cremophor ![]() (2) сложные эфиры полиоксиэтилена-сорбитана-жирной кислоты, где жирная кислота является моно- или трилауриновой, пальмитиновой, стеариновой или олеиновой кислотой (Tween ![]() (3) сложные эфиры полиоксиэтилена и жирных кислот, такие как сложные эфиры полиоксиэтилена и стеариновой кислоты (Myrj, ICI), (4) блок-сополимеры полиоксиэтилена-полиоксипропилена (Poloxamer ![]() (5) диоктилсульфосукцинат натрия или лаурилсульфат натрия, (6) фосфолипиды, (7) сложные эфиры пропиленгликоля и моно- или ди-жирной кислоты, такие как пропиленгликольдикаприлат, пропиленгликольдилаурат, пропиленгликольизостеарат, пропиленгликольлаурат, пропиленгликольрицинолеат, сложный диэфир пропиленгликоля и каприловой-каприновой кислоты (Miglyol ![]() ![]() (8) продукты переэтерификации триглицеридов натуральных растительных масел и полиалкиленовых многоатомных спиртов (Labrafil ![]() (9) моно-, ди- или моно/диглицериды, такие как моно- и диглицериды каприловой/каприновой кислоты (Imwitor ![]() ![]() (10) сложные эфиры сорбитана и жирной кислоты, такие как монолауриловый, монопальмитиловый и моностеариловый сложные эфиры сорбитана (Span ![]() ![]() Твердые капсулы получают с использованием следующих ингредиентов: – Количество (мг/капсула) Итраконазол – 100 Фосфорная кислота 85% – 150 Poloxamer ![]() Cremophor ![]() Гидроксипропилметилцеллюлоза – 20 Гидроталькит – 70 Двуокись кремния – 20 Итраконазол и фосфорную кислоту смешивают и смесь нагревают до 160oС с получением расплавленной смеси. Смеси дают охладиться и в это время добавляют другие ингредиенты, за исключением двуокиси кремния. Затем полученную смесь охлаждают до комнатной температуры с получением полученного расплавом твердого вещества. Это твердое вещество смешивают с двуокисью кремния, размельчают в порошок и заполняют им твердые желатиновые капсулы. Пример 2: Получение твердых капсул Твердые капсулы получают при помощи процедуры Примера 1, используя следующие ингредиенты: – Количество (мг/капсула) Итраконазол – 100 Фосфорная кислота 85% – 100 Poloxamer ![]() Tween ![]() Гидроксипропилметилцеллюлоза – 20 Гидроталькит – 70 Двуокись кремния – 20 Пример 3: Получение твердых капсул Твердые капсулы получают при помощи процедуры Примера 1, используя следующие ингредиенты: – Количество (мг/капсула) Итраконазол – 100 Фосфорная кислота 85% – 100 Poloxamer ![]() Cremophor ![]() Гидроталькит – 100 Двуокись кремния – 20 Пример 4: Получение твердых капсул Твердые капсулы получают при помощи процедуры Примера 1, используя следующие ингредиенты: – Количество (мг/капсула) Итраконазол – 100 Фосфорная кислота 85% – 150 Tween ![]() Cremophor ![]() Гидроталькит – 70 Двуокись кремния – 20 Пример 5: Получение твердых капсул Твердые капсулы получают при помощи процедуры Примера 1, используя следующие ингредиенты: – Количество (мг/капсула) Итраконазол – 100 Фосфорная кислота 85% – 50 Poloxamer ![]() Cremophor ![]() Гидроталькит – 70 Двуокись кремния – 20 Пример 6: Получение твердых капсул Твердые капсулы получают при помощи процедуры Примера 1, используя следующие ингредиенты: – Количество (мг/капсула) Итраконазол – 100 Фосфорная кислота 85% – 150 Poloxamer ![]() Cremophor ![]() Полиэтиленгликоль (ПЭГ) 20000 – 150 Двуокись кремния – 20 Пример 7: Получение твердых капсул Твердые капсулы получают, используя следующие ингредиенты: – Количество (мг/капсула) Итраконазол – 100 Фосфорная кислота 85% – 100 Этанол – 500 Poloxamer ![]() Cremophor ![]() Полиэтиленгликоль (ПЭГ) 20000 – 200 Итраконазол и фосфорную кислоту смешивают и добавляют к полученной смеси этанол для получения раствора. Добавляют другие ингредиенты и полученный раствор нагревают до 100oС для выпаривания этанола и затем охлаждают до комнатной температуры с получением твердого вещества. Твердое вещество измельчают в порошок и заполняют им твердые желатиновые капсулы. Пример 8: Препарат твердых капсул, содержащих шарики с покрытием Твердые капсулы, содержащие шарики с покрытием, получают, используя следующие ингредиенты: – Количество (мг/капсула) Итраконазол – 100 Фосфорная кислота 85% – 200 Этанол – 500 Poloxamer ![]() Полиэтиленгликоль (ПЭГ) 20000 – 100 Cremophor ![]() Сахарные шарики – 400 Смесь, содержащую другие ингредиенты, помимо этанола, получают в соответствии с процедурой Примера 7 с использованием половины необходимого количества ПЭГ 20000. Полученной смесью равномерно покрывают сахарные шарики, а затем их покрывают оставшейся частью ПЭГ 20000. Полученными таким путем сахарными шариками с покрытием заполняют твердые желатиновые капсулы. Сравнительный пример: Получение твердых капсул Твердые капсулы получают с использованием процедуры Примера 1, за исключением того, что не используют фосфорную кислоту, а используют следующие ингредиенты: – Количество (мг/капсула) Итраконазол – 100 Poloxamer ![]() Cremophor ![]() Гидроксипропилметилцеллюлоза – 20 Гидроталькит – 70 Двуокись кремния – 20 Пример испытания 1: Испытание растворимости Определяли скорость растворения итраконазола для препаратов по изобретению, указанных в Примерах 1-3; препарата Сравнительного Примера; капсул Sporanox ![]() ![]() Прибор для испытания: Erweka DT80 (Erweka, Germany). Растворы для испытания: 900 мл 0,1 н. НСl. Температура растворов для испытания: 37 ![]() ![]() – колонка: Cosmosil C18 (150 мм ![]() – подвижная фаза:ацетонитрил/фосфатный буфер (рН 7,0)=60:40, – скорость потока: 1,2 мл/мин, – детектор: УФ 255 нм, – вводимый объем: 10 мкм. Количество растворенного итраконазола представлено в виде кумулятивного количества итраконазола, элюированного в течение 45 мин, и результаты показаны в таблице. Как можно видеть из таблицы, препараты по примерам 1-3 демонстрируют значительно более высокие уровни итраконазола, который был растворен, по сравнению с препаратами Сравнительного Примера и капсулами Sporanox ![]() ![]() ![]() ![]() Для исследования биодоступности итраконазола, содержащегося в препаратах по настоящему изобретению, испытания абсорбции in vivo осуществляли следующим путем. Тридцать крыс Sprague-Dawly возраста 14-15 недель, каждая весом около 300 г голодали в течение 48 ч, в то же время они получали свободный доступ к воде, а затем их разделяли на две группы по 10 крыс в каждой. Двум группам крыс перорально вводили препарат по Примеру 1 настоящего изобретения и таблетки Sporanox ![]() – колонка: Inertsil ODS2 (250 мм ![]() – подвижная фаза: 65% водный раствор ацетонитрила, содержащий 0,05% триэтиламина; – детектор: УФ 258 нм; – скорость потока: 1,2 мл/мин; – вводимый объем: 100 мкм. Результат, представленный на чертеже, показывает, что биодоступность итраконазола, наблюдаемая для препарата по настоящему изобретению, намного выше в сравнении с таблетками Sporanox ![]() Формула изобретения 1. Противогрибковая композиция для перорального введения, включающая полученную расплавом смесь итраконазола и фосфорной кислоты, фармацевтически приемлемый носитель и поверхностно-активное вещество, при этом массовое соотношение итраконазола и фосфорной кислоты в полученной расплавом смеси составляет 1: 0,1-1: 10. 2. Противогрибковая композиция по п. 1, в которой фармацевтически приемлемый носитель выбран из группы, включающей лактозу, декстрин, крахмал, микрокристаллическую целлюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксиэтилцеллюлозу, этилцеллюлозу, метилцеллюлозу, полиэтиленгликоль, двуокись кремния, гидроталькит, силикат алюминия-магния, гидроксид алюминия, силикат алюминия, метасиликат алюминия-магния, бентонит и их смесь. 3. Противогрибковая композиция по п. 1, в которой поверхностно-активное вещество выбрано из группы, включающей полиоксиэтилен гликолированные натуральные или гидрированные растительные масла, сложные эфиры полиоксиэтилена-сорбитана-жирной кислоты, сложные эфиры полиоксиэтилена и жирной кислоты, блок-сополимеры полиоксиэтилена-полиоксипропилена, диоктилсульфосукцинат натрия, лаурилсульфат натрия, фосфолипиды, сложные эфиры пропиленгликоля и моно- или дижирной кислоты, продукты переэтерификации триглицеридов натуральных растительных масел и полиалкиленовых многоатомных спиртов, моноглицериды, диглицериды, моно/диглицериды и сложные эфиры сорбитана и жирной кислоты. 4. Способ получения противогрибковой композиции по п. 1, включающий (а) смешивание итраконазола и фосфорной кислоты, (b) нагревание смеси до температуры в пределах от 100 до 170oС с получением гомогенной расплавленной смеси, (с) добавление к полученной смеси фармацевтически приемлемого носителя и поверхностно-активного вещества, (d) охлаждение расплавленной смеси с получением твердого вещества, (е) измельчение твердого вещества в порошок. РИСУНКИ
|
||||||||||||||||||||||||||