Патент на изобретение №2214234

(54) ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, ОБЛАДАЮЩАЯ СВОЙСТВАМИ КАРДИОСЕЛЕКТИВНОГО 1-АДРЕНОБЛОКАТОРА

(57) Реферат:

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности, а именно к препарату, обладающему свойствами кардиоселективного 1-адреноблокатора. Изобретение заключается в том, что предложенный состав включает атенолол, карбонат магния, аэросил, микрокристаллическую целлюлозу, крахмал, кальция стеарат, тальк, натрия лаурилсульфат, гидроксипропилцеллюлозу. Изобретение обеспечивает получение фармацевтической композиции, которая соответствует фармакопейным требованиям и стабильна при хранении.

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности, а именно к созданию препарата, обладающего свойствами кардиоселективного 1-адреноблокатора.

-адреноблокаторы составляют группу препаратов, оказывающих специфическое блокирующее влияние на эффекты, связанные со стимуляцией -адренореактивных систем. Связываясь с -адренорецепторами, они оказывают в связи с особенностями их структуры и физико-химических свойств не стимулирующее, а блокирующее (антагонистическое) действие, предотвращая действие на рецепторы адренергического медиатора-норадреналина. Они широко применяются для лечения сердечно-сосудистых заболеваний. Их назначают при ишемической болезни сердца, артериальных гипертензиях и аритмиях.

Разные -адреноблокаторы различаются по избирательности действия на 1- и 2-адренорецепторы. Препараты, избирательно блокирующие 1-адренорецепторы, называют кардиоселективными (атенолол, метопролол, талинолол). Другие (пропранолол, анаприлин, окспренолол, тимолол и др.) действуют одновременно на 1-адренорецепторы (сердца) и 2-адренорецептороы (бронхов, сосудов), и их называют неселективными (неизбирательными). Считается, что в остром периоде инфаркта миокарда кардиоселективные 1-адреноблокаторы более безопасны, чем неизбирательные препараты, так как они не увеличивают общее периферическое сопротивление.

Одним из представителей кардиоселективных 1-адреноблокаторов является атенолол. В связи с избирательным действием атенолол хорошо переносится и может назначаться больным со склонностью к бронхоспазму и спазму периферических сосудов с меньшим риском, чем неизбирательные адреноблокаторы. Назначение атенолола (вначале внутривенно, а затем внутрь) сразу после начала инфаркта миокарда приводило по данным исследований к снижению смертности больных за счет уменьшения случаев разрыва сердца и первичной фибрилляции желудочков (Машковский М.Д. Лекарственные средства. Москва, 2000).

Атенолол, как и большинство субстанций лекарственных средств, не обладает способностью к прямому таблетированию. Поэтому для создания стабильной в течение достаточно долгого времени удовлетворяющей фармакопейным требованиям лекарственной формы необходимо дополнительно вводить вспомогательные вещества в количествах, определяемых фармацевтической и терапевтической целесообразностью. Процесс получения таблеток атенолола имеет ряд специфических особенностей, обусловленных низкой прессуемостью субстанции. При достижении высокой твердости таблеток не всегда удается достичь требуемого распадения и растворения таблеток. И наоборот, при удовлетворительном растворении препарата твердость таблеток недостаточна, таблетки ломаются и крошатся на стадии производства и распределения. Кроме того, при производстве имеет место налипание субстанции на стенки технологического оборудования. Таким образом, возникает строгая необходимость подбора оптимального соотношения основного и вспомогательных веществ.

В европейском патенте (ЕР 0598309, INVERNI DELLA BEFFA SPA. 25.05.94) представлена многослойная система с контролируемым высвобождением атенолола. Она представляет собой смесь гранул различного состава. Часть гранул имеет состав, мас.%:
Атенолол – 24
Ацетилфталатцеллюлоза – 2
Тальк – 20
Гидроксипропилметилцеллюлоза – 18,75
Маннитол – 32
Магния стеарат – 1
Оксид кремния – 1,25
Способ получения гранул предусматривает влажное гранулирование; увлажняющим агентом является раствор ацетатфталатцеллюлозы (ацетатфталатцеллюлозу растворяют в 560 мл смеси, содержащей этанол и ацетон в соотношении 1:2).

Другой тип гранул имеет следующий состав, мас.%:
Лактоза – 88
Гидроксиэтилцеллюлоза – 2,5
Тальк – 7,5
Магния стеарат – 2
Следующий тип гранул имеет состав, мас.%:
Лактоза – 88
Магния стеарат – 1
Тальк – 11
Для получения готовой лекарственной формы смешивают разные типы гранул в равном массовом соотношении и таблетируют.

К недостаткам предложенного состава следует отнести высокое содержание талька в составе композиции, которое превышает предусмотренный Государственной Фармакопией XI предел 3 мас.% (Государственная фармакопея СССР XI, выпуски 1, 2, Москва, 1998). Кроме того, получение многослойных лекарственных форм, как правило, технологически сложно.

Наиболее близким к предлагаемому изобретению является препарат, раскрытый в патенте ЕР 0454396, SQUIBB and SONS INC, 30.10.91. Препарат выполнен в форме таблетки и имеет следующий состав, мас.%:
Атенолол – 28
Лимонная кислота – 1,5
Микрокристаллическая целлюлоза – 68,5
Натрий крахмал гликолят – 1
Магния стеарат – 1
К недостаткам представленной фармацевтической композиции следует отнести высокое содержание микрокристаллической целлюлозы (68,5%). В настоящее время в стандартных фармацевтических средствах в качестве наполнителя и связующего применяют микрокристаллические целлюлозы. Однако изготовленные на основе микрокристаллической целлюлозы таблетки наряду с высокой распадаемостью характеризуются очень коротким периодом существования (Pharmazeutische Technologie, Edited by H. Sucker, Stuttgart, 1978, с. 373), что неблагоприятно сказывается на качестве таблеток при их хранении.

Задача данного изобретения заключается в разработке фармацевтической композиции, обладающей свойствами кардиоселективного 1-адреноблокатора. которая соответствует всем фармакопейным требованиям и стабильна при хранении.

Поставленная задача достигается тем, что предлагается фармацевтическая композиция в виде таблетки, обладающая свойствами кардиоселективного 1-адреноблокатора, содержащая атенолол и вспомогательные вещества, отличающаяся тем, что в качестве вспомогательных веществ она содержит магния карбонат, аэросил, микрокристаллическую целлюлозу, крахмал, стеарат кальция, тальк, натрия лаурилсульфат, гидроксипропилцеллюлозу при следующем соотношении компонентов, мас.%:
Атенолол – 22,1-28,3
Карбонат магния – 10,5-30,5
Аэросил – 0,4-1,1
Микрокристаллическая целлюлоза – 15,2-25,5
Крахмал – 20,4-40,8
Кальция стеарат – 0,5-1,9
Тальк – 1-3
Натрия лаурилсульфат – 0,5-2
Гидроксипропилцеллюлоза – 0,8-1,8
Специально подобранное соотношение компонентов обеспечивает достаточную твердость получаемых таблеток и одновременно высокую распадаемость. Введение скользящих и опудривающих веществ в состав композиции (стеарат кальция, аэросил, тальк) значительно снижает налипание таблеточной массы при таблетировании и тем самым улучшает технологичность процесса. Введение крахмала, обладающего антифрикционными свойствами позволяет уменьшить содержание другой антифрикционной добавки – талька до величины, не превышающей разрешенной Фармакопеей ГФ XI (3 мас.%). Сочетание всех вспомогательных веществ обеспечивает высокий показатель растворения, при котором достигается оптимальный профиль высвобождения активного вещества: за 45 минут высвобождается не менее 75% атенолола.

Полученная фармацевтическая композиция соответствует требованиям Государственной фармакопии XI, стабильна при длительном хранении (срок годности 2 года).

Изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1.

Пример композиции, обладающей свойствами кардиоселективного 1-адреноблокатора, мас.%:.

Атенолол – 25
Карбонат магния – 18,05
Аэросил – 0,94
Микрокристаллическая целлюлоза – 20,08
Крахмал – 29,675
Кальция стеарат – 1,415
Тальк – 1,89
Натрия лаурилсульфат – 1,415
Гидроксипропилцеллюлоза (клуцел) – 1,535
Пример 2.

Способ получения композиции, обладающей свойствами кардиоселективного 1-адреноблокатора.

1. Подготовка сырья
Крахмал сушат. Тальк прокаливают. Аэросил, атенолол, крахмал сухой, кальция стеарат, тальк прокаленный, магния карбонат, микрокристаллическую целлюлозу просеивают.

2. Приготовление 2%-ного водно-спиртового раствора гидроксипропилцеллюлозы (клуцела).

В реактор заливают очищенную воду, нагревают и при перемешивании добавляют клуцел, выдерживают при перемешивании 5-10 минут, затем охлаждают и передают на стадию приготовления влажного гранулята.

3. Получение влажного гранулята.

В смеситель загружают магния карбонат основной просеянный, атенолол просеянный, микрокристаллическую целлюлозу просеянную, крахмал просеянный. Смеситель плотно закрывают крышкой, включают мешалку и смесь перемешивают 10 мин. Затем увлажняют при перемешивании 2%-ным раствором клуцела, перемешивают 3-5 минут до получения равномерно увлажненной массы.

Влажную смесь подсушивают в сушилке при температуре (555)^oС в течение 20-30 минут.

Подсушенную массу пропускают через гранулятор, после чего смесь выгружают в емкость или раскладывают на лотки слоем (1,5-2,0) см и передают на операцию сушки.

4. Сушка и сухое гранулирование.

Влажный гранулят сушат в сушилке в течение 3-4 часов при температуре (555)^oС. Сухие гранулы ссыпают в емкость и направляют на сухое гранулирование. На грануляторе сухие гранулы протирают через сетку и собирают в емкость.

Сухой гранулят передают на стадию получения таблетмассы и таблетирования.

5. Приготовление таблеточной массы.

Сухой гранулят загружают в дражировочный котел для опудривания, добавляют кальция стеарат, аэросил, тальк, натрия лаурилсульфат, размолотые в грануляторе некондиционные таблетки и отсевы, все перемешивают в течение 5-10 минут до получения однородной массы и передают на стадию таблетирования.

6. Таблетирование и отбраковка.

Таблетирование проводят на ротационном прессе. Таблетки Атенолол должны иметь плоскоцилиндрическую форму, цельные края, гладкую и однородную поверхность.

Таблетки должны обладать достаточной прочностью при механических воздействиях.

Отбраковывают некондиционные таблетки, собирают их в емкость и направляют на размол.

7. Расфасовка и упаковка таблеток Атенолол 0,05 г и 0,1 г.

Формула изобретения

Фармацевтическая композиция в виде таблетки, обладающая свойствами кардиоселективного 1-адреноблокатора, содержащая атенолол и вспомогательные вещества, отличающаяся тем, что в качестве вспомогательных веществ она содержит магния карбонат, аэросил, микрокристаллическую целлюлозу, крахмал, стеарат кальция, тальк, натрия лаурилсульфат, гидроксипропилцеллюлозу при следующем соотношении компонентов, мас.%:
Атенолол – 22,1-28,3
Карбонат магния – 10,5-30,5
Аэросил – 0,4-1,1
Микрокристаллическая целлюлоза – 15,2-25,5
Крахмал – 20,4-40,8
Кальция стеарат – 0,5-1,9
Тальк – 1-3
Натрия лаурилсульфат – – 0,5-2
Гидроксипропилцеллюлоза – 0,8-1,8б

PC4A – Регистрация договора об уступке патента Российской Федерации на изобретение

Номер и год публикации бюллетеня: 10-2004

(73) Патентообладатель:

Нестерук Владимир Викторович

(73) Патентообладатель:

Сыров Кирилл Константинович

(73) Патентообладатель:

ОАО “Щелковский витаминный завод”

Дата и номер государственной регистрации перехода исключительного права: 17.02.2004 № 18441

Извещение опубликовано: 10.04.2004

HE4A – Изменение адреса для переписки с обладателем патента Российской Федерации на изобретение

Новый адрес для переписки с патентообладателем:

119530, Москва, ул. Генерала Дорохова, 18, стр.2, Московский офис ОАО “Щелковский витаминный завод”, С.Ф.Фотченковой.

Извещение опубликовано: 20.03.2006 БИ: 08/2006

PD4A – Изменение наименования обладателя патента СССР или патента Российской Федерации на изобретение

(73) Новое наименование патентообладателя:

Открытое акционерное общество «Валента Фармацевтика» (RU)

Адрес для переписки:

119530, Москва, ул. Генерала Дорохова, 18, стр.2, Московский офис ОАО «Валента Фармацевтика», С.В.Фотченковой

Извещение опубликовано: 10.08.2008 БИ: 22/2008