Патент на изобретение №2213731
|
||||||||||||||||||||||||||
(54) ПРОИЗВОДНЫЕ ПИПЕРИДИНА И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ НА ИХ ОСНОВЕ
(57) Реферат: Изобретение относится к новым производным пиперидина формулы (I), где R1 означает нафтил, который может быть замещен 1-3 С1-С5 алкоксигруппами; R2 означает фенил или бензил, которые могут быть замещены 1-3 заместителями, выбранными из галогена, циано, С1-С3 алкокси и нитрогруппы; R3 означает Н-[СН(OR4)] 2-СН2-О-СН2– или R3а = (СН2)k-[СН(OR4)]l(-СН2О-, где R3а означает -ОН или С1-С3 алкоксигруппу; R4 означает Н или С1-С3 алкил; k = 1 или 2 и l = 1 или 2 или R3а означает метиламиногруппу; k = 1 и l = 1, при условии, что 1 означает 4-метоксинафталин-2-ил; R2 означает 2-метоксибензил или R3а означает метоксиэтоксигруппу; k = 1 и l = 1, при условии, что R1 означает 4-метоксинафталин-2-ил; R2 означает 2-метоксибензил или фенил, замещенный в положении 2 цианогруппой, или R3а означает 1,2,4-триазол-1-ил или имидазол-1-ил; k и l = 1, при условии, что R1 означает 4-метоксинафталин-2-ил; R2 означает фенил, замещенный в положении 2 нитрогруппой, или группу гидроксиметил, или имидазол-1-илметил, при условии, что R1 означает 4-метоксинафталин-2-ил; R2 означает 2-метоксибензил, или их фармацевтически приемлемым солям. Соединения формулы (I) обладают ингибирующей активностью по отношению к ренину и могут найти применение в медицине. 2 с. и 24 з.п. ф-лы, 1 табл. 
Текст описания в факсимильном виде (см. графическую часть).
Формула изобретения 1. Производные пиперидина формулы (I)  в которой R1 означает нафтил, необязательно замещенный одной-тремя С1-С5алкоксигруппами; R2 означает фенил либо бензил, необязательно замещенный заместителями, независимо друг от друга выбранными из группы, включающей один-три атома галогена, одну-три циано-, С1-С3алкокси- и нитрогруппы; R3 означает группу Н-[CH(OR4)] 2-СH2-О-СH2-, или группу R3a-(CH2)k-[CH(OR4)]1-СН2-О-, где R3a означает гидроксигруппу или С1-С3алкоксигруппу; R4 означает водород или С1-С3алкил; k означает 1 или 2; 1 означает 1 или 2 или R3a означает метиламиногруппу; k = 1 и 1 = 1, при условии, что 1 означает 4-метоксинафталин-2-ил; R2 означает 2-метоксибензил, или R3a означает метоксиэтоксигруппу, k = 1 и 1 = 1, при условии, что R1 означает 4-метоксинафталин-2-ил; R2 означает 2-метоксибензил или фенил, замещенный в положении 2 цианогруппой, или R3a означает 1,2,4-триазол-1-ил или имидазол-1-ил; k = 1 и 1 = 1, при условии, что R означает 4-метоксинафталин-2-ил, R2 означает фенил, замещенный в положении 2 нитрогруппой, или группу гидроксиметил или имидазол-1-илметил, при условии, что R1 означает 4-метоксинафталин-2-ил; R означает 2-метоксибензил, и их фармацевтически приемлемые соли. 2. Соединение по п.1, в котором R1 означает нафтил, необязательно замещенный одной С1-С3алкоксигруппой. 3. Соединение по п. 1 или 2, в котором R1 означает нафтил, замещенный С1-С3алкоксигруппой, предпочтительно метоксигруппой. 4. Соединение по любому из пп.1-3, в котором R2 означает фенил либо бензил, замещенный одной-тремя С1-С3алкоксигруппами либо одной-тремя С1-С3алкоксигруппами в сочетании с одним-тремя атомами галогена. 5. Соединение по любому из пп.1-4, в котором R2 означает бензил, замещенный одной-тремя С1-С3алкоксигруппами либо одной-тремя С1-С3алкоксигруппами в сочетании с одним-тремя атомами галогена. 6. Соединение по любому из пп.1-5, в котором R2 означает бензил, замещенный одной С1-С3алкоксигруппой либо одной С1-С3алкоксигруппой в сочетании с одним-тремя атомами галогена. 7. Соединение по любому из пп.4-6, в котором С1-С3алкоксигруппа представляет собой метоксигруппу, а галоген представляет собой фтор. 8. Соединение по любому из пп. 1-7, в котором R3 означает группу R3a-(СН2)k-[СH(OR4)]1-СН2-О-. 9. Соединение по любому из пп.1-8, в котором 1 означает 1. 10. Соединение по любому из пп.1-9, в котором R3 означает группу CH3-О-СН2-СH(ОR4)-СН2-О-, группу Н-[СH(ОH)]2-СH2-O-СH2– или группу HO-CH2-CH(OR4)-CH2-O-. 11. Соединение по любому из пп.1-10, в котором R4 означает водород. 12. Соединение по любому из пп.1-11, которое выбрано из группы, включающей: 1) (R)-1-метокси-3-[(3S,4R,5R)-4-[4-[3-(2-метоксибензилокси)пропокси]фенил]-5-(4-метоксинафталин-2-илметокси)пиперидин-3-илокси]пропан-2-ол, 2) (R)-1-метокси-3-[(3S,4R,5R)-4-[4-[3-(2-метоксибензилокси)пропокси]фенил]-5-(4-метоксинафталин-2-илметокси)пиперидин-3-илокси]пропан-2-ол, 3) 2-[3-[4-[(3S, 4R,5R)-3-[(R)-2,3-дигидроксипропокси]-5-(4-метоксинафталин-2-илметокси)пиперидин-4-ил]фенокси]пропокcи]бензонитрил, 4) 2-[3-[4-[(3S,4R,5R)-3-[(R)-2-гидрокси-3-метоксипропокси]-5-(4-метоксинафталин-2-илметокси)пиперидин-4-ил]фенокси]пропокcи]бензонитрил, 5) (R)-3-[(3S, 4R,5R)-5-(4-метоксинафталин-2-илметокси)-4-[4-[3-(2-нитрофенокси)пропокси]фенил]пиперидин-3-илокси]пропан-1,2-диол, 6) (R)-3-[(3S,4R,5R)-4-[4-[3-(5-фтор-2-метоксибензилокси)пропокси]фенил] -5-(4-метоксинафталин-2-илметокси]пиперидин-3-илокси]пропан-1,2-диол, 7) (R)-3-[(3S,4R,5R)-4-[4-[3-(2-хлорфенокси)пропокси]фенил]-5-(4-метоксинафталин-2-илметокси)пиперидин-3-илокси]пропан-1,2-диол, 8) (R)-3-[(3S, 4R, 5R)-4-[4-[3-(2-метоксибензилокси)пропокси]фенил]-5-(4-метоксинафталин-2-илметокси)пиперидин-3-илметокси]пропан-1,2-диол, 9) (S)-3-[(3S,4R,5R)-4-[4-(3-бензилоксипропокси)фенил]-5-(нафталин-2-илметокси)пиперидин-3-илметокси]пропан-1,2-диол, 10) (R)-3-[(3S,4R,5R)-4-[4-(3-бензилоксипропокси)фенил]-5-(нафталин-2-илметокси)пиперидин-3-илметокси]пропан-1,2-диол, 11) (S)-3-[(3S, 4R,5R)-4-[4-[3-(2-метоксибензилокси)пропокси]фенил]-5-(нафталин-2-илметокси)пиперидин-3-илметокси]пропан-1,2-диол, 12) (R)-3-[(3S, 4R, 5R)-4-[4-[3-(2-метоксибензилокси)пропокси]фенил]5-(нафталин-2-илметокси)пиперидин-3-илметокси]пропан-1,2-диол, 13) (R)-1-[(3S, 4R,5R)-4-[4-[3-(5-фтор-2-метоксибензилокси)пропокси]фенил] -5-(4-метоксинафталин-2-илметокси)пиперидин-3-илокси]-3-метоксипропан-2-ол, 14) (R)-1-[(3S, 4R,5R)-4-[4-[3-(3-фтор-2-метоксибензилокси)пропокси]фенил] -5-(4-метоксинафталин-2-илметокси)пиперидин-3-илокси]-3-метоксипропан-2-ол, 15) (R)-1-[(3S, 4R,5R)-4-[4-[3-(4-фтор-2-метоксибензилокси)пропокси]фенил] -5-(4-метоксинафталин-2-илметокси)пиперидин-3-илокси]-3-метоксипропан-2-ол, 16) (R)-1-[(3S,4R,5R)-4-[4-[3-(4,5-дифтор-2-метоксибензилокси)пропокси] фенил] -5-(4-метоксинафталин-2-илметокси)пиперидин-3-илокси] -3-метоксипропан-2-ол, 17) (R)-1-[(3S,4R,5R)-4-[4-[3-(3,5-дифтop-2-мeтoкcибeнзилoкси)пропокси] фенил] -5-(4-метоксинафталин-2-илметокси)пиперидин-3-илокси] -3-метоксипропан-2-ол, 18) (R)-1-метокси-3-[(3S, 4R,5R)-4-[4-[3-(2-метоксибензилокси)пропокси] фенил]-5-(4-метоксинафталин-2-илметокси)пиперидин-3-илметокси]пропан-2-ол, и его фармацевтически приемлемые соли. 13. Соединение по п.12, которое представляет собой (R)-1-метокси-3-[(3S, 4R, 5R)-4-[4-[3-(2-метоксибензилокси)пропокси] фенил]-5-(4-метоксинафталин-2-илметокси)пиперидин-3-илокси]пропан-2-ол, и его фармацевтически приемлемые соли. 14. Соединение по п.12, которое представляет собой (R)-3-[(3S,4R,5R)-4-[4-[3-(2-метоксибензилокси)пропокси] фенил] -5-(4-метоксинафталин-2-илметокси) пиперидин-3-илметокси] пропан-1,2-диол, и его фармацевтически приемлемые соли. 15. Соединение по п.12, которое представляет собой (R)-3-[(3S,4R,5R)-4-[4-[3-(5-фтор-2-метоксибензилокси)пропокси] фенил] -5-(4-метоксинафталин-2-илметокси] пиперидин-3-илокси] пропан-1,2-диол, и его фармацевтически приемлемые соли. 16. Соединение по п.12, которое представляет собой (R)-1-[(3S,4R,5R)-4-[4-[3-(5-фтор-2-метоксибензилокси)пропокси] фенил] -5-(4-метоксинафталин-2-илметокси)пиперидин-3-илокси] -3-метоксипропан-2-ол, и его фармацевтически приемлемые соли. 17. Соединение по п.12, которое представляет собой (R)-1-метокси-3-[(3S, 4R, 5R)-4-[4-[3-(2-метоксибензилокси)пропокси] фенил]-5-(4-метоксинафталин-2-илметокси)пиперидин-3-илметокси]пропан-2-ол, и его фармацевтически приемлемые соли. 18. Соединение по п.1, представляющее собой (R)-1-[(3S,4R,5R)-4-[4-[3-(2-метоксибензилокси)пропокси] фенил] -5-(4-метоксинафталин-2-илметокси)пиперидин-3-илокси]-3-(2-метоксиэтокси)пропан-2-ол, и его фармацевтически приемлемые соли. 19. Соединение по п.1, представляющее собой (R)-1-[(3S,4R,5R)-[4-[3-(2-метоксибензилокси)пропокси] фенил] -5-(4-метоксинафталин-2-илметокси)пиперидин-3-илокси] -3-метиламинопропан-2-ол, и его фармацевтически приемлемые соли. 20. Соединение по п. 1, представляющее собой 2-[3-[4-[(3S,4R,5R)-3-[(R)-2-гидрокси-3-(2-метоксиэтокси)пропокси] -5-(4-метоксинафталин-2-илметокси)пиперидин-4-ил] фенокси] пропокси] бензонитрил, и его фармацевтически приемлемые соли. 21. Соединение по п.1, представляющее собой (R)-1-[(3S,4R,5R-5-(4-метоксинафталин-2-илметокси)-4-[4-[3-(2-нитрофенокси)пропокси] фенил] пиперидин-3-илокси]-3-[1,2,4]триазол-1-илпропан-2-ол, и его фармацевтически приемлемые соли. 22. Соединение по п.1, представляющее собой (R)-1-имидазол-1-ил-3-[(3S, 4R, 5R)-5-(4-метоксинафталин-2-илметокси)-4-[4-[3-(2-нитрофенокси)пропокси] фенил]пиперидин-3-илокси)пропан-2-ол, и его фармацевтически приемлемые соли. 23. Соединение по п.1, представляющее собой (3S,4R,5R)-[4-[4-[3-(2-метоксибензилокси)пропокси]фенил]-5-(4-метоксинафталин-2-илметокси)пиперидин-3-ил]метанол, и его фармацевтически приемлемые соли. 24. Соединение по п.1, представляющее собой (3S,4R,5R-3-имидазол-1-илметил-4-[4-[3-(2-метоксибензилокси)пропокси] фенил]-5-(4-метоксинафталин-2-илметокси)пиперидин, и его фармацевтически приемлемые соли. 25. Фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующей активностью по отношению к ренину и содержащая соединение по любому из пп.1-24, и фармацевтически приемлемый эксципиент. 26. Фармацевтическая композиция по п.25, дополнительно содержащая по крайней мере одно действующее вещество, обладающее активностью в отношении рестеноза, глаукомы, инфаркта миокарда, высокого кровяного давления, необратимого поражения органа, например сердечной недостаточности и почечной недостаточности. РИСУНКИ
|
||||||||||||||||||||||||||
