Патент на изобретение №2213089

Published by on

РОССИЙСКАЯ ФЕДЕРАЦИЯ

ФЕДЕРАЛЬНАЯ СЛУЖБА
ПО ИНТЕЛЛЕКТУАЛЬНОЙ СОБСТВЕННОСТИ,
ПАТЕНТАМ И ТОВАРНЫМ ЗНАКАМ

(19)

(11)

2213089

(13)

(51) МПК ⁷
_{C07D211/42, C07D211/44, C07D401/06, C07D405/06, C07C229/60, A61K31/445, A61K31/4523, A61P1/10}

(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ПАТЕНТУ

Статус: по данным на 18.03.2011 – действует

(21), (22) Заявка: 2000103212/04, 07.07.1998

(24) Дата начала отсчета срока действия патента:

07.07.1998

(43) Дата публикации заявки: 27.03.2002

(45) Опубликовано: 27.09.2003

(56) Список документов, цитированных в отчете о
поиске:
US 4746655, 24.05.1988. ЕР 299566 А2, 18.01.1989. ЕР 309043 А2, 29.03.1989. RU 2070884 С1, 27.12.1996. SU 1593569 A3, 15.09.1990.

(85) Дата перевода заявки PCT на национальную фазу:

11.02.2000

(86) Заявка PCT:

EP 98/04189 (07.07.1998)

(87) Публикация PCT:

WO 99/02494 (21.01.1999)

Адрес для переписки:

129010, Москва, ул. Б. Спасская, 25, стр.3, ООО “Юридическая фирма Городисский и Партнеры”, пат.пов. Н.Г.Лебедевой

(71) Заявитель(и):

ЯНССЕН ФАРМАЦЕВТИКА Н.В. (BE)

(72) Автор(ы):

БОСМАН Жан-Поль Рене Мари Андре (BE),
ДЕ КЛЕЙН Мишель Анна Йозеф (BE),
СЮРКИН Мишель (BE)

(73) Патентообладатель(и):

ЯНССЕН ФАРМАЦЕВТИКА Н.В. (BE)

(74) Патентный поверенный:

Лебедева Наталья Георгиевна

(54) МОНОЦИКЛИЧЕСКИЕ БЕНЗАМИДЫ ПРОИЗВОДНЫХ 3- ИЛИ 4-ЗАМЕЩЕННОГО 4-(АМИНОМЕТИЛ)ПИПЕРИДИНА, СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, СПОСОБ ЕЕ ПРИГОТОВЛЕНИЯ, ПРОИЗВОДНОЕ КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ

(57) Реферат:

Описывается соединение формулы (I), его стереохимически изомерная форма или его фармацевтически приемлемая аддитивная соль кислоты или основания, где R¹ – С_1-6-алкокси, R² – водород, C_1-6-алкил, C₁-C₆-алкокси, R³– водород, галоген, R⁴– водород, C_1-6 алкил, R⁵ – водород, L – С₃-С₆ циклоалкил, С_2-6 алкинил, радикал формулы -Alk – R⁶(б-1), – Alk-X-R⁷(б-2), – Alk-Y- C(=O)-R⁹(б-3), – Alk-Y-С(=О)-NR¹¹R¹²(б-4), где каждый Alk – C_1-12 алкандиил, R⁶ – водород, циано, C_1-6 алкилсульфониламино, С_3-6 циклоалкил, Het’, R⁷ – C_1-6 алкил, гидрокси C_1-6 алкил, Х-O, R⁹-C_1-6 алкил, C_1-6 алкокси, Y – прямая связь, R¹¹ и R¹² каждый независимо C_1-6 алкил или R¹¹ и R¹², соединенные с атомом азота, несущим R¹¹ и R¹², могут образовывать пирролидинильное кольцо, Het’ выбран из тетрагидрофурана, диоксолана, диоксолана, замещенного C_1-6 алкилом, тетрагидропирана, пиридазинила, замещенного двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из гидрокси, C_1-6 алкила, галогена; радикала (С-1), (С-3), (С-4), R¹³ – C_1-4-алкил. Описываются два способа его получения, фармацевтическая композиция для лечения состояний, связанных с задержкой опорожнения желудка, на основе соединения формулы (I) и способ приготовления композиции. Описываются также промежуточный моноциклический бензамид производного 3- или 4-замещенного 4 -(аминометил)пиперидина формулы (III) и производное карбоновой кислоты формулы (VI) для получения соединения формулы (I). Технический результат – использование соединений формулы (I) для лечения состояний, связанных с нарушением опорожнения желудка. 7 с. и 6 з.п.ф-лы, 6 табл.

Текст описания в факсимильном виде (см. графическую часть) Тс

Формула изобретения

1. Моноциклические бензамиды производных 3- или 4-замещенного 4-(аминометил)пиперидина формулы (I)

его стереохимически изомерная форма или его фармацевтически приемлемая аддитивная соль кислоты или основания,
где R¹ представляет C_1-6 алкилокси;
R² представляет водород, C_1-6 алкил или C_1-6 алкилокси;
R³ представляет водород или галоген;
R⁴ представляет водород или C_1-6 алкил;
R⁵ представляет водород;
L представляет С_3-6 циклоалкил, С_2-6 алкинил или L представляет радикал формулы
-Alk-R⁶ (б-1),
-Alk-X-R⁷ (б-2),
-Alk-Y-C(= O)-R⁹ (б-3)
или
-Alk-Y-C(= O)-NR¹¹R¹² (б-4),
где каждый Alk представляет С₁-С₁₂-алкандиил;
R⁶ представляет водород, циано, C_1-6 алкилсульфониламино, С_3-6 циклоалкил или Het’;
R⁷ представляет C_1-6алкил, гидрокси C_1-6алкил;
Х представляет О;
R⁹ представляет C_1-6 алкил, C_1-6 алкокси;
Y представляет прямую связь;
R¹¹ и R¹² каждый независимо представляет C_1-6 алкил или R¹¹ и R¹², соединенные с атомом азота, несущим R¹¹ и R¹², могут образовывать пирролидинильное кольцо;
Het’ выбран из тетрагидрофурана, диоксолана, диоксолана, замещенного C_1-6алкилом, тетрагидропирана, пиридазинила, замещенного двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из гидрокси, C_1-6 алкила или галогена; Het’ может быть также радикалом формулы (с-1), (с-3), (с-4)

R¹³ представляет C_1-4 алкил.

2. Соединение по п. 1, в котором R¹ представляет C_1-4 алкилокси и R² представляет водород, C_1-4 алкил или C_1-4 алкилокси.

3. Соединение по п. 1, в котором R¹ представляет C_1-4 алкилокси и R² представляет C_1-4 алкил или C_1-4 алкилокси.

4. Соединение по п. 1, в котором радикал OR⁴ расположен в положении 3 центральной пиперидиновой части, имеющей трансконфигурацию.

5. Соединение по п. 1, в котором OR⁴ расположен в положении 4 центральной пиперидиновой группы.

6. Соединение по любому из пп. 1-4, в котором L представляет С_3-6 циклоалкил или С_2-6 алкенил, или L представляет радикал формулы (б-1), в котором каждый Alk представляет C_1-6 алкандиил, и R⁶ представляет водород, циано, C_1-6 алкилсульфониламино, С_3-6 циклоалкил или Het’, где Het’ представляет тетрагидрофуран, диоксолан, диоксолан, замещенный C_1-6 алкилом, тетрагидропиран, пиридазинил, замещенный двумя заместителями, выбранными из гидрокси, галогена и C_1-6 алкила, или радикал формулы (с-1), (с-3) или (с-4), в котором R¹³ представляет C_1-4 алкил, или L представляет радикал формулы (б-2), в котором Alk представляет C_1-6 алкандиил, Х представляет О и R⁷ представляет C_1-6 алкил или гидрокси C_1-6алкил, или L представляет радикал формулы (б-3), в котором Y представляет прямую связь и R⁹ представляет C_1-6 алкил или C_1-6 алкилокси, или L представляет радикал формулы (б-4), в котором Y представляет прямую связь и R¹¹ и R¹², соединенные с атомом азота, несущим R¹¹ и R¹², образуют пирролидинил.

7. Соединение по любому из пп. 1-6 для использования в качестве лекарства для лечения состояний, связанных с задержкой опорожнения желудка.

8. Фармацевтическая композиция для лечения состояний, связанных с задержкой опорожнения желудка, включающая в качестве активного ингредиента терапевтически эффективное количество соединения по п. 1 и фармацевтически приемлемый носитель.

9. Способ приготовления фармацевтической композиции для лечения состояний, связанных с задержкой опорожнения желудка, в котором терапевтически эффективное количество соединения по любому из пп. 1-6 тщательно смешивают с фармацевтически приемлемым носителем.

10. Моноциклические бензамиды производных 3- или 4-замещенного 4-(аминометил)пиперидина формулы (III)

его фармацевтически приемлемая аддитивная соль кислоты или его стереохимически изомерная форма, где R¹, R², R³, R⁴ и R⁵ таковы, как они определены в п. 1 для соединения формулы (I).

11. Производное карбоновой кислоты формулы (VI)

в котором R¹ представляет метокси;
R² представляет метил;
R³ представляет хлор.

12. Способ получения соединения формулы (I), в котором промежуточное соединение формулы (II) N-алкилируют промежуточным соединением формулы (III) в реакционно-инертном растворителе и необязательно в присутствии подходящего основания

где W представляет собой фтор, хлор, бром, иод, метансульфонилокси, бензолсульфонилокси или трифторметансульфонилокси, или соединение формулы (I) преобразовывают в фармацевтически приемлемую кислотно-аддитивную соль.

13. Способ получения соединения формулы (I), в котором соответствующее кетоновое или альдегидное промежуточное соединение формулы L’= O (IV), где указанное L’= O является соединением формулы L-H, в котором два сдвоенных атома водорода в C_1-12 алкандиильном фрагменте замещены на = O, подвергают реакции с промежуточным соединением формулы (III)

или соединение формулы (I) преобразовывают в фармацевтически приемлемую кислотно-аддитивную соль.

Приоритет по пунктам:
11.07.1997 по пп. 1-3;
27.02.1998 по пп. 1-15.

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3, Рисунок 4, Рисунок 5, Рисунок 6, Рисунок 7, Рисунок 8, Рисунок 9, Рисунок 10, Рисунок 11, Рисунок 12, Рисунок 13, Рисунок 14, Рисунок 15, Рисунок 16, Рисунок 17, Рисунок 18, Рисунок 19, Рисунок 20, Рисунок 21, Рисунок 22, Рисунок 23, Рисунок 24, Рисунок 25, Рисунок 26, Рисунок 27, Рисунок 28, Рисунок 29, Рисунок 30, Рисунок 31, Рисунок 32, Рисунок 33, Рисунок 34, Рисунок 35, Рисунок 36, Рисунок 37, Рисунок 38, Рисунок 39, Рисунок 40, Рисунок 41, Рисунок 42, Рисунок 43, Рисунок 44, Рисунок 45, Рисунок 46, Рисунок 47, Рисунок 48, Рисунок 49, Рисунок 50, Рисунок 51, Рисунок 52, Рисунок 53, Рисунок 54, Рисунок 55, Рисунок 56, Рисунок 57, Рисунок 58, Рисунок 59, Рисунок 60, Рисунок 61, Рисунок 62, Рисунок 63, Рисунок 64, Рисунок 65, Рисунок 66