Патент на изобретение №2212235

(54) КАПЛИ НАЗАЛЬНЫЕ БРИЗОЛИН, ОБЛАДАЮЩИЕ СОСУДОСУЖИВАЮЩИМ, ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫМ И ПРОТИВООТЕЧНЫМ ДЕЙСТВИЕМ

(57) Реферат:

Изобретение относится к области медицины и касается препарата Бризолин капли назальные 0,06% и 0,1% для лечения заболеваний полости носа и горла. Изобретение заключается в том, что препарат содержит активное вещество кислометазолина гидрохлорид и вспомогательные вещества натрия ацетат, кислоту уксусную 3%, натрия хлорид, бензэтония хлорид и воду очищенную при определенном соотношении ингредиентов. Изобретение обеспечивает получение назальных капель, обладающих сосудосуживающим, противовоспалительным и противоотечным действием и хорошо удерживаются на слизистой носа и горла, не раздражая их. 1 табл.

Изобретение относится к области медицины и касается средства для лечения заболеваний полости носа и горла.

Действующим веществом заявленного средства, названного Бризолин, является ксилометазолин.

Известны ксилометазолинсодержащие препараты в виде назальных капель на масляной основе (WO 8800473/1998 г.) и в виде водных растворов (DE 10000 612/2001 г.).

Известны также стабильные растворы ксилометазолина, содержащие глицерин и/или сорбитол и органический или неорганический буфер (WO 00782097/2000 г. ).

Наиболее близким по технической сущности и достигаемому результату является препарат Галазолин, используемый при лечении заболеваний полости носа и горла. Галазолин используется в виде 0,1% и 0,05% растворов (М.Д. Машковский, Лекарственные средства, Москва “Медицина” 1993 г., ч. 1, стр. 246).

Задачей настоящего изобретения является создание назальных капель на основе ксилометазолина, обладающих сосудосуживающим, противовоспалительным и противоотечным действием, которые благодаря подбору вспомогательных веществ, их качественному и количественному составу хорошо удерживаются на слизистой полости носа и горла, не раздражая их.

Для решения поставленной задачи предложен препарат, названный Бризолин капли назальные 0,05% и 0,1%, содержащие в качестве активного вещества ксилометазолина гидрохлорид и вспомогательные вещества натрия ацетат, кислоту уксусную 3%, натрия хлорид, бензэтония хлорид и воду очищенную. Указанные компоненты взяты в следующих соотношениях, мас.%:
Ксилометазолина гидрохлорид – 0,04-0,15
Натрия ацетат – 0,8-1,1
Кислота уксусная 3% – 0,2-0,5
Натрия хлорид – 0,15-0,3
Бензэтония хлорид – 0,01-0,05
Вода очищенная – Остальное
Действующим веществом препарата Бризолин капли для носа 0,05% и 0,1% является ксилометазолина гидрохлорид (см. таблицу).

Для приготовления 100 л Бризолин раствора 0,05% или 0,1% в реактор самотеком заливают 88 л воды очищенной, охлажденной до температуры (202)^oС. При работающей мешалке загружают 0,896 кг натрия ацетата, 0,201 кг натрия хлорида, наливают 268,4 мл 3% уксусной кислоты. Перемешивают в течение 15 минут до полного растворения. Загружают 0,051 кг ксилометазолина гидрохлорида (для 0,05% раствора) или 0,101 кг (для 0,1% раствора). Перемешивают до полного растворения. Вносят 0,020 кг бензэтония хлорида. Перемешивают до полного растворения, доводят объем раствора до 100 л водой очищенной. Далее проводят стерилизующую фильтрацию, разливают в стеклянные или пластиковые флаконы-капельницы и укупоривают.

Ксилометазолин – генерик Галазолина, оказывает противовоспалительное (противоотечное) действие в связи с сосудосуживающим действием. Применяют при ринитах, ларингитах, гайморитах, сенном насморке и других аллергических заболеваниях полости носа и горла. Галазолин вводят взрослым по 1-3 капли 0,1% раствора в каждую половину носа 1-3 раза в день; детям – по 1 капле 0,05% раствора 1 раз в день. При применении препарата может ощущаться слабое жжение в носу и горле. Не рекомендуется применять препарат при хронических ринитах, так как сосудосуживающий эффект снижается. В этих случаях рекомендуется после 5-7 дней применения делать перерыв на несколько дней.

Галазолин противопоказан при гипертензии, тахикардии, выраженном атеросклерозе.

Изучение общетоксических свойств препарата Бризолин 0,1% в сравнении с 0,1% Галазолином, произведенным Варшавским фармацевтическим заводом “Польфа”, проведено в Центре по химии лекарственных средств (ЦХЛС-ВНИХФИ) в отделе экспериментальной химиотерапии и токсикологии.

Исследование проводили на белых беспородных крысах-самцах с исходной массой 100-110 г, полученных из питомника РАМН. Препараты вводили интраназально в каждый носовой проход по 1 капле и 1 каплю – в рот крысам-самцам, что превышает терапевтическую дозу для человека в 10 раз. Контрольным животным вводили адекватный объем физиологического раствора. В опытных и контрольной группах было по 10 животных. Препарат вводили в течение 14 дней в утренние часы. По окончании срока эксперимента животных забивали декапитацией.

Наблюдение за животными велось по следующим показателям:
1. Поведение.

Активность (повышенная активность, аномальная чувствительность, летаргия);
Походка (мышечный тонус, тремор, балансирование);
Темперамент (вялость, возбудимость, агрессивность);
2. Внешний вид.

Состояние питания (истощение, ожирение);
Состояние шерстного покрова (выпадение шерсти, шерсть торчащая, пятнистая, тусклая, гладкая, блестящая);
Глаза (слезотечение, воспаление, глаукома, помутнение роговицы и адгезия);
Ухо (воспаление, цвет (бледность или покраснение), выделение секрета, образование корки или струпа, чувствительность, подергивание);
Конечности (цвет, отек);
Зубы (цвет, поломка, потеря).

3. Физиологические функции.

Дыхание (учащенное или замедленное, неспокойное, свистящее, хрипящее, затрудненное);
Слюноотделение (водянистая или липкая слюна, недостаточное или избыточное слюноотделение);
Мочеиспускание (количество, цвет мочи, рН, удельный вес);
Экскрет (цвет, качество).

По окончании эксперимента были проведены:
1. Гематологические исследования
– определение содержания гемоглобина (гемометр Сали);
– определение количества эритроцитов и лейкоцитов (на приборе Лаборекель PSL-1)
– определение гематокрита с помощью центрифуги ТН-12;
– подсчет тромбоцитов (под микроскопом, окраска по Романовскому-Гимза);
– определение лейкоцитарной формулы (под микроскопом, окраска по Романовскому-Гимза);
– определение времени свертывания крови по методу Маса и Марго.

2. Биохимические исследования
– определение активности аланиновой и аспаргиновой аминотрансфераз в плазме крови (по Рейтману и Френкелю);
– определение активности щелочной фосфатазы (каталитической концентрации щелочной фосфатазы) в плазме крови;
– определение общего белка в плазме крови (Диаком ОБ);
– определение холестерина в плазме крови (диагностический метод определения концентрации холестерина);
– определение количества сахара в плазме крови (глюкозооксидазный метод);
– определение содержания альбумина в плазме крови (бромкрезоловый метод, Диаком ЧСА);
– определение мочевины в плазме крови (салицилатногипохлоритным реактивом).

3. Патоморфологические исследования.

Для выявления патологических изменений в структуре органов и тканей проводили визуальный осмотр внутренних органов. Для гистологического исследования брали печень, почки, надпочечники, сердце, легкие, селезенку, головной мозг, толстую и тонкую кишку, щитовидную железу, тимус, поджелудочную железу, семенники.

В процессе вскрытия органы взвешивали. После фиксации в 10% формалине из них готовили гистологические препараты (окраска гематоксилинэозином).

Все полученные данные обрабатывали методом вариационной статистики с использованием t-критерия Стьюдента. Результаты считали достоверными при Р<0,5.

Ежедневные наблюдения за контрольными и подопытными животными показали, что крысы хорошо перенесли введение Бризолина и Галазолина, гибели животных не наблюдалось. В течение всего эксперимента не отмечено изменений в поведении и в общем состоянии крыс.

По внешнему виду подопытные животные не отличались от контрольных. Прирост массы тела (в среднем) в подопытных и контрольных группах был одинаков.

Шерстный покров без особенностей. Повышенной сухости, выпадения шерсти не было. Воспалительных изменений со стороны глаз и ушей не отмечено. Конечности не отечны, без патологии. Зубы обычной длины, поломки и выпадения не было.

Функциональных изменений не выявлено. Дыхание свободное, не затруднено. Экскреторные функции не нарушены.

Клинические исследования крови не выявили статистически достоверных различий по исследованным показателям между подопытными и контрольными животными.

Биохимические исследования не выявили статистически достоверных различий между животными подопытных и контрольных групп.

Введение крысам Бризолина, так же как и Галазолина (препарата сравнения), не вызывало существенных изменений и во внутренних органах экспериментальных животных, о чем свидетельствуют данные патоморфологического и гистологического исследований внутренних органов.

Изучение местно-раздражающего действия показало отсутствие его у исследуемых препаратов. Гистологическое исследование слизистой оболочки носа и желудочно-кишечного тракта не выявило патологических изменений.

Проведенные исследования показали, что 0,1% Бризолин по воздействию на гомеостаз животных не отличается от 0,1% Галазолина.

При повторном (в течение 14 дней) применении препарата в дозе, превышающей суточную дозу для человека примерно в 50 раз, не выявлено существенных изменений в гематологических, биохимических показателях крови и в структуре внутренних органов.

Фармакологическая активность препарата Бризолин изучена в лаборатории фармакологии ЦХЛС-ВНИХФИ.

Доказано, что интраназальные капли Бризолин при внутривенном введении (у наркотизированных крыс) проявляют гипертензивное действие и в условиях ин витро (изолированная аорта) – прямое сосудосуживающее действие.

Показано, что по сосудосуживающему действию капли Бризолин не отличаются от импортного аналога (Галазолин).

Формула изобретения

Капли назальные, обладающие сосудосуживающим, противовоспалительным и противоотечным действием, содержащие ксилометазолина гидрохлорид и вспомогательные вещества, отличающиеся тем, что в качестве вспомогательных веществ они содержат натрия ацетат, кислоту уксусную 3%, натрия хлорид, бензэтония хлорид и воду очищенную при следующем содержании ингредиентов, мас. %:
Ксилометазолина гидрохлорид – 0,04-0,15
Натрия ацетат – 0,8-1,1
Кислота уксусная 3% – 0,2-0,5
Натрия хлорид – 0,15-0,3
Бензэтония хлорид – 0,01-0,05
Вода очищенная – Остальное

РИСУНКИ