Патент на изобретение №2212231

(54) ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, ОБЛАДАЮЩАЯ АНАБОЛИЧЕСКИМ ДЕЙСТВИЕМ

(57) Реферат:

Изобретение относится к области медицины и касается фармацевтической композиции для лечения комплексной и ишемической болезни сердца, перенесенного инфаркта миокарда, миокардиострофии, нарушений ритма, связанных с применением сердечных гликозидов. Изобретение заключается в том, что средство выполнено в виде твердой лекарственной формы, которая включает ядро и оболочку. Ядро содержит рибоксин в качестве действующего вещества и целевые добавки – желатин, сахар, крахмал, стеарат кальция или магния при определенном содержании компонентов. Оболочка состоит из метилцеллюлозы и/или оксипропилметилцеллюлозы, твина-80, двуокиси титана, масла вазелинового, красителя. Изобретение обеспечивает быстрое высвобождение действующего вещества в желудочно-кишечном тракте, при этом препарат имеет срок годности 3 года. 3 з.п. ф-лы, 1 табл.

Изобретение относится к области медицины и пригодно для комплексной терапии ишемической болезни сердца, перенесенного инфаркта миокарда, миокардиострофии, нарушений ритма, связанных с применением сердечных гликозидов, заболеваний печени и для лечения урокопропорфирии.

Среди средств, регулирующих анаболические процессы, заметное место занимает рибоксин или 9--D-Рибофуранозилгипоксантин (Машковский М.Д. Лекарственные средства, т.2. Харьков: Торсинг, 1998, с. 173). Соединение является производным (нуклеозидом) пурина, предшественником АТФ, и повышает активность ряда ферментов цикла Кребса, стимулирует синтез нуклеотидов, оказывает положительное влияние на обменные процессы в миокарде, улучшает коронарное кровообращение, повышает энергетический баланс миокарда.

Рибоксин, как и большинство субстанций лекарственных веществ, не обладает способностью к прямому таблетированию. Поэтому для создания стабильной в течение достаточно длительного времени, удовлетворяющей фармакопейным требованиям лекарственной формы необходимо применять вспомогательные вещества в количествах, определяемых фармацевтической и терапевтической целесообразностью.

Известны различные лекарственные формы, содержащие рибоксин – таблетки, растворы для внутривенного введения.

Известно лекарственное средство “Рикавит” (РФ, 20006224, 1994, А 61 К 31/00), содержащее рибоксин и биологически активные вещества: рибофлавин, пиридоксин, никотинамид, аскорбиновую и глутаминовую кислоты, калия хлорид при следующем соотношении компонентов, мас.%:
Рибоксин – 33,33-37,47
Рибофлавин – 0,70-0,83
Пиридоксин – 0,70-0,83
Аскорбиновая кислота – 7,04-8,29
Глутаминовая кислота – 33,33-37,47
Никотинамид – 3,33-3,65
Калия хлорид – 17,59-18,24
Способ получения “Рикавита” в описании не раскрыт.

Средство обладает мембраностабилизирующим и антиоксидантным лечебным эффектом, низкой токсичностью, что дает возможность его использования при сердечно-сосудистых заболеваниях в гериартрической практике людям пожилого и старческого возраста.

В промышленном регламенте 64-0206-13-90 на производство таблеток рибоксина 0,2 г, покрытых оболочкой, разработанном ОАО “Биосинтез”, описана композиция для приготовления лекарственного средства, обладающего анаболическим действием, в виде таблеток, наиболее близкая по составу к предлагаемой, включающая ядро, содержащее рибоксин в качестве действующего вещества, и вспомогательные вещества: кислоту стеариновую, метилцеллюлозу в качестве связующего агента, сахар в виде пудры, крахмал, и оболочку, состоящую из воска пчелиного, метилцеллюлозы, тартразина, твина-80, двуокиси титана.

Ингредиенты содержатся в ядре в следующем соотношении, в г на 1 таблетку:
Рибоксин – 0,2
Кислота стеариновая – 0,0027
Метилцеллюлоза – 0,00323
Сахарная пудра – 0,0108
Крахмал – Остальное
и в оболочке, в г на 1 таблетку:
Воск пчелиный – 0,001418
Метилцеллюлоза – 0,00618
Тартразин – 0,0000316
Твин-80 – 0,00083
Двуокись титана – 0,000578
Для получения указанной композиции в смеситель загружают рибоксин, сахарную пудру, часть крахмала, перемешивают 5-10 мин, увлажняют 5%-ным раствором метилцеллюлозы, перемешивают до получения однородной массы, сушат, гранулируют, опудривают оставшейся часть крахмала и стеариновой кислотой, таблетируют, наносят пленочное покрытие. 71,43% от массы содержащегося в лекарственной форме крахмала вводят в составе опудривающего агента, остальную – в составе наполнителя.

Использование в известном средстве на основе рибоксина указанного ядра и вышеприведенной оболочки не позволяет получить требуемых для лекарственной формы показателей распадаемости и растворения, она имеет срок хранения 2 года.

Задачей предлагаемого изобретения является создание твердой лекарственной формы лекарственного препарата, обладающего анаболическим действием, который имеет более длительный срок хранения, соответствует фармакопейным требованиям и быстро высвобождает действующее вещество в желудочно-кишечном тракте.

Поставленная задача достигается тем, что предлагаемое анаболическое средство включает ядро, содержащее в качестве действующего вещества рибоксин и качестве целевых добавок желатин, сахар, стеарат кальция или магния, крахмал, и оболочку, которая состоит из метилцеллюлозы и/или оксипропилметилцеллюлозы, твина-80, двуокиси титана, масла вазелинового, красителя.

Ингредиенты содержатся в ядре в следующем соотношении, в г на 1 таблетку:
Рибоксин – 0,2
Желатин – 0,003264
Сахар – 0,01632
Стеарат магния или кальция – 0,00272
Крахмал – Остальное
Заявляемое соотношение ингредиентов найдено экспериментально и обеспечивает необходимое качество ядра композиции. Применение в композиции желатина вместо метилцеллюлозы обеспечивает быстрое высвобождение действующего вещества из ядра предлагаемой лекарственной формы. Распадаемость ядра составляет 10 мин, при его растворении через 45 мин в среду растворения переходит более 90% рибоксина в только что изготовленном лекарственном средстве и более 75% через 3 года и 3 месяца хранения.

Использование в составе увлажняющего раствора сахара положительно влияет на стабилизацию показателя “растворение” в течение всего срока хранения. Увеличение содержания сахара в ядре заявляемой лекарственной формы приводит к повышению ее стабильности в ходе хранения, что позволяет увеличить приемлемый срок годности до 3-х лет.

Кислота стеариновая заменена на стеарат магния или кальция. По своей эффективности в качестве скользящего вещества они одинаковы и обеспечивают нормальное проведение процесса таблетирования, но стеарат магния или кальция более доступен.

Новый фармацевтический состав выполняется в виде таблетки, покрытой оболочкой. Наличие оболочки заявленного состава позволяет значительно улучшить внешний вид лекарственного средства, влияет на увеличение стабильности в ходе хранения, улучшает распадаемость и растворение таблеток.

Оптимальное соотношение ингредиентов в оболочке составляет, г на 1 таблетку:
Метилцеллюлоза и/или оксипропилметилцеллюлоза – 0,003396
Твин-80 – 0,00085
Двуокись титана – 0,00068
Масло вазелиновое – 0,001063
Краситель – 0,000011-0,000135
В качестве оболочки наиболее приемлемой оказалась ОПМЦ или ее смесь с МЦ, в качестве глянцующего вещества использовано вазелиновое масло, позволяющее получить более качественное покрытие за счет равномерности его нанесения, имеющее необходимую прочность для последующей фасовки лекарственного средства.

В качестве красителя могут быть применены тропеолин О, КФ 6001 или Е-104.

Способ получения новой композиции включает несколько этапов. Предварительно готовят водный раствор желатина и сахара и увлажняют им смесь просеянных порошков рибоксина и крахмала. Влажную пасту сушат, гранулируют. Гранулы опудривают смесью крахмала и стеарата кальция или магния, причем 76,4% от массы содержащегося в лекарственной форме крахмала вводят в смеси с другими ингредиентами, а 23,6% – в составе опудривающей смеси. Изменение процентного соотношения содержания крахмала в опудриваюшей смеси в заявляемой лекарственной форме в сторону уменьшения приводит к замедлению высвобождения активного вещества в заявляемой фармацевтической композиции.

Способ иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1.

Смесь 748 г рибоксина с 129,4 г крахмала перемешивают, увлажняют 410 мл водного раствора, содержащего 12,09 желатина и 60,44 сахара. Влажную массу сушат при температуре (40-50)^oС до остаточной влажности (21)% и гранулируют.Гранулят опудривают 40 г крахмала, 10,07 г стеарата кальция, таблетируют, получают 970 г ядер со средней массой 0,27 г. Прочность ядер 91 N, распадаемость 10 мин. На ядра наносят 3,94 г вазелинового масла, затем пленкообразующий состав, содержащий 12,58 г оксипропилметилцеллюлозы, 0,0407 г тропеолина О, 2,52 г двуокиси титана, 3,15 г твина-80 в смеси 0,6 л спирта этилового и 0,6 л метилена хлористого. Получают 970 г таблеток со средней массой 0,272 г, которые удовлетворяют требованиям на фармацевтическое средство.

Пример 2.

Смесь 748 г рибоксина с 129,4 г крахмала перемешивают, увлажняют 410 мл водного раствора, содержащего 12,09 желатина и 60,44 сахара. Влажную массу сушат при температуре (40-50)^oС до остаточной влажности (21)% и гранулируют. Гранулят опудривают 40 г крахмала, 10,07 г стеарата магния, таблетируют, получают 970 г ядер со средней массой 0,27 г. Прочность ядер 91 N, распадаемость 10 мин. На ядра наносят 3,94 г вазелинового масла, затем пленкообразующий состав, содержащий 12,58 г оксипропилметилцеллюлозы, 0,0407 г тропеолина О, 2,52 г двуокиси титана, 3,15 г твина-80 в смеси 0,6 л спирта этилового и 0,6 л метилена хлористого. Получают 970 г 1аблеток со средней массой 0,2 г, которые удовлетворяют требованиям на фармацевтическое средство.

Пример 3.

Получают 970 г ядер со средней массой 0,27 г, как в примерах 1, 2. Прочность ядер 91 N, распадаемость 10 мин. На ядра наносят 3,94 г вазелинового масла, затем пленкообразующий состав, содержащий 6,29 г метилцеллюлозы, 6,29 г оксипропилметилцеллюлозы, 0,0407 г тропеолина О, 2,52 г двуокиси титана, 3,15 г твина-80 в 2 л воды. Получают 970 г таблеток со средней массой 0,272 г, которые удовлетворяют требованиям на фармацевтическое средство.

Пример 4.

Получают 970 г ядер со средней массой 0,27 г, как в примерах 1, 2. Прочность ядер 91 N, распадаемость 10 мин. На ядра наносят 3,94 г вазелинового масла, затем пленкообразующий состав, содержащий 12,58 г оксипропилметилцеллюлозы, 0,5 г красителя КФ 6001, 2,52 г двуокиси титана, 3,15 г твина-80 в смеси 0,6 л спирта этилового и 0,6 л метилена хлористого. Получают 970 г таблеток со средней массой 0,272 г, которые удовлетворяют требованиям на фармацевтическое средство.

Пример 5.

Получают 970 г ядер со средней массой 0,27 г, как в примерах 1, 2. Прочность ядер 91 N, распадаемость 10 мин. На ядра наносят 3,94 г вазелинового масла, затем пленкообразующий состав, содержащий 12,58 г оксипропилметилцеллюлозы, 0,2 г 2 красителя Е-104, 2,52 г двуокиси титана, 3,15 г твина-80 в смеси 0,6 л спирта этилового и 0,6 л метилена хлористого. Получают 970 г таблеток со средней массой 0,275 г, которые удовлетворяют требованиям на фармацевтическое средство.

Аналитические данные по качеству и стабильности “Рибоксина таблеток, покрытых оболочкой, 0,2 г” приведены в таблице.

Литература
1. РЛС-Энциклопедия лекарств 2000. М.: Издательство РЛС, 2000.

Формула изобретения

1. Фармацевтическая композиция, обладающая анаболическим действием, выполненная в виде твердой лекарственной формы, которая включает ядро, содержащее рибоксин в качестве действующего вещества и в качестве вспомогательных веществ – сахар, крахмал, связующий и скользящий агенты, отличающаяся тем, что ядро в качестве связующего агента содержит желатин, а скользящего – стеарат калия или магния при следующем соотношении ингредиентов, г на 1 таблетку:
Рибоксин – 0,2
Желатин – 0,003264
Сахар – 0,01632
Стеарат калия или магния – 0,00272
Крахмал – Остальное
а оболочка состоит из метилцеллюлозы и/или оксипропилметилцеллюлозы, твина-80, двуокиси титана, масла вазелинового, красителя.

2. Фармацевтическая композиция по п. 1, отличающаяся тем, что оболочка содержит ингредиенты в следующем соотношении, г на 1 таблетку:
Метилцеллюлоза и/или оксипропилметилцеллюлоза – 0,003396
Твин-80 – 0,00085
Двуокись титана – 0,000068
Масло вазелиновое – 0,001063
Краситель – 0,000011-0,000135
3. Фармацевтическая композиция по п. 1, отличающаяся тем, что количество крахмала, взятого на опудривание, составляет 23,8% от содержания его в композиции.

4. Фармацевтическая композиция по п. 3, отличающаяся тем, что в качестве красителя содержит тропеолин О, КФ 6001, Е-104.

РИСУНКИ