Патент на изобретение №2211839

Published by on

РОССИЙСКАЯ ФЕДЕРАЦИЯ

ФЕДЕРАЛЬНАЯ СЛУЖБА
ПО ИНТЕЛЛЕКТУАЛЬНОЙ СОБСТВЕННОСТИ,
ПАТЕНТАМ И ТОВАРНЫМ ЗНАКАМ

(19)

(11)

2211839

(13)

(51) МПК ⁷
_{C07D417/12, A61K31/427, A61P35/00, A61P9/00
C07D417/12, C07D277:00, C07D263:00}

(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ПАТЕНТУ

Статус: по данным на 28.03.2011 – действует

(21), (22) Заявка: 2000115305/04, 02.11.1998

(24) Дата начала отсчета срока действия патента:

02.11.1998

(43) Дата публикации заявки: 10.09.2002

(45) Опубликовано: 10.09.2003

(56) Список документов, цитированных в отчете о
поиске:
US 4254260 А, 03.03.1981. ЕР 0790057 A1, 20.08.1997. SU 582253 А, 30.11.1977.

(85) Дата перевода заявки PCT на национальную фазу:

13.06.2000

(86) Заявка PCT:

US 98/23197 (02.11.1998)

(87) Публикация PCT:

WO 99/24416 (20.05.1999)

Адрес для переписки:

119034, Москва, Пречистенский пер., 14, стр.1, 4 этаж, “Гоулингз Интернэшнл Инк.”, пат.пов. В.Н.Дементьеву

(71) Заявитель(и):

БРИСТОЛ-МАЕРС СКВИББ КОМПАНИ (US)

(72) Автор(ы):

КИМ Киоунг С. (US),
КИМБЭЛЛ С. Дэвид (US),
ПОСС Майкл А. (US),
МИСРА Радж Н. (US),
КАЙ Цхен-Вей (US),
РОУЛИНС Дэвид Б. (US),
ВЕБСТЕР Кевин (US),
ХАНТ Джон Т. (US),
ХЭН Уен-Чинг (US)

(73) Патентообладатель(и):

БРИСТОЛ-МАЕРС СКВИББ КОМПАНИ (US)

(74) Патентный поверенный:

Дементьев Владимир Николаевич

(54) АМИНОТИАЗОЛЬНЫЕ ИНГИБИТОРЫ ЦИКЛИНЗАВИСИМЫХ КИНАЗ

(57) Реферат:

Изобретение относится к новым производным аминотиазола формулы I и их фармацевтически приемлемым солям, где R₁ и R₂ независимо друг от друга обозначают водород, фтор или низший алкил; R₃ обозначает гетероарил, выбранный из оксазолила, который замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из низшего алкила, галогена, карбамоила, алкилоксикарбонила, алкилкарбонилокси; или бензоксазола; R₄ обозначает водород; СО-алкил, который может быть необязательно замещен галогеном, алкокси, гидрокси, алкилоксикарбонилом, алкилкарбонилокси, амино, карбамоилом; СО-циклоалкил; СО-арил, где арил представляет собой фенил, который может быть необязательно замещен галогеном, низшим алкилом, алкокси, амино, циано или нафтилом и т.д.; или СОО-алкил; СОО-циклоалкил; СОО-фенил; СОО-алкил-фенил; SO₂-алкил; SO₂-фенил; С(NCN)NH-фенил, где фенил может быть необязательно замещен галогеном; R₅ обозначает водород; m обозначает целое число от 0 до 2; n равно 0. Фармацевтическая композиция, обладающая действием ингибитора протеинкиназы, содержащая соединение формулы I и фармацевтически приемлемый носитель. Фармацевтическая композиция, обладающая действием ингибитора протеинкиназы, содержащая соединение формулы I, фармацевтически приемлемый носитель и противораковый агент. Способ ингибирования циклинзависимых киназ, включающий введение млекопитающему, нуждающемуся в этом, эффективного количества соединения формулы I. Технический результат – получение новых производных изотиазолкарбоновой кислоты. 17 с. и 9 з.п. ф-лы, 2 табл.

Текст описания в факсимильном виде (см. графическую часть). Т Те

Формула изобретения

1. Соединения аминотиазола формулы

и их фармацевтически приемлемые соли,
где R₁ и R₂ независимо друг от друга обозначают водород, фтор или низший алкил;
R₃ обозначает гетероарил, выбранный из оксазолила, который может быть замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из низшего алкила, галогена, карбамоила, алкоксикарбонила, алкилкарбонилокси; или бензоксазола;
R₄ обозначает водород, СО-алкил, который может быть необязательно замещен галогеном, алкокси, гидрокси, алкоксикарбонилом, алкилкарбонилокси, амино, карбамоилом; СО-циклоалкил; СО-арил, где арил представляет собой фенил, который может быть необязательно замещен галогеном, низшим алкилом, алкокси, амино, пиано или нафтилом; СО-алкил-циклоалкил; СО-алкил-арил, где арил представляет собой фенил, который может быть необязательно замещен галогеном, низшим алкилом, алкокси, гидрокси, карбокси, трифторметилом, амино или нафтилом; СО-гетероарил, где гетероарил представляет собой фурил, пирролил, пиридинил, имидазолил, пирролидинил, оксазолил, пиразолил, пиразинил, индолил, изоиндолил, хинолинил, бензотиазолил, бензимидазолил; СО-алкилгетероарил, где гетероарил представляет собой тиенил, пиридинил, имидазолил, тиазолил, оксазолил, пиримидинил, индолил, изоиндолил, хинолинил, бензотиазолил, бензоксазолил; СО-гетероциклоалкил, где гетероциклоалкил представляет собой 5-6-членное неароматическое азотсодержащее кольцо; CONH-алкил, где алкил необязательно может быть замещен алкокси, гидрокси; CONH-циклоалкил, CONH-фенил, где фенил может быть необязательно замещен галогеном, низшим алкилом, алкокси, карбамоилом, амино; CONH-алкил-циклоалкил; CONH-алкил-фенил, где фенил может быть необязательно замещен галогеном, низшим алкилом, алкокси; CONH-гетероарил, где гетероарил представляет собой пиридинил, триазолил, пиразолил, изоксазолил, хинолинил, бензотиазолил; CONH-алкил-гетероарил, где гетероарил представляет собой фурил, тиенил, пиридинил, пиримидинил, имидазолил, индолил; CONH-гетероциклоалкил, где гетероциклоалкил представляет собой 5-6-членное неароматическое N- или O-содержащее кольцо; или СОО-алкил; СОО-циклоалкил; СОО-фенил; СОО-алкил-фенил; или SО₂-алкил; SО₂-фенил; С(NСN)NН-фенил, где фенил может быть необязательно замещен галогеном;
R₅ обозначает водород;
m обозначает целое число от 0 до 2;
n равно 1.

2. Соединения по п. 1, отличающиеся тем, что R₁ и R₂ обозначают независимо водород, фтор или низший алкил; R₃ обозначает

где Y обозначает кислород;
R₄ обозначает водород, СО-алкил, который может быть необязательно замещен галогеном, алкокси, гидрокси, алкоксикарбонилом, алкилкарбонилокси, амино, карбамоилом; СО-циклоалкил; СО-арил, где арил представляет собой фенил, который может быть необязательно замещен галогеном, низшим алкилом, алкокси, амино, циано или нафтилом; СО-алкил-циклоалкил; СО-алкил-арил, где арил представляет собой фенил, который может быть необязательно замещен галогеном, низшим алкилом, алкокси, гидрокси, карбокси, трифторметилом, амино или нафтилом; СО-гетероарил, где гетероарил представляет собой фурил, пирролил, пиридинил, имидазолил, пирролидинил, оксазолил, пиразолил, пиразинил, индолил, изоиндолил, хинолинил, бензотиазолил, бензимидазолил; СО-алкилгетероарил, где гетероарил представляет собой тиенил, пиридинил, имидазолил, тиазолил, оксазолил, ппримидинил, индолил, изоиндолил, хинолинил, бензотиазолил, бензоксазолил; СО-гетероциклоалкил, где гетероциклоалкил представляет собой 5-6-членное неароматическое азотсодержащее кольцо; CONH-алкил, где алклл необязательно может быть замещен алкокси, гидрокси; CONH-циклоалкил, CONH-фенил, где фенил может быть необязательно замещен галогеном, низшим алкилом, алкокси, карбамоилом, амино; CONH-алкил-циклоалкил; CONH-алкил-фенил, где фенил может быть необязательно замещен галогеном, низшим алкилом, алкокси; CONH-гетероарил, где гетероарил представляет собой пиридинил, триазолил, пиразолил, изоксазолил, хинолинил, бензотиазолил; CONH-алкил-гетероарил, где гетероарил представляет собой фурил, тиенил, пиридинил, пиримидинил, имидазолил, индолил; CONH-гетероциклоалкил, где гетероциклоалкил представляет собой 5-6-членное неароматическое N- или O-содержащее кольцо; или СОО-алкил; СОО-циклоалкил; СОО-фенил; СОО-алкил-фенил; или SO₂-алкил; SО₂-фенил; С(NСN)NН-фенил, где фенил может быть необязательно замещен галогеном;
R₅ обозначает водород;
R₇ и R₈ независимо обозначают водород, низший алкил;
m обозначает целое число от 0 до 2;
n равно 1.

3. Соединения по п. 1, отличающиеся тем, что R₁ и R₂ обозначают независимо водород, фтор или низший алкил; R₃ обозначает

где Y обозначает кислород;
R₄ обозначает СО-алкил, который может быть необязательно замещен галогеном, алкокси, гидрокси, алкоксикарбонилом, алкилкарбонилокси, амино, карбамоилом; СО-циклоалкил; СО-алкил-арил, где арил представляет собой фенил, который может быть необязательно замещен галогеном, низшим алкилом, алкокси, гидрокси, карбокси, трифторметилом, амино или нафтилом; СО-алкил-гетероарил, где гетероарил представляет собой тиенил, пиридинил, имидазолил, тиазолил, оксазолил, пиримидинил, индолил, изоиндолил, хинолинил, бензотиазолил, бензоксазолил; СО-гетероциклоалкил, где гетероциклоалкил представляет собой 5-6-членное неароматическое азотсодержащее кольцо; CONH-гетероциклоалкил, где гетероциклоалкил представляет собой 5-6-членное неароматическое N- и O-содержащее кольцо; CONH-алкил, где алкил необязательно может быть замещен алкокси, гидрокси; CONH-алкил-фенил, где фенил может быть необязательно замещен галогеном, низшим алкилом, алкокси, и CONH-циклоалкил;
R₅ обозначает водород;
R₇ и R₈ обозначают водород;
m равно 0;
n равно 1.

4. Соединения по п. 1, отличающиеся тем, что R₁ и R₂ обозначают независимо водород, фтор или низший алкил; R₃ обозначает

где Y обозначает кислород;
R₄ обозначает СО-алкил, который может быть необязательно замещен галогеном, алкокси, гидрокси, алкоксикарбонилом, алкилкарбонилокси, амино, карбамоилом; СО-циклоалкил; СО-алкил-арил, где арил представляет собой фенил, который может быть необязательно замещен галогеном, низшим алкилом, алкокси, гидрокси, карбокси, трифторметилом, амино или нафтилом; СО-алкил-гетероарил, где гетероарил представляет собой тиенил, пиридинил, имидазолил, тиазолил, оксазолил, пиримидинил, индолил, изоиндолил, хинолинил, бензотиазолил, бензоксазолил; СО-гетероциклоалкил, где гетероциклоалкил представляет собой 5-6-членное неароматическое азотсодержащее кольцо; CONH-гетероциклоалкил, где гетероциклоалкил представляет собой 5-6-членное неароматическое N- и O-содержащее кольцо; CONH-алкил, где алкил необязательно может быть замещен алкокси, гидрокси; CONH-алкил-фенил, где фенил может быть необязательно замещен галогеном, низшим алкилом, алкокси, и CONH-циклоалкил;
R₅ обозначает водород;
R₇ и R₈ обозначают алкил;
m равно 0;
n равно 1.

5. Соединения по п. 1, отличающиеся тем, что R₁ и R₂ обозначают независимо водород, фтор или низший алкил; R₃ обозначает

где Y обозначает кислород;
R₄ обозначает СО-алкил, который может быть необязательно замещен галогеном, алкокси, гидрокси, алкоксикарбонилом, алкилкарбонилокси, амино, карбамоилом; СО-циклоалкил; СО-алкил-арил, где арил представляет собой фенил, который может быть необязательно замещен галогеном, низшим алкилом, алкокси, гидрокси, карбокси, трифторметилом, амино или нафтилом; СО-алкил-гетероарил, где гетероарил представляет собой тиенил, пиридинил, имидазолил, тиазолил, оксазолил, пиримидинил, индолил, изоиндолил, хинолинил, бензотиазолил, бензоксазолил; СО-гетероциклоалкил, где гетероциклоалкил представляет собой 5-6-членное неароматическое азотсодержащее кольцо; CONH-гетероциклоалкил, где гетероциклоалкил представляет собой 5-6-членное неароматическое N- и O-содержащее кольцо; CONH-алкил, где алкил необязательно может быть замещен алкокси, гидрокси; CONH-алкил-фенил, где фенил может быть необязательно замещен галогеном, низшим алкилом, алкокси, и CONH-циклоалкил;
R₅ обозначает водород;
R₇ обозначает водород;
R₈ обозначает алкил;
m равно 0;
n равно 1.

6. Соединения по п. 1, отличающиеся тем, что R₁ и R₂ обозначают независимо водород, фтор или низший алкил; R₃ обозначает

где Y обозначает кислород;
R₄ обозначает СО-алкил, который может быть необязательно замещен галогеном, алкокси, гидрокси, алкоксикарбонилом, алкилкарбонилокси, амино, карбамоилом; СО-циклоалкил; СО-алкил-арил, где арил представляет собой фенил, который может быть необязательно замещен галогеном, низшим алкилом, алкокси, гидрокси, карбокси, трифторметилом, амино или нафтилом; СО-алкил-гетероарил, где гетероарил представляет собой тиенил, пиридинил, имидазолил, тиазолил, оксазолил, пиримидинил, индолил, изоиндолил, хинолинил, бензотиазолил, бензоксазолил; СО-гетероциклоалкил, где гетероциклоалкил представляет собой 5-6-членное неароматическое азотсодержащее кольцо; CONH-гетероциклоалкил, где гетероциклоалкил представляет собой 5-6-членное неароматическое N- и O-содержащее кольцо; CONH-алкил, где алкил необязательно может быть замещен алкокси, гидрокси; CONH-алкил-фенил, где фенил может быть необязательно замещен галогеном, низшим алкилом, алкокси, и CONH-циклоалкил;
R₅ обозначает водород;
R₇ обозначает алкил;
R₈ обозначает водород;
m равно 0;
n равно 1.

7. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что оно представляет собой
N-[5-[[(5-этил-2-оксазолил)метил] тио] -2-тиазолил] ацетамид;
N-[5-[[(5-этил-2-oкcaзoлил)мeтил] тиo] -2-тиaзoлил] бeнзaмид;
N-[5-[[(5-этил-2-оксазолил)метил] тио] -2-тиазолил] бензолсульфонамид;
N-[5-[[(4,5-диметил-2-оксазолил)метил] тио] -2-тиазолил] ацетамид;
N-[5-[[(5-трет. бутил-2-оксазолил)метил] тио] -2-тиазолил] ацетамид;
N-[5-[[(5-трет. бутил-2-оксазолил)метил] тио] -2-тиазолил] триметилацетамид;
N-[5-[[(4-этил-2-оксазолил)метил] тио] -2-тиазолил] ацетамид; или их фармацевтически приемлемую соль.

8. Фармацевтическая композиция, обладающая действием ингибитора протеинкиназы, содержащая производное тиазола и фармацевтически приемлемый носитель, отличающаяся тем, что содержит в качестве производного тиазола соединение по п. 1.

9. Фармацевтическая композиция, обладающая действием ингибитора протеинкиназы, содержащая производное тиазола, фармацевтически приемлемый носитель и противораковый агент, отличающаяся тем, что содержит в качестве производного тиазола соединение по п. 1 в виде фиксированной дозированной формы.

10. Фармацевтическая композиция по п. 8, содержащая соединение по п. 1 в сочетании с фармацевтически приемлемым носителем, используемая в сочетании с противораковым лечением или в сочетании с противораковым агентом, вводимым последовательно.

11. Фармацевтическая композиция по п. 10, отличающаяся тем, что указанное сочетание, включающее указанное соединение по п. 1 и указанный фармацевтически приемлемый носитель, вводится до применения противоракового лечения или противоракового агента.

12. Фармацевтическая композиция по п. 8, отличающаяся тем, что указанное сочетание, включающее указанное соединение по п. 1 и указанный фармацевтически приемлемый носитель, вводится после проведения противоракового лечения или после введения противоракового агента.

13. Способ ингибирования протеинкиназ, включающий введение млекопитающему, нуждающемуся в этом, эффективного количества соединения по п. 1.

14. Способ ингибирования циклинзависимых киназ, включающий введение млекопитающему, нуждающемуся в этом, эффективного количества соединения по п. 1.

15. Способ ингибирования cdc2 (cdk1), включающий введение млекопитающему, нуждающемуся в этом, эффективного количества соединения по п. 1.

16. Способ ингибирования cdk2, включающий введение млекопитающему, нуждающемуся в этом, эффективного количества соединения по п. 1.

17. Способ ингибирования cdk3, включающий введение млекопитающему, нуждающемуся в этом, эффективного количества соединения по п. 1.

18. Способ ингибирования cdk4, включающий введение млекопитающему, нуждающемуся в этом, эффективного количества соединения по п. 1.

19. Способ ингибирования cdk5, включающий введение млекопитающему, нуждающемуся в этом, эффективного количества соединения по п. 1.

20. Способ ингибирования cdk6, включающий введение млекопитающему, нуждающемуся в этом, эффективного количества соединения по п. 1.

21. Способ ингибирования cdk7, включающий введение млекопитающему, нуждающемуся в этом, эффективного количества соединения по п. 1.

22. Способ ингибирования cdk8, включающий введение млекопитающему, нуждающемуся в этом, эффективного количества соединения по п. 1.

23. Способ лечения пролиферативных заболеваний, включающий введение млекопитающему, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества композиции по п. 8.

24. Способ лечения рака, включающий введение млекопитающему, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества композиции по п. 8.

25. Способ лечения пролиферативных заболеваний, включающий введение млекопитающему, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества композиции по п. 9.

26. Способ лечения пролиферативных заболеваний, включающий введение млекопитающему, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества композиции по п. 10.

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3, Рисунок 4, Рисунок 5, Рисунок 6, Рисунок 7, Рисунок 8, Рисунок 9, Рисунок 10, Рисунок 11, Рисунок 12, Рисунок 13, Рисунок 14, Рисунок 15, Рисунок 16, Рисунок 17, Рисунок 18, Рисунок 19, Рисунок 20, Рисунок 21, Рисунок 22, Рисунок 23, Рисунок 24, Рисунок 25, Рисунок 26, Рисунок 27, Рисунок 28, Рисунок 29, Рисунок 30, Рисунок 31, Рисунок 32, Рисунок 33, Рисунок 34, Рисунок 35, Рисунок 36, Рисунок 37, Рисунок 38, Рисунок 39, Рисунок 40, Рисунок 41, Рисунок 42, Рисунок 43, Рисунок 44, Рисунок 45, Рисунок 46, Рисунок 47, Рисунок 48, Рисунок 49, Рисунок 50, Рисунок 51, Рисунок 52, Рисунок 53, Рисунок 54, Рисунок 55, Рисунок 56, Рисунок 57, Рисунок 58, Рисунок 59, Рисунок 60, Рисунок 61, Рисунок 62, Рисунок 63, Рисунок 64, Рисунок 65, Рисунок 66, Рисунок 67, Рисунок 68, Рисунок 69, Рисунок 70, Рисунок 71, Рисунок 72, Рисунок 73, Рисунок 74, Рисунок 75, Рисунок 76, Рисунок 77, Рисунок 78, Рисунок 79, Рисунок 80, Рисунок 81, Рисунок 82, Рисунок 83, Рисунок 84, Рисунок 85, Рисунок 86, Рисунок 87, Рисунок 88, Рисунок 89, Рисунок 90, Рисунок 91, Рисунок 92, Рисунок 93, Рисунок 94, Рисунок 95, Рисунок 96, Рисунок 97, Рисунок 98, Рисунок 99, Рисунок 100, Рисунок 101, Рисунок 102, Рисунок 103, Рисунок 104, Рисунок 105, Рисунок 106, Рисунок 107, Рисунок 108, Рисунок 109, Рисунок 110, Рисунок 111, Рисунок 112, Рисунок 113, Рисунок 114, Рисунок 115, Рисунок 116, Рисунок 117, Рисунок 118, Рисунок 119, Рисунок 120, Рисунок 121, Рисунок 122, Рисунок 123, Рисунок 124, Рисунок 125, Рисунок 126, Рисунок 127, Рисунок 128, Рисунок 129, Рисунок 130, Рисунок 131, Рисунок 132, Рисунок 133, Рисунок 134, Рисунок 135, Рисунок 136, Рисунок 137, Рисунок 138, Рисунок 139, Рисунок 140, Рисунок 141, Рисунок 142, Рисунок 143, Рисунок 144, Рисунок 145, Рисунок 146, Рисунок 147, Рисунок 148, Рисунок 149, Рисунок 150, Рисунок 151, Рисунок 152, Рисунок 153