Патент на изобретение №2211830

(54) ПРОИЗВОДНЫЕ АМИНОКИСЛОТ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ, СОДЕРЖАЩИЕ ИХ В КАЧЕСТВЕ АКТИВНЫХ ИНГРЕДИЕНТОВ

(57) Реферат:

Изобретение относится к аминокислотным производным формулы I

или его нетоксичной соли, или его гидрату, фармацевтической композиции, обладающей ингибирующим действием на кальциевый канал iv-типа; ингибитору кальциевого канала N-типа; фармацевтической композиции для профилактики и/или лечения церебрального инфаркта и фармацевтической композиции для лечения боли. Значения радикалов R¹-R⁴ приведены в описании. 5 с. и 13 з.п. ф-лы, 41 табл.

Текст описания в факсимильном виде (см. графическую часть). Т Т Тв

Формула изобретения

1. Аминокислотное производное формулы (I)

где R¹ обозначает 1) С₁-С₁₅ алкил, 2) С₁-С₈ алкокси, 3) фенил, 4)С₃-С₈циклоалкил, 5) гетероциклическое кольцо, 6) С₁-С₄ алкил, замещенный гетероциклическим кольцом, или 7) С₂-С₄ алкенил, замещенный фенилом, С₃-С₈ циклоалкилом или гетероциклическим кольцом, где все указанные фенил, С₃-С₈ циклоалкил и гетероциклическое кольцо в R¹ могут быть замещены 1-3 заместителями, выбранными из группы, включающей (i) С₁-С₄ алкил; (ii) фенил, (iii) фенокси, (iv) -SR⁵ (где R⁵ – С₁-С₄ алкил), (v) С₂-С₅ ацил, (vi) галоген, (vii) С₁-С₄ алкоксикарбонил, и (viii) – NR⁶R⁷ (где R⁶ и R⁷, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, представляют 5-7-членное насыщенное гетероциклическое кольцо, обязательно содержащее один атом азота или один атом кислорода);
А обозначает простую связь, -СО-;
R² – водород;
D – С₁-С₄ алкилен;
Е обозначает 1) -О-, 2) -S-, 3) -SO-;
R³ обозначает 1) карбоциклическое кольцо, 2) С₁-С₄алкил, замещенный карбоциклическим кольцом;
J обозначает J¹ или J², где J¹ – -NR¹⁶ – (где R¹⁶ – водород или С₁-С₄алкил), J² обозначает 1) -NR¹⁷– (где R¹⁷ – С₁-С₄алкил, замещенный одним гидрокси или -(С₁-С₄алкилен)-О-(С₂-С₅ацилом), 2) -NR²⁰-NH²¹– (где R²⁰ и R²¹ независимо – водород или С₁-С₄ алкил), 3) -NR²²-(С₁-С₄ алкилен)-NR²³ – (где R²² и R²³ независимо – водород);
R⁴ обозначает R^4-1, R^4-2 или R^4-3, где R^4-1 – 1) С₁-С₈ алкил, 2) карбоциклическое кольцо, 3) С₁-С₈алкил, замещенный 1-3 заместителями, выбранными из группы, включающей (i) карбоциклическое кольцо, при условии, что, когда J – NR²²-(С₁-С₄алкилен)-NR²³-, каждые R^4-1 и R²³, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут представлять гетероциклическое кольцо, где указанное карбоциклическое кольцо в R^4-1 и указанное гетероциклическое кольцо, представленное каждыми R^4-1 и R²³, взятыми вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут быть замещены 1-3 заместителями, выбранными из группы, включающей (i) С₁-С₄ алкокси; R^4-2 обозначает 1) карбоциклическое кольцо, 2) гетероциклическое кольцо или 3) С₁-С₈алкил, замещенный 1-3 заместителями, выбранными из группы, включающей: (i) карбоциклическое кольцо, при условии, что, когда J обозначает -NR¹⁶-, каждые R^4-2 и R¹⁶, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут представлять гетероциклическое кольцо, где по меньшей мере одно кольцо из указанных карбоциклического кольца и гетероциклического кольца в R^4-2 и указанного гетероциклического кольца, представленного каждыми R^4-2 и R¹⁶, взятыми вместе с атомом азота, к которому они присоединены, замещены одной гидрокси или одной группой – О-(С₁-С₄алкилен)-О-(С₁-С₄алкил) и могут быть замещены дополнительно 1-2 заместителями, выбранными из группы, включающей (i) С₁-С₄ алкокси, (ii) фенил, (iii) фенокси, (iv) гидрокси и R^4-3 обозначает – L-М, где -L – обозначает 1) карбоциклическое кольцо, которое может быть замещено 1-3 заместителями, 2) гетероциклическое кольцо, которое может быть замещено 1-3 заместителями, или 3) -(С₁-С₄алкилен) – карбоциклическое кольцо или гетероциклическое кольцо, которое может быть замещено 1-3 заместителями, при условии, что, когда J обозначает -NR¹⁶-, каждые L и R¹⁶, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут представлять гетероциклическое кольцо, которое может быть замещено 1-3 заместителями; M обозначает 1) карбоциклическое кольцо или гетероциклическое кольцо, которое может быть замещено 1-3 заместителями (при условии, что, когда указанным карбоциклическим кольцом является фенил, такое кольцо замещено по меньшей мере одним заместителем, и что, когда указанным гетероциклическим кольцом является 5 – 7-членное насыщенное гетероциклическое кольцо, в котором атом азота в указанном гетероциклическом кольце связан с группой L, показанной как

и которое может содержать еще один атом азота или один атом кислорода, тогда такое кольцо замещено по меньшей мере одним заместителем, 2) С₁-С₄алкил, замещенный 1-2 заместителями, выбранными из группы, включающей (i)-(ii) (i) карбоциклическое кольцо, которое может быть замещено 1-3 заместителями, (ii) гетероциклическое кольцо, которое может быть замещено 1-3 заместителями, 3) -NR³⁸ – карбоциклическое кольцо, которое может быть замещено 1-3 заместителями, где R³⁸ – водород или С₁-С₄ алкил), 4) -NR³⁹ – (С₁-С₄алкилен)-карбоциклическое кольцо, которое может быть замещено 1-3 заместителями, где R³⁹ – водород или С₁-С₄алкил, или С₂-С₅ ацил, который может быть замещен 1-3 атомами галогена, или 5) -СО – -карбоциклическое кольцо, которое может быть замещено 1-3 заместителями, где заместитель (заместители) указанных карбоциклического кольца в L и М и указанного гетероциклического кольца, представленного каждыми L и R¹⁶, взятыми вместе с атомом азота, к которому они присоединены, выбирают из (i) С₁-С₄ алкила, (ii) гидрокси, (iii) С₁-С₄ алкокси, iv) галогена, при условии, что когда j является j¹, R⁴ не представляет R^4-1,
или его нетоксичная соль или его гидрат.

2. Соединение по п. 1, где R¹ – С₁-С₁₅ алкил или С₁-С₈алкокси.

3. Соединение по п. 1, где R¹ – 1) фенил, 2) С₃-С₈-циклоалкил, 3) С₂-С₄ алкенил, замещенный фенилом или С₃-С₈ циклоалкилом, все указанные фенил, С₃-С₈ циклоалкил могут быть замещенными.

4. Соединение по п. 1, где R¹ – 1) гетероциклическое кольцо, 2) С₁-С₄ алкил, замещенный гетероциклическим кольцом, 3) С₂-С₄ алкенил, замещенный гетероциклическим кольцом, все указанные гетероциклические кольца могут быть замещенными.

5. Соединение по п. 1 или 4, где R¹ обозначает 1) 5 – 15-членное моно- или бигетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 атома азота и 1-2 атома кислорода или один атом серы, 2) С₁-С₄ алкил, замещенный 5 – 15-членным моно- или бигетероциклическим кольцом, содержащим 1-2 атома азота и 1-2 атома кислорода или один атом серы, 3) С₂-С₄ алкенил, замещенный 5 – 15-членным моно- или бигетероциклическим кольцом, содержащим 1-2 атома азота и 1-2 атома кислорода или один атом серы, все указанные гетероциклические кольца могут быть замещенными.

6. Соединение по п. 1 или 5, где Е обозначает -О-, -S-, -SO-.

7. Соединение по любому из пп. 1-5, где Е обозначает -О- или -S-.

8. Соединение по любому из пп. 1-7, где R³ – карбоциклическое кольцо или С₁-С₄ алкил, замещенный карбоциклическим кольцом.

9. Соединение по любому из пп. 1-7, где R³ – С₃-С₁₀ циклоалкил или С₁-С₄ алкил, замещенный С₃-С₁₀циклоалкилом.

10. Соединение по п. 1 или 2, которое представляет
(1) (2R)-N-(I-бензилпиперидин-4-ил)-2-трет-бутоксикарбониламино-3-циклогексилметилтиопропанамид,
(2) (2R)-N-(4-гидроксибензил)-2-трет-бутоксикарбониламино-3-циклогексилметилтиопропанамид,
(3) (2S)-N-(1-бензилпиперидин-4-ил)-2-трет-бутоксикарбониламино-3-циклогексилметоксипропанамид,
(4) (2R)-N-(1-бензилпиперидин-4-илметил)-2-трет-бутоксикарбониламино-3-циклогексилметилтиопропанамид,
(5) (2R)-N-(3-метоксиметокси-4-метоксибензил)-2-трет-бутоксикарбониламино-3-циклогексилметилтиопропанамид,
(6) (2R)-N-(1-(4-метоксибензил)пиперидин-4-илметил)-2-трет-бутоксикарбониламино-3-циклогексилметилтиопропанамид,
(7) (2R)-N-метил-N-(1-бензилпирролидин-3-ил)-2-трет-бутоксикарбониламино-3-циклогексилметилтиопропанамид,
(8) (2R)-N-(1-(4-метоксибензил)пиперидин-4-ил)-2-трет-бутоксикарбониламино-3-циклогексилметилтиопропанамид,
(9) (2R)-N-(1-(4-метоксибензоил)пиперидин-4-ил)-2-трет-бутоксикарбониламино-3-циклогексилметилтиопропанамид,
(10) (2R)-N-(1-(4-фторбензил)пиперидин-4-илметил)-2-трет-бутоксикарбониламино-3-циклогексилметилтиопропанамид,
(11) трет-бутиловый эфир N ((1R)-2-циклогексилметилтио-1-(4-бензилпиперазин-1-илкарбонил)этил)карбаминовой кислоты,
(12) трет-бутиловый эфир N-((1R)-2-циклогексилметилтио-1-(4-дифенилметилпиперазин-1-илкарбонил)этил)карбаминовой кислоты,
(13) (2R)-N-(2-бензиламиноэтил)-2-трет-бутоксикарбониламино-3-циклогексилметилтиопропанамид,
(14) трет-бутиловый эфир N-((1R)-2-циклогексилметилтио-1-(4-(4-метоксифенил)пиперазин-1-илкарбонил)этил)-карбаминовой кислоты,
(15) (2R)-N-(1-(4-фторбензил)пиперидин-4-ил)-2-трет-бутоксикарбониламино-3-циклогексилметилтиопропанамид,
(16) (2R)-N-(1-(4-фторбензоил)пиперидин-4-ил)-2-третбутоксикарбониламино-3-циклогексилметилтиопропанамид,
(17) трет-бутиловый эфир N-((1R)-2-циклогексилметилтио-1-(4-(пиридин-2-ил)пиперазин-1-илкарбонил)этил)карбаминовой кислоты,
(18) трет-бутиловый эфир N-((1R)-2-циклогексилметилтио-1-(4-пиридин-4-ил)пиперазин-1-илкарбонил)этил)карбаминовой кислоты,
(19) (2R)-N-(4-(морфолин-4-илметил)фенил)-2-трет-бутоксикарбониламино-3-циклогексилметилтиопропанамид,
(20) трет-бутиловый эфир N-((1R)-2-циклогексилметилтио-1-(4-фениламинопиперидин-1-илкарбонил)этил) карбаминовой кислоты,
(21) (2R)-N-(4-(N’-метил-N’-фениламино)бензил)-2-третбутоксикарбониламино-3-циклогексилметилтиопропанамид,
(22) (2R)-N-((4-метоксифенил)амино)-2-трет-бутоксикарбониламино-3-циклогексилметилтиопропанамид,
(23) (2R)-N-амино-N-бензил-2-трет-бутоксикарбониламино-3-циклогексилметилтиопропанамид,
(24) (2S)-N-(1-бензилпиперидин-4-ил)-2-трет-бутоксикарбониламино-3-циклогексилметилтиопропанамид,
(25) (2R)-N-(1-бензилпиперидин-4-ил)-2-трет-бутоксикарбониламино-3-циклопентилметилтиопропанамид,
(26) (2R)-N-(1-бензилпиперидин-4-ил)-2-трет-бутоксикарбониламино-3-циклогептилметилтиопропанамид,
(27) (2R)-N-(1-бензилпиперидин-4-ил)-N-метил-2-трет-бутоксикарбониламино-3-циклогексилметилтиопропанамид,
(28) (2R)-N-(2-ацетоксиэтил)-N-(1-бензилпиперидин-4-ил)-2-трет-бутоксикарбониламино-3-циклогесилметилтиопропанамид,
(29) (2R)-N-(1-бензилпиперидин-4-ил)-2-трет-бутоксикарбониламино-3-циклогексилметилтио-3-метилбутанамид,
(30) трет-бутиловый эфир N-((1R)-2-циклогексилметилтио-1-(4-(N’-бензил-N’-трифторацетиламино)пиперидин-1-илкарбонил)этил) карбаминовой кислоты, или
(31) трет-бутиловый эфир N-((1R)-2-циклогексилметилтио-1-(4-(N’-бензил-N’-метиламино)пиперидин-1-илкарбонил)этил)карбаминовой кислоты,
или его нетоксичная соль или его гидрат.

11. Соединение по п. 1 или 2, которое представляет
(1) (2R)-N-(I-(4-метилбензил)пиперидин-4-ил)-2-трет-бутоксикарбониламино-3-циклогексилметилтиопропанамид,
(2) (2RS)-N-(1-бензилпиперидин-4-ил)-2-трет-бутоксикарбониламино-4-циклогексилтиобутанамид, или
(3) (2R)-N-(1-бензилпиперидин-4-ил)-2-трет-бутоксикарбониламино-3-циклогексилметилсульфинилпропанамид,
или его нетоксичная соль, или его гидрат.

12. Соединение по п. 1 или 3, которое представляет
(1) (2R)-N-(1-бензилпиперидин-4-ил)-3-циклогексилметилтио-2-(2-феноксибензоиламино)пропанамид,
(2) (2R)-N-(1-бензилпиперидин-4-ил)-3-циклогексилметилтио-2-(3-феноксибензоиламино)пропанамид,
(3) (2R)-N-(1-бензилпиперидин-4-ил)-3-циклогексилметилтио-2-(4-феноксибензоиламино)пропанамид,
(4) (2R)-N-(1-бензилпиперидин-4-ил)-3-циклогексилметилтио-2-(2-трет-бутоксикарбонилбензоиламино)пропанамид,
(5) (2R)-N-(1-бензилпиперидин-4-ил)-3-циклогексилметилтио-2-(4-трет-бутоксикарбонилбензоиламино)пропанамид,
(6) (2R)-N-(1-бензилпиперидин-4-ил)-3-циклгексилметилтио-2-(3-трет-бутоксикарбонилбензоиламино)пропанамид, или
(7) (2R)-N-(1-бензилпиперидин-4-ил)-3-циклогексилметилтил (1-фенилциклогексилкарбониламино) пропанамид,
или его нетоксичная соль, или его гидрат.

13. Соединение по п. 1 или 4, которое представляет
(1) (2R)-N-(1-бензилпиперидин-4-ил)-3-циклогексилметилтио-2-((4R)-3-трет-бутоксикарбонилтиазолидин-4-илкарбониламино)пропанамид,
(2) (2R)-N-(4-гидроксибензил)-3-циклогексилметилтио-2-((2RS)-3-трет-бутоксикарбонилтиазолидин-2-алкарбониламино)пропанамид,
(3) (2R)-N-(4-гидроксибензил)-3-циклогексилметилтио-2-((4R)-3-трет-бутоксикарбонилтиазолидин-4-илкарбониламино)-пропанамид,
(4) (2R)-N-(1-бензилпиперидин-4-илметил)-3-циклогексилметилтио-2-((4R) -3-трет-бутоксикарбонилтиазолидин-4-илкарбониламино) пропанамид,
(5) (2R)-N-(3-гидрокси-4-метоксибензил)-3-циклогексилметилтио-2-((4R)-3-трет-бутоксикарбонилтиазолидин-4-илкарбониламино)пропанамид,
(6) (2R)-N-(1-(4-метоксибензил)пиперидин-4-илметил)-3-циклогексилметилтио-2-((4R)-3-трет-бутоксикарбонилтиазолидин-4-илкарбониламино)пропанамид,
(7) (2R)-N-метил-N-(1-бензилпирролидин-3-ил)-3-циклогексилметилтио-2-((4R)-3-трет-бутоксикарбонилтиазолидин-4-илкарбониламино)пропанамид,
(8) (2R)-N-(1-(4-метоксибензил)пиперидин-4-ил)-3-циклогексилметилтио-2-((4R)-3-трет-бутоксикарбонилтиазолидин-4-илкарбониламино)пропанамид,
(9) (2R)-N-(1-(4-метоксибензоил)пиперидин-4-ил)-3-циклогексилметилтио-2-((4R)-3-трет-бутоксикарбонилтиазолидин-4-илкарбониламино)пропанамид,
(10) (2S)-N-(1-бензилпиперидин-4-ил)-3-циклогексилметокси-2-((4R-3-трет-бутоксикарбонилтиазолидин-4-илкарбониламино)пропанамид,
(11) (2R)-N-(2-бензиламиноэтил)-3-циклогексилметилтио-2-((4R)-3-трет-бутоксикарбонилтиазолидин-4-илкарбониламино)пропанамид,
(12) (4R)-N-((1R)-2-циклогексилметилтио-1-(4-бензилпиперазин-1-илкарбонил)этил)-3-трет-бутоксикарбонилтиазолидин-4-илкарбоксамид,
(13) (4R)-N-((1R)-2-циклогексилметилтио-1-(4-дифенилметилпиперазин-1-илкарбонил)этил)-3-трет-бутоксикарбонил-тиазолидин-4-илкарбоксамид,
(14) (4R)-N-((1R)-2-циклогексилметилтио-1-(4-(4-метоксифенил)пиперазин-1-илкарбонил)этил-3-трет-бутоксикарбонил-тиазолидин-4-илкарбоксамид,
(15) (2R)-N-(1-(4-фторбензил)пиперидин-4-ил)-3-циклогексилметилтио-2-((4R)-3-трет-бутоксикарбонилтиазолидин-4-илкарьониламино)пропанамид,
(16) (2R)-N-(1-(4-фторбензоил)пиперидин-4-ил)-3-циклогексилметилтио-2-((4R)-3-трет-бутоксикарбонилтиазолидин-4-илкарбониламино)пропанамид,
(17) (4R)-N((1R)-2-циклогексилметилтио-1-(4-пиридин-2-)ил пиперазин-1-илкарбонил)этил)-3-трет-бутоксикарбонилтиазолидин-4-илкарбоксамид,
(18) (4R)-N-((1R)-2-циклогексилметилтио-1-(4-пиридин-4-ил)пиперазин-1-илкарбонил)этил-3-трет-бутоксикарбонил-тиазолидин-4-илкарбоксамид,
(19) (2R)-N-(1-бензилпиперидин-4-ил)-3-циклогексил-метилтио-2-((3RS)-4-трет-бутоксикарбонитиоморфолин-3-ил-карбониламино)пропанамид,
(20) (2R)-N-(4-морфолин-4-илметил)фенил)-3-циклогексил-метилтио-2-((4R)-3-трет-бутоксикарбонилтиазолидин-4-илкарбониламино) пропанамид,
(21) (4R)-N-((1R)-2-циклогексилметилтио-1-(4-фенил-аминопиридин-1-илкарбонил)этил)-3-трет-бутоксикарбонилтиазолидин-4-илкарбоксамид,
(22) (2R)-N-(1-бензилпиперидин-4-ил)-3-циклогексилметилтио-2-((4RS)-3-трет-бутоксикарбонил-1,3-пергидротиазин-4-илкарбониламино)пропанамид,
(23) (2R)-N-(4-N’-метил-N’-фениламино)бензил)-3-циклогексилметилтио-2-((4R)-3-трет-бутоксикарбонилтиазолидин-4-илкарбониламино)пропанамид,
(24) (2R)-N-((4-метоксифенил)амино)-3-циклогексилметилтио-2-((4R)-3-трет-бутоксикарбонилтиазолидин-4-илкарбониламино) пропанамид,
(25) (2R)-N-амино-N-бензил-3-циклогексилметилтио-2-((4R)-3-трет-бутоксикарбонилтиазолидин-4-илкарбониламино) пропанамид,
(26) (2R)-N-(1-бензилпиперидин-4-ил)-3-циклогексилметилтио-2-((4S)-3-трет-бутоксикарбонилтиазолидин-4-ил карбониламино)пропанамид,
(27) (2S)-N-(1-бензилпиридин-4-ил)-3-циклогексилметилтио-2-((4R)-3-трет-бутоксикарбонилтиазолидин-4-илкарбониламино)пропанамид,
(28) (2S)-N-(1-бензилпиперидин-4-ил)-3-циклогексилметилтио-2-((4S)-3-трет-бутоксикарбонилтиазолидин-4-илкарбониламино) пропанамид,
(29) (2R)-N-(1-бензилпиперидин-4-ил)-3-циклопентилметилтио-2-((4R)-3-трет-бутоксикарбонилтиазолидин-4-илкарбониламино) пропанамид,
(30) (2R)-n-(1-бензилпиперидин-4-ил)-3-циклогептил-метилтио-2-((4R)-3-трет-бутоксикарбонилтиазолидин-4-илкарбониламино)пропанамид,
(31) (2R)-N-(1-бензилпиперидин-4-ил)-3-циклогексилметилтио-2-((4R)-3-трет-бутоксикарбонил-5,5-диметилтиазолидин-4-илкарбониламино) пропанамид,
(32) (2R)-N-(2-ацетоксиэтил)-N-(1-бензилпиперидин-4-ил)-3-циклогексилметилтио-2-((4R)-3-трет-бутоксикарбонилтизолидин-4-илкарбониламино)пропанамид,
(33) (2R)-N-(1-бензипиперидин-4-ил)-3-циклогексил-метилтио-3-метил-2-((4R)-3-трет-бутоксикарбонилтиазолидин-4-илкарбониламино)бутанамид,
(34) (4R)-N-((1R)-2-циклогексилметилтио-1-(4-(N’-бензил-N’-трифторацетиламино)пиперидин-1-илкарбонил)этил)-3-третбутоксикарбонилтиазолидин-4-илкарбоксамид,
(35) (2R)-N-(-бензилпиперидин-4-ил)-3-циклогексилметилтио-2-((2RS, 4S)-3-трет-бутоксикарбонил-2-метилтиазолидин-4-илкарбониламино) пропанамид,
(36) (4R)-N-((1R)-2-циклогексилметилтио-1-(4-(N’-бензил-N’ метиламино)пиперидин-1-илкарбонил)этил)-3-трет-бутоксикарбонил-тиазолидин-4-илкарбоксамид,
(37) (2R)-N-(1-бензилпиперидин-4-ил)-3-циклогексилметилтио-2-((2RS)-3-трет-бутоксикарбонилтиазолидин-2-илкарбониламино) пропанамид,
(38) (2R)-N-(1-бензилпиперидин-4-ил)-3-циклогексилметилтио-2-(3-трет-бутоксикарбонилтиазолидин-2-илкарбонил-амино)пропанамид,
(39) (2R)-N-(1-бензилпиперидин-4-ил)-3-циклогексилметилтио-2-(((4R)-3-трет-бутоксикарбонилтиазолидин-4-илметил)амино) пропанамид,
(40) (2R)-N-(1-бензилпиперидин-4-ил)-3-циклогексилме-тилтио-2((3-трет-бутоксикарбонилтиазолидин-2-илметил)амино)пропанамид,
(41) (2R)-N-(1-бензилпиперидин-4-ил)-3-циклогексилметилтио-2-((4R)-тиазолидин-4-илкарбониламино)пропанамид,
(42) (2R)-N-(1-бензилпиперидин-4-илметил)-3-циклогексилметилтио-2-((4R)-тиазолидин-4-илкарбониламино)пропанамид,
(43) (2R)-N-(1-(4-метоксибензил)пиперидин-4-илметил)-3-циклогексилметилтио-2-((4R)-тиазолидин-4-илкарбониламино) пропанамид,
(44) (2R)-N-(1-(4-метоксибензил)пиперидин-4-ил)-3-циклогексилметилтио-2-((4R)-тиазолидин-4-илкарбониламино) пропанамид,
(45) (2R)-N-(3-гидрокси-4-метоксибензил)-3-циклогексилметилтио-2-((4R)-тиазолидин-4-илкарбониламино) пропанамид,
(46) (2R)-N-метил-N-(1-бензилпирролидин-3-ил)-3-циклогексилметилтио-2-((4R)-тиазолидин-4-илкарбониламино)пропанамид,
(47) (2S)-N-(1-бензилпиридин-4-ил)-3-циклогексилметокси-2-((4R)-тиазолидин-4-илкарбониламино)пропанамид,
(48) (2R)-N-(2-бензиламиноэтил)-3-циклогексилметилтио-2-((4R)-тиазолидин-4-илкарбониламино)пропанамид,
(49) (4R)-N-((1R)-2-циклогексилметилтио-1-(4-бензилпи-перазин-1-илкарбонил)этил)тиазолидин-4-илкарбоксамид,
(50) (4R)-N-((1R)-2-циклогексилметилтио-1-(4-фенил-аминопиперидин-1-илкарбонил)этил)тиазолидин-4-илкарбоксамид,
(51) (2R)-N-(1-бензилпиперидин-4-ил)-3-циклогексилметилтио-2-((4R)-5,5-диметилтиазолидин-4-илкарбониламнио)-пропанамид,
(52) (2R)-N-(1-бензилпиперидин-4-ил)-3-циклогексилметилтио-3-метил-2-((4R)-тиазолидин-4-илкарбониламино)бутанамид,
(52) (2R)-N-(1-(4-метоксибензоил)пиперидин-4-ил)-3-циклогексилметилтио-2-((4R)-тиазолидин-4-илкарбониламино) пропанамид,
(54) (4R)-N-((1R)-2-циклогексилметилтио-1-(4-дифенил-метилпиперазин-1-илкарбонил)этил)тиазолидин-4-илкарбоксамид,
(55) (2R)-N-(1-(4-фторбензоил)пиперидин-4-ил)-3-циклогексилметилтио-2-((4В)-тиазолидин-4-илкарбониламино)пропанамид,
(56) (2R)-N-(1-(4-фторбензил)пиперидин-4-ил)-3-циклогексилметилтио-2-((4R)-тиазолидин-4-илкарбониламино)пропанамид,
(57) (4R)-N-((1R)-2-циклогексилметилтио-1-(4-(4-метоксифенил)пиперазин-1-илкарбонил)этил)тиазолидин-4-илкарбоксамид,
(58) (4R)-N-((1R)-2-циклогексилметилтио-1-(4-(пиридин-2-ил)пиперазин-1-илкарбонил)этил)тиазолидин-4-илкарбоксамид,
(59) (4R)-N-((1R)-2-циклогексилметилтио-1-(4-(пиридин-4-ил)пиперазин-1-илкарбонил)этил)тиазолидин-4-илкарбоксамид,
(60) (2R)-N-(4-морфолин-4-илметил)фенил)-3-циклогексилметилтио-2-((4R)-тиазолидин-4-илкарбониламино)пропанамид,
(61) (2R)-N-(4-(N’-метил-N’-фениламино)бензил)-3-циклогексилметилтио-2-((4R)-тиазолидин-4-илкарбониламино)пропанамид,
(62) (2R)-N-амино-N-бензил-3-циклогексилметилтио-2-((4R)-тиазолидин-4-илкарбониламино) пропанамид,
(63) (2R)-N-(1-бензилпиперидин-4-ил)-3-циклогексилметилтио-2-(((4R)-тиазолидин-4-илметил)амино)пропанамид,
(64) (2R)-N-(1-бензилпиперидин-4-ил)-3-циклогексилметилтио-2-((4R)-3-изопропилоксикарбонилтиазолидин-4-илкарбониламино) пропанамид,
(65) (2R)-N-(1-бензилпиперидин-4-ил)-N-метил-3-циклогексилметилтио-2-((4R)-3-трет-бутоксикарбонилтиазолидин-4-илкарбониламино)пропанамид,
(66) (2R)-N-(1-бензилпиперидин-4-ил)-3-циклогексилметилтио-2-((4R)-2,2-диметилтиазолидин-4-илкарбониламино)-пропанамид,
(67) (2R)-N-(I-бензилпиперидин-4-ил)-3-циклогексилметилтио-2-((2S, 4S)-1-трет-бутоксикарбонил-4-фторпирролидин-2-илкарбониламино)пропанамид,
(68) (2R)-N-(1-бензилпиперидин-4-ил)-3-циклогексилметилтио-2-((2S)-1-трет-бутоксикарбонил-4,4-дифторпирролидин-2-илкарбониламино)-пропанамид,
(69) (2R)-N-(1-бензилпиперидин-4-ил)-3-циклогексилметилтио-2-((4R)-3-(2-метилпропоксикарбонил)тиазолидин-4-илкарбониламино)пропанамид,
(70) (2R)-N-(1-бензилпиперидин-4-ил)-3-циклогексил-метилтио-2-((4R)-3-метоксикарбонилтиазолидин-4-илкарбониламино)пропанамид,
(71) (2R)-N-(1-бензилпиперидин-4-ил)-3-циклогексилметилтио-2-((4R)-3-пивалоилтиазолидин-4-илкарбониламино)-пропанамид,
(72) (2R)-N-(1-бензилпиперидин-4-ил)-3-циклогексилметилтио-2-((4R)-3-(3-метилбутирил)тиазолидин-4-илкарбонил-амино)пропанамид
(73) (2R)-N-(1-бензилпиперидин-4-ил)-3-циклогексил-метилтио-2-((4R)-3-(2-метилпропионил)тиазолидин-4-илкарбониламино)пропанамид,
(74) (2R)-N-(2-гидроксиэтил)-N-(1-бензилпиперидин-4-ил)-3-циклогексилметилтио-2-((4R)-3-трет-бутоксикарбонилтиазолидин-4-илкарбониламино)пропанамид,
(75) (4R)-N-((1R)-2-циклогексилметилтио-1-(4-бензил-аминопиперидин-1-илкарбонил)этил)-3-трет-бутоксикарбонил-тиазолидин-4-илкарбоксамид, или
(76) (2R)-N-(1-бензилпиперидин-4-ил)-3-циклогексилметилтио-2-(((4R)-3-(3-метилбутирил)тиазолидин-4-илметил)амино) пропанамид,
или его нетоксичная соль или его гидрат. 14. Соединение по п. 1 или 4, которое представляет
(1) (2R)-N-(1-бензилпиперидин-4-ил)-3-циклогексилметилтио-2-((2S)-1-трет-бутоксикарбонил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-2-илкарбониламино) пропанамид,
(2) (2R)-N-(1-бензилпиперидин-4-ил)-3-циклогексилметилтио-2-((2S)-1-трет-бутоксикарбонилпиперидин-2-илкарбониламино)пропанамид,
(3) (2R)-N-(1-бензилпиперидин-4-ил)-3-циклогексилметилтио-2-((4S)-3-трет-бутоксикарбонилоксазолидин-4-илкарбониламино)пропанамид,
(4) (2R)-N-(1-бензилпиперидин-4-ил)-3-циклогексилметилтио-2-((2S)-1-трет-бутоксикарбонилпирролидин-2-илкарбонил-амино)пропанамид,
(5) (2R)-N-(1-бензилпиперидин-4-ил)-3-циклогексилметилтио-2-((2S, 4RS)-1-трет-бутоксикарбонил-4-метилтиопиролидин-2-илкарбониламино)пропанамид,
(6) (2R)-N-(1-бензилпиперидин-4-ил)-3-циклогексилметил-тио-2-((3S)-4-трет-бутоксикарбонилморфолин-3-илкарбониламино) пропанамид,
(7) (2R)-N-(1-бензилпиперидин-4-ил)-3-циклогексилметилтио-2-(3-трет-бутоксикарбонилтиофен-4-илкарбониламино)пропанамид,
(8) (2R)-N-(1-(4-метилбензил)пиперидин-4-ил)-3-циклогексилметилтио-2-((4R)-3-трет-бутоксикарбонилтиазолидин-4-илкарбониламино)пропанамид,
(9) (2RS)-N-(1-бензилпиперидин-4-ил)-4-циклогексилтио-2-((4R)-3-трет-бутоксикарбонилтиазолидин-4-илкарбониламино)бутанамид,
(10) (2R)-N-(1-бензилпиперидин-4-ил)-3-циклогексилметилсульфинил-2-((4R)-3-трет-бутоксикарбонилтиазолидин-4-илкарбониламино) пропанамид,
(11) (2S)-N-(1-бензилпиперидин-4-ил)-3-циклогексил-метокси-2-((4S)-3-трет-бутоксикарбонилоксазолидин-4-илкарбониламино) пропанамид,
(12) (2R)-N-(2-бензиламиноэтил)-3-циклогексилметилтио-2-((4R)-3-изопропилоксикарбонилтиазолидин-4-илкарбониламино)пропанамид,
(13) (2R)-N-(2-бензиламиноэтил)-3-циклогексилметилтио-2-((4R)-3-(3-метилбутирил)тиазолидин-4-илкарбониламино)пропанамид,
(14) (2R)-N-(1-(4-гидроксибензил)пиперидин-4-ил)-3-циклогексилметилтио-2-((4R)-3-трет-бутоксикарбонилтиазолидин-4-илкарбониламино)пропанамид,
(15) (4R)-N-((1R)-2-циклогексилметилтио-1-(4-бензиламинопиперидин-1-илкарбонил)этил)-3-(3-метилбутирил)тиазолидин-4-илкарбоксамид,
(16) (4R)-N-(1R)-2-циклогексилметилтио-1-(4-бензиламинопиперидин-1-илкабонил)этил)-3-изопропилоксикарбонилтиазолидин-4-илкарбоксамид или
(17) (2R)-N-(1-бензилпиперидин-4-ил)-3-циклогексилметилтио-2-((4R)-2,2-диметил-3-(3-метилбутирил)тиазолидин-4-илкарбониламино) пропанамид, или его нетоксичная соль или его гидрат.

15. Фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующим действием на кальциевый канал N-типа, включающая в качестве активного ингредиента производное аминокислоты формулы (I) по п. 1, его нетоксичную соль или его гидрат.

16. Ингибитор кальциевого канала N-типа, включающий в качестве активного ингредиента производное аминокислоты формулы (1) по п. 1, его нетоксичную соль или его гидрат.

17. Фармацевтическая композиция для профилактики и/или лечения церебрального инфаркта, преходящего нарушения мозгового кровообращения, энцефаломиелопатии после операции на сердце, спинальной ангиопатии, гипертензии с ударом, невроза, эпилепсии, астмы или поллакиурии, содержащая в качестве активного ингредиента производное аминокислоты формулы (I) по п. 1, его нетоксичную соль или его гидрат.

18. Фармацевтическая композиция для лечения боли, включающая в качестве активного ингредиента производное аминокислоты формулы (I) по п. 1, его нетоксичную соль или его гидрат.

РИСУНКИ

MM4A – Досрочное прекращение действия патента СССР или патента Российской Федерации на изобретение из-за неуплаты в установленный срок пошлины за поддержание патента в силе

Дата прекращения действия патента: 26.06.2009

Извещение опубликовано: 20.07.2010 БИ: 20/2010