Патент на изобретение №2149138

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ГЕЛЯ ФОСФАТА АЛЮМИНИЯ

(57) Реферат:

Изобретение предназначено для получения геля фосфата алюминия, который используют преимущественно в медицинской промышленности. Сущность способа заключается в том, что исходные растворы водорастворимой соли алюминия и фосфорнокислого натрия подвергают фильтрации на микрофильтрационной установке с порогом пропускания 0,22 мкм, осуществляют взаимодействие водорастворимой соли алюминия с фосфорнокислым натрием, осаждают целевой продукт при интенсивном перемешивании в течение 15 – 45 мин со скоростью вращения мешалки 3,6 – 8,3 с^-1, при 18 – 60^oC в течение 5 – 7 суток формируют гель фосфата алюминия с последующим его промыванием. Взаимодействие проводят путем введения раствора фосфорнокислого натрия в водный раствор соли алюминия. Осадок геля фосфата алюминия отделяют от надосадочной жидкости декантацией, которую проводят при температуре от 7 до 18^oС. Данное изобретение обеспечивает получение стандартного продукта – геля фосфата алюминия, используемого в качестве основы для получения антацидных и вакцинных препаратов. 2 з.п. ф-лы.

Изобретение относится к способу получения гелеобразного фосфата алюминия (ГФА), который используется преимущественно в медицинской промышленности при производстве антацидных и вакцинных препаратов в качестве сорбента.

В отечественной практике различные способы приготовления ГФА являются нетехнологичными и сфера их использования ограничивается лабораторными исследованиями. Поэтому актуальной задачей является разработка промышленного способа получения стандартного геля фосфата алюминия и его практическое использование в вакцинных и антацидных препаратах пролонгированного действия.

Известен способ получения геля фосфата алюминия, используемого в качестве сорбента при получении дифтерийного анатоксина, который заключается во взаимодействии эквивалентных растворов алюмокалиевых квасцов и тринатрийфосфата с последующей отмывкой физиологическим раствором путем трехкратного центрифугирования (Tasman A. , Ramschorst J. On the relation between toxin production and protein synthesis by corynebacterium diphtheriae and the iron content of the culture medium. Lecuwenhock. med. Tijdschr., 1951, 17, 153-158).

Данный способ включает в себя этап трехкратного центрифугирования, что делает его трудоемким и экономически невыгодным.

Известен способ получения аморфного гидрата фосфата алюминия, используемого в качестве сорбента и катализатора, который заключается во взаимодействии растворов азотнокислого алюминия и фосфорной кислоты, взятых в мольных соотношениях 1:0,95-1,05 с последующей нейтрализацией аммиаком до pH = 6,0 при температуре 15-20^oC. Затем полученный продукт фильтруют, осадок промывают водой и сушат при температуре 60-80^oC (авт.св. СССР N 559895, C 01 B 25/36, 1977).

Данный способ получения целевого продукта связан с необходимостью стадии сушки конечного продукта, приводящей к дополнительным трудозатратам и сложности процесса.

Известен способ получения пористого гидрогеля алюмофосфата путем взаимодействия раствора хлористого алюминия с 85% фосфорной кислотой. Полученный раствор охлаждают до минус 8 – минус 10^oC и вводят медленно при интенсивном перемешивании охлажденную до той же температуры окись этилена. Полученный гель нагревают при температуре 50-350^oC и давлении водяных паров 1-170 атм в течение 2 ч, промывают дистиллированной водой, сушат при 200^oC и прокаливают на воздухе при 650-700^oC в течение 4-6 ч. Полученный продукт используется как адсорбент и катализатор (авт.св. СССР N 481539, C 01 B 25/36, 1975).

Процесс получения геля по данному способу сложен и трудоемок (минусовая температура на этапе сведения, нагревание геля при определенном давлении, прокаливание).

Известен способ получения гелеобразного фосфата алюминия путем взаимодействия алюминийсодержащего реагента ацетата алюминия с раствором фосфорной кислоты с последующей фильтрацией, промывкой, сушкой при 30-40^oC в течение 12 ч, затем при 110-120^oC в течение 4 ч и активацией продукта при 600^oC в течение 4 ч (авт.св. СССР N 550340, C 01 B 25/36, 1977).

Предложенный способ также сложен и трудоемок, т.к. связан с необходимостью продолжительной по времени сушки и активации конечного продукта при высоких температурах.

Наиболее близким к предлагаемому по технической сущности является способ получения геля фосфата алюминия, который может быть использован при лечении опухолей желудка, повышенной кислотности, а также для компенсации нежелательных воздействий медикаментов (патент N DE 2152228, C 01 B 25/36, 1979).

Способ получения заключается в том, что растворы алюмината натрия, фосфорной кислоты и сульфата алюминия смешивают в такой пропорции, в результате которой значение pH в суспензии достигает величины между 5 и 6, а фосфат алюминия в процессе или после осаждения подвергают термической обработке при температуре выше 70^oC. Термическую обработку осуществляют не менее одного часа.

Полученный гель фосфата алюминия отфильтровывают на фильтровальном прессе и промывают водой до такой степени, когда стекающий фильтрат не обнаруживает реакцию на сульфат-ионы. Выход конечного продукта составляет 20-26%.

В известном методе использование фосфорной кислоты создает определенные трудности в технологическом процессе в отношении условий безопасности промышленного производства геля. Отсутствие этапа очистки исходных компонентов приводит к получению геля, содержащего посторонние примеси и включения, что отражается на качестве конечного продукта.

Задача предлагаемого изобретения – разработка промышленной технологии получения стандартного геля фосфата алюминия, пригодного для использования в качестве основы при производстве антацидных и вакцинных препаратов.

Технический результат заключается в получении геля фосфата алюминия с высокой сорбционной емкостью, с содержанием сухого остатка 6-8% – для антацидных и 1,2-2,0% – для вакцинных препаратов при высоком выходе конечного продукта.

Для достижения поставленной задачи исходные растворы водорастворимой соли алюминия и фосфорнокислого натрия подвергают фильтрации на микрофильтрационной установке с порогом пропускания 0,22 мкм, осуществляют взаимодействие водорастворимой соли алюминия с фосфорнокислым натрием. Целевой продукт осаждают при интенсивном перемешивании в течение 15-45 мин со скоростью вращения мешалки от 3,3 до 8,3 с^-1. Формируют гель фосфата алюминия при температуре 18-60^oC в течение 5-7 суток с последующим его промыванием.

В отличие от прототипа в заявляемом способе используют 2 соли: водорастворимую соль алюминия и фосфорнокислый натрий. Этап микрофильтрации исходных растворов солей обеспечивает получение конечного продукта, свободного от грубых химических примесей, присутствие которых приводит к определенному изменению структуры геля, что отражается на его стандартности и качестве.

Проведение процесса осаждения геля фосфата алюминия при перемешивании со скоростью вращения мешалки от 3,3 до 8,3 с^-1 и путем введения раствора фосфорнокислого натрия в раствор сернокислого алюминия позволяет получить однородный, мелкодисперсный, с размерами мицелл от 19 до 35 нм и с высокой сорбционной емкостью сорбент. С целью ускорения этапа промывок температуру реакционной смеси понижают до 7-18^oC.

Технология способа получения геля фосфата алюминия заключается в том, что кристаллизованные соли водорастворимого алюминия и фосфорнокислого натрия растворяют в дистиллированной воде, фильтруют на микрофильтрационной установке с порогом пропускания 0,22 мкм и стерилизуют в режиме 1322^oC в течение 30 мин.

Осаждение геля фосфата алюминия проводят в реакторе путем введения раствора фосфорнокислого натрия при температуре 40-90^oC в водный раствор соли алюминия при интенсивном перемешивании в течение 15-45 мин с вращением магнитной мешалки со скоростью от 3,3 до 8,3 с^-1. В результате реакции выпадает осадок фосфата алюминия. Формирование ГФА происходит при температуре 18-60^oC в течение 5-7 суток.

Образовавшийся осадок геля фосфата алюминия отделяют от маточника, отмывают дистиллированной водой от избытка в надосадочной жидкости ионов SO₄^2- и Na⁺ методом последовательных декантаций. Декантацию надосадочной жидкости проводят при температуре от 7 до 18^oC.

Предложенный способ характеризуется безопасностью производства и использованием доступных недорогостоящих компонентов. Указанные технологические этапы позволяют получать мелкодисперсный, долго неоседающий, стабильный во времени сорбент, с размерами мицелл от 190 до 350 или от 19 до 35 нм. ГФА имеет хорошую сорбционную активность, не токсичен и безвреден для организма, обладает воспроизводимыми физико-химическими свойствами и соответствует требованиям нормативно-технической документации.

Пример 1. 5 кг 399 г свежекристаллизованной соли Al₂(SO₄)₃18H₂O (1 моль) растворяют в 42 л горячей дистиллированной воды. Полученный раствор (1) подвергают очистке от грубых химических примесей на микрофильтрационной установке с порогом пропускания 0,22 мкм и стерилизуют в реакторе “БИОР” в режиме 1322^oC в течение 30 мин.

Другой раствор получают соединением 7 кг 401 г свежекристаллизованной соли Na₃PO₄12H₂O (2 моля) и 42 л горячей дистиллированной воды. Полученный раствор (2) пропускают через микрофильтрационную установку аналогично раствору (1) и стерилизуют в бутылях при температуре 1322^oC в течение 30 мин.

Процесс сведения исходных растворов проводят в реакторе “БИОР” емкостью 100 л путем медленного введения раствора 2 в раствор 1 при температуре 40^oC и интенсивном перемешивании с вращением магнитной мешалки 8,3 с^-1 в течение 45 мин. В результате реакции выпадает осадок геля фосфата алюминия. Формирование ГФА происходит при температуре 18^oC в течение 5 суток.

Сформировавшийся осадок геля фосфата алюминия отделяют от маточника путем подачи сжатого воздуха в реактор и промывают дистиллированной водой методом последовательных декантаций от избытка ионов SO₄^2- и Na⁺. С целью ускорения процесса промывок температуру реакционной смеси в реакторе понижают до 7^oC.

Полученный гель фосфата алюминия концентрируют методом прямого осаждения с одновременной коррекцией pH в зависимости от назначения сорбента. Выход конечного продукта 23,4% при сухом остатке 6,9 – 7,2%.

Пример 2. 10 кг 798 г свежекристаллизованной соли Al₂(SO₄)₃18H₂O (1 моль) растворяют в 42 л горячей дистиллированной воды. Полученный раствор (1) подвергают очистке от грубых химических примесей на микрофильтрационной установке с порогом пропускания 0,22 мкм и стерилизуют в реакторе “БИОР” в режиме 1322^oC в течение 30 мин.

Другой раствор получают соединением 14 кг 802 г свежекристаллизованной соли Na₃PO₄12H₂O (2 моля) и 42 л горячей дистиллированной воды. Полученный раствор (2) пропускают через микрофильтрационную установку аналогично раствору (1) и стерилизуют в бутылях при температуре 1322^oC в течение 30 мин.

Процесс сведения исходных растворов проводят в реакторе “БИОР” емкостью 100 л путем медленного введения раствора 2 в раствор 1 при температуре 70^oC и интенсивном перемешивании с вращением магнитной мешалки 5 с^-1 в течение 35 мин. В результате реакции выпадает осадок геля фосфата алюминия. Формирование ГФА происходит при температуре 40^oC в течение 6 суток.

Сформировавшийся осадок геля фосфата алюминия отделяют от маточника путем подачи сжатого воздуха в реактор и промывают дистиллированной водой методом последовательных декантаций от избытка ионов SO₄^2- и Na⁺. С целью ускорения процесса промывок температуру реакционной смеси в реакторе понижают до 11^oC.

Полученный гель фосфата алюминия концентрируют методом прямого осаждения с одновременной коррекцией pH в зависимости от назначения сорбента. Выход конечного продукта 47,4% при сухом остатке 7,4 – 7,7%.

Пример 3. 16 кг 197 г свежекристаллизованной соли Al₂(SO₄)₃18H₂O (1 моль) растворяют в 42 л горячей дистиллированной воды. Полученный раствор (1) подвергают очистке от грубых химических примесей на микрофильтрационной установке с порогом пропускания 0,22 мкм и стерилизуют в реакторе “БИОР” в режиме 1322^oC в течение 30 мин.

Другой раствор получают соединением 22 кг 203 г свежекристаллизованной соли Na₃PO₄12H₂O (2 моля) и 42 л горячей дистиллированной воды. Полученный раствор (2) пропускают через микрофильтрационную установку аналогично раствору (1) и стерилизуют в бутылях при температуре 1322^oC в течение 30 мин.

Процесс сведения исходных растворов проводят в реакторе “БИОР” емкостью 100 л путем медленного введения раствора 2 в раствор 1 при температуре 90^oC и интенсивном перемешивании с вращением магнитной мешалки 3,3 с^-1 в течение 15 мин. В результате реакции выпадает осадок геля фосфата алюминия. Формирование ГФА происходит при температуре 60^oC в течение 7 суток.

Сформировавшийся осадок геля фосфата алюминия отделяют от маточника путем подачи сжатого воздуха в реактор и промывают дистиллированной водой методом последовательных декантаций от избытка ионов SO₄^2- и Na⁺. С целью ускорения процесса промывок температуру реакционной смеси в реакторе понижают до 18^oC.

Полученный гель фосфата алюминия концентрируют методом прямого осаждения с одновременной коррекцией pH в зависимости от назначения сорбента. Выход конечного продукта 71,4% при сухом остатке 8,0%.

Предложенный способ обеспечивает получение стандартного продукта – фосфата алюминия в гелеобразном виде, используемого в качестве основы для получения антацидных и вакцинных препаратов.

Формула изобретения

1. Способ получения геля фосфата алюминия, отличающийся тем, что исходные растворы водорастворимой соли алюминия и фосфорнокислого натрия подвергают фильтрации на микрофильтрационной установке с порогом пропускания 0,22 мкм, осуществляют взаимодействие водорастворимой соли алюминия с фосфорнокислым натрием, осаждают целевой продукт при интенсивном перемешивании в течение 15 – 45 мин со скоростью вращения мешалки 3,3 – 8,3 с^-1, при 18 – 60^oС в течение 5 – 7 суток формируют гель фосфата алюминия с последующим его промыванием.

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что взаимодействие проводят путем введения раствора фосфорнокислого натрия в водный раствор соли алюминия.

3. Способ по п. 1, отличающийся тем, что осадок геля фосфата алюминия отделяют от надосадочной жидкости декантацией, которую проводят при температуре от 7 до 18^oС.

PD4A – Изменение наименования обладателя патента Российской Федерации на изобретение

Номер и год публикации бюллетеня: 20-2004

(73) Новое наименование патентообладателя:

Федеральное государственное унитарное предприятие “Научно-производственное объединение по медицинским иммунобиологическим препаратам “Микроген”

Извещение опубликовано: 20.07.2004

HE4A – Изменение адреса для переписки с обладателем патента Российской Федерации на изобретение

Новый адрес для переписки с патентообладателем:

119021, Москва, Зубовский б-р, 4, ФГУП “НПО “Микроген”, патентно-лицензионный отдел

Извещение опубликовано: 10.08.2006 БИ: 22/2006

MM4A – Досрочное прекращение действия патента СССР или патента Российской Федерации на изобретение из-за неуплаты в установленный срок пошлины за поддержание патента в силе

Дата прекращения действия патента: 09.06.2007

Извещение опубликовано: 27.01.2009 БИ: 03/2009