Патент на изобретение №2209087
|
||||||||||||||||||||||||||
(54) АГЕНТ ДЛЯ ПРОЛОНГИРОВАНИЯ ДЕЙСТВИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО ПРЕПАРАТА И ЛЕКАРСТВЕННАЯ КОМПОЗИЦИЯ НА ЕГО ОСНОВЕ
(57) Реферат: Предложено: агент для пролонгирования действия лекарственного препарата гиполипидемического действия и лекарственная композиция для снижения уровня липидов на его основе. Агент представляет собой анионообменную смолу без поперечных межмолекулярных связей со структурной единицей общей формулы (I) со значениями радикалов, приведенными в формуле изобретения. Изобретение обеспечивает не только постепенное выделение лекарственных препаратов с высокой стабильностью, но и эффект синергизма в отношении снижения уровня холестерина в крови обоими ингредиентами. 2 с. и 5 з.п.ф-лы, 2 ил., 1 табл. 
Изобретение относится к агенту для пролонгирования действия лекарства и к содержащей его лекарственной композиции пролонгированного действия. В частности, настоящее изобретение относится к агенту для пролонгирования действия лекарств, в состав которого входит специфическая анионобменная смола без поперечных межмолекулярных связей, а также к лекарственным композициям пролонгированного действия для профилактики или лечения гиперлипидэмии.
В материалах некоторых патентов были представлены способы связывания активных ингредиентов с ионообменными смолами. Например, как это описано в британском патенте 857193, активные ингредиенты иммобилизуют на катионных или анионных смолах на основе полистирола и дивинилбензола. Некоторые другие патенты также описывают способы нанесения покрытий на комплексы активного ингредиента со смолой. Например, патент США 3138525 относится к способу маскировки вкуса ампротопина за счет образования комплекса с катионобменной смолой и покрытия его воском. Британский патент 1218102 также описывает способ нанесения покрытия в псевдоожиженном слое на комплекс, в котором активный ингредиент катионной природы иммобилизован на анионной смоле. Кроме того, в Japanese Patent Application Laid-Open Gazette No. Hei 3-52824 описывается лекарственное средство пролонгированного действия с контролируемой скоростью выделения активного ингредиента, и это лекарственное средство включает комплекс активного ингредиента с ионобменной смолой, покрытый ионным полимером, полярность которого противоположна полярности смолы.
Однако, в случаях, когда активные ингредиенты представляют собой лекарственные средства анионной или липофильной природы, для них до настоящего времени не разработаны средства для пролонгирования их действия с достаточной удерживающей способностью. В частности, предполагалось, что разработка средств для получения лекарственных препаратов пролонгированного действия, предназначенных для профилактики или лечения гиперлипидэмии с помощью нескольких лекарств гиполипидэмического действия, достаточно сложна, поскольку они должны в достаточной степени исключить проявление побочных эффектов от этих лекарств.
Настоящее изобретение разрабатывалось с учетом представленных выше проблем. В его основу была положена задача по разработке средства для пролонгированного действия, которое способно в достаточной степени замедлить выделение активного ингредиента, представляющего собой лекарственный препарат анионной или липофильной природы, и которое, в частности, может быть использовано для замедления выделения лекарственного препарата, предназначенного для профилактики или лечения гиперлипидэмии, а также к лекарственной композиции пролонгированного действия, содержащей это средство.
В результате проведения широких исследований, проведенных повторно с целью решения представленной выше задачи, авторы настоящего изобретения обнаружили описываемые далее результаты, которые и легли в основу изобретения. В частности, было обнаружено, что анионобменные смолы без межмолекулярных связей представлены приведенной далее общей формулой (II) где R1 означает бензильную группу или алкильную группу с 1-20 углеродными атомами, R2 и R3, которые могут быть как одинаковыми, так и разными, и каждый означают низшую алкильную группу с 1-4 атомами углерода, R4 означает атом водорода или низшую алкильную группу, Х– означает физиологически приемлемый противоион, n означает 1-3 и р означает среднюю степень полимеризации от 10 до 10000 соответственно, описанные в Japanese Patent Application Laid-Open Gazette No. Hei 8-208750, и разработанные авторами настоящего изобретения в качестве средств для снижения уровня холестерина в крови, а также для растворения и выведения продуктов адсорбции желчных кислот, неожиданно могут быть использованы и в качестве средств для пролонгирования действия лекарственных препаратов, в частности, выбираемых из препаратов, активные ингредиенты которых имеют анионную или липофильную природу, поскольку эти средства содержат гидрофобные группы и представляют собой анионобменные смолы без поперечных межмолекулярных связей; эта разработка и легла в основу настоящего изобретения. Согласно изобретению агент для пролонгирования действия лекарственного препарата, включающий анионобменную смолу без поперечных межмолекулярных связей (без мостиковых связей) представлен следующей общей формулой (I)  где R1 означает структурную единицу, выбираемую из группы, включающей арилалкильные группы с 7-10 атомами углерода и алкильные группы с 1-20 углеродными атомами, R2 и R3, которые могут быть как одинаковыми, так и различными, и каждый означает низшую алкильную группу с 1-4 атомами углерода, R4 означает атом водорода иди низшую алкильную группу, Х– означает физиологически приемлемый противоион, n означает числа 1-3 и р означает среднюю степень полимеризации. К настоящему изобретению относится также лекарственная композиция пролонгированного действия, в состав которой входит агент для пролонгирования действия, представляющий собой описанную выше анионобменную смолу без поперечных межмолекулярных связей общей формулы (I) и лекарственное средство с гиполипидэмическим действием. Кроме того, изобретение относится к применению анионобменной смолы без поперечных межмолекулярных связей представленной выше общей формулы (I) в качестве агента для пролонгирования действия лекарственных препаратов. Краткое описание чертежей Фиг. 1 представляет собой графическое изображение результатов опыта 1, в ходе которого контролируют повышение уровня холестерина в крови. Фиг. 2 представляет собой графическое изображение результатов опыта 2, в ходе которого контролируют повышение уровня холестерина в крови. Согласно изобретению агенты для пролонгирования действия лекарственных препаратов содержат анионобменную смолу без межмолекулярных связей, представленную описанной выше общей формулой (I). В приведенной выше общей формуле (I) заместитель R1 означает арилалкильные группы с 7-10 атомами углерода или алкильную группу с 1-20 атомами углерода; причем арильная группа арилалкильного остатка может быть замещена, но незамещенная арильная группа предпочтительнее. Кроме того, алкильная группа может быть линейной или разветвленной. В число таких арилалкильных групп входят бензил, фенилэтил и подобные им, причем бензильный остаток более предпочтителен. В число таких упомянутых выше алкильных остатков входят метил, этил, н-пропил, изопропил, гексил, додецил, октадецил, эйкозил и подобные им радикалы. Заместители R2 и R3 могут быть одинаковыми или различными и каждый означает низшую алкильную группу с 1-4 атомами углерода, которая может быть линейной или разветвленной. В число таких алкильных групп входят метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил и подобные им радикалы, но метил более предпочтителен. Заместитель R4 означает атом водорода или низшую алкильную группу, причем низшая алкильная группа может быть линейной или разветвленной. В число таких алкильных групп входят метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил и подобные им радикалы. Более предпочтителен в роли заместителя R4 атом водорода. Хотя для противоиона Х– никаких особых ограничений не накладывается кроме того, что он означает физиологически приемлемый противоион, и все же в качестве примера можно привести ион галогена, анионы таких солей неорганических кислот, как сульфат, бикарбонат и карбонат, и анионы таких солей органических кислот, как формиат, ацетат, пропионат, малонат, сукцинат, фумарат, аскорбат, сульфонат, фосфат, глюкуронат, и соли с аминокислотами (например, аспартат и глютамат). В этом ряду предпочтительнее сульфатный ион, фосфатный ион и галогенидный ион (например, хлоридный, бромидный и фторидный ионы), в частности предпочтителен хлоридный ион. Далее, “n”, относящийся к структурной единице метиленовой группы (-СН2-), означает целые числа 1-3, предпочтительно 2. В представленной выше общей формуле (I) “р” означает среднюю степень полимеризации. Когда значение этой средней степени полимеризации “р” лежит в пределах от 10 до 50000, пролонгирующее действие по отношению к лекарственному препарату возрастает, то есть такой полимер предпочтительнее. Более предпочтительно, когда “р” лежит в пределах от 20 до 30000, наиболее предпочтительно значение от 20 до 20000. В качестве конкретных примеров анионобменных смол без межмолекулярных связей, охватываемых приведенной выше общей формулой (I) согласно изобретению, можно назвать: поли(акрилоилоксиэтил-N,N,N-триметиламмонийхлорид), поли(метакрилоилоксиэтил-N,N,N-триметиламмонийхлорид), поли(акрилоилоксиэтил-N,N-диметил-N-бензиламмонийхлорид), поли(метакрилоилоксиэтил-N,N-диметил-N-бензиламмонийхлорид), поли(акрилоилоксиэтил-N,N-диметил-N-гексиламмонийхлорид), поли(метакрилоилоксиэтил-N,N-диметил-N-гексиламмонийхлорид), поли(акрилоилоксиэтил-N,N-диметил-N-додециламмонийхлорид), поли(метакрилоилоксиэтил-N,N-диметил-N-додециламмонийхлорид) поли(акрилоилоксиэтил-N,N-диметил-N-октиламмонийхлорид) и поли(метакрилоилоксиэтил-N,N-диметил-N-октиламмонийхлорид). Наиболее предпочтителен поли(акрилоилоксиэтил-N, N-диметил-N-бензиламмонийхлорид). Не существует также ограничений по способу получения соответствующих настоящему изобретению анионобменных смол без межмолекулярных связей. Можно, например, синтезировать четвертичную амонийную соль соответствующего мономера и получать из нее смолу в результате полимеризации в присутствии такого инициатора полимеризации, как катализатор радикальной полимеризации. Агент для пролонгирования действия лекарственного препарата согласно изобретению включает анионобменную смолу без межмолекулярных связей, представленную описанной выше общей формулой (I), и хотя его можно использовать в качестве единственного лекарственного препарата или в комбинации с другими лекарственными препаратами, предпочтительнее, когда его используют в лекарственной композиции пролонгированного действия, содержащей агент согласно изобретению и лекарственный препарат. Достаточно также, чтобы описанный выше агент и лекарственный препарат входили в состав соответствующей настоящему изобретению лекарственной композиции пролонгированного действия, и хотя на эти лекарственные формы особых ограничений не накладывается, все же предпочтительно, чтобы лекарственный препарат был диспергирован, предпочтительно гомогенизирован, в соответствующем изобретению агенте для получения лекарств пролонгированного действия. Хотя эти лекарственные препараты особо не ограничиваются, но лекарства с гиполипидэмическим эффектом (иногда их называют также “гиполипидэмическими” средствами) могут быть с успехом использованы в комбинации с описанными выше соответствующими настоящему изобретению анионобменными смолами без межмолекулярных связей, которые и сами снижают содержание холестерина. В частности, когда агент пролонгирования, представляющий собой описанную выше анионобменную смолу без межмолекулярных связей общей формулы (I), используют в комбинации с лекарственным средством для профилактики или лечения гиперлипидэмии, наблюдается эффект синергизма в отношении снижения уровня холестерина в крови, что, конечно, более предпочтительно. Что касается гиполипидэмических средств, которые используются в комбинации с агентом пролонгирования, представляющим собой описанную выше анионобменную смолу без межмолекулярных связей общей формулы (I), то здесь предпочтение отдается тем из них, которые полностью отличаются по механизму действия от адсорбентов для желчных кислот, таких, как анионобменные смолы без межмолекулярных связей. В числе таких гиполипидэмических средств можно назвать лекарственные препараты типа пробукола, клофибрата, лекарственные формы никотиновой кислоты, ингибиторы сквален-синтетазы, ингибиторы сквален-эпоксидазы, ингибиторы редуктазы гидроксиметилглутарил-кофермента A (HMG-CoA), ингибиторы ацилкофермент-А-холестерин-ацил-трансферазы (АСАТ) и другие, наиболее предпочтительны ингибиторы HMG-CoA-редуктазы. В частности, чаще всего используются в последние годы ингибиторы HMG-CoA-редуктазы; по сравнению с другими лекарственными препаратами они снижают общее содержание холестерина в плазме примерно на 15-20%, что позволяет сравнительно легко держать под контролем уровень холестерина в плазме. В ряду таких ингибиторов HMG-CoA-редуктазы можно назвать правастатин (патент США 4346227 и 4410629), церивастатин (патент США 5006530 и 5177080), ловастатин (патент США 4231938 и 4294926), флувастатин (патент США 473973 и 5354772), атровастатин (патент США 5273995) и симвастатин (патент США 4450171). Более предпочтительны лекарственные препараты анионной природы, например, правастатин, так как они отличаются более продолжительным действием. Следует отметить, что встречаются более серьезные течения болезни, когда уровень общего холестерина превышает 300 мл/дл, и тогда эффект снижения уровня холестерина каким-либо единственным средством оказывается неудовлетворительным. В этом случае, очевидно, необходимы дополнительные меры, описанные, например, в статье D.R. Illingworth, Clin. Chem. 34, No. 8, Supplement, B123-B132, 1988, озаглавленной “Лекарственная терапия гиперхолестеринэмии”, в частности в статье утверждается: “Два или три типа лекарственных препаратов, отличающиеся друг от друга по механизму действия, могут быть объединены для использования в серьезных случаях гиперхолестеринэмии. Из этого следует, что у пациентов, страдающих тяжелой гиперхолестеринэмией, обычные доступные лекарственные препараты могут адекватно снижать уровень холестерина в плазме и таким образом изменять течение атеросклероза на ранних стадиях”. Лекарственные композиции пролонгированного действия в соответствии с настоящим изобретением относятся к использованию представленных выше гиполипидэмических средств в комбинации со средствами для получения лекарств пролонгированного действия, включающими описанные выше анионобменные смолы без межмолекулярных связей, которые сами проявляют эффект снижения уровня холестерина в дополнение к эффекту пролонгирования, а это означает, что их применение соответствует рекомендации по комбинированному использованию лекарственных препаратов для профилактики или лечения гиперлипидэмии. В некоторых случаях, когда гиполипидэмические средства используют в виде композиции, появляется также вероятность проявления сопутствующего побочного эффекта. Это следует, например, из сообщения в статье “N. Engl. J. Med., Vol. 318, No. 1, р 46-47, Jan. 7, 1988”, в которой D.J. Norman et al. сообщают, что у пациентов, принимавших ловастатин и никотиновую кислоту по поводу пересадки сердца, наблюдается сарколизис и острая почечная недостаточность. Соответствующая настоящему изобретению лекарственная композиция пролонгированного действия относится к использованию представленных выше гиполипидэмических средств в сочетании со средствами для пролонгирования действия лекарств, представляющих собой описанные выше анионобменные смолы без межмолекулярных связей, которые сами по себе в дополнение к пролонгированию действия лекарственного препарата проявляют эффект снижения уровня холестерина, и поэтому они также могут быть использованы для подавления такого побочного эффекта. Согласно изобретению в лекарственных композициях пролонгированного действия анионобменная смола без межмолекулярных связей, оказывающая пролонгирующий эффект на лекарственный препарат, объединяется с фармакологически эффективным количеством лекарственного препарата (предпочтительно это описанное выше гиполипидэмическое средство), причем эта композиция предпочтительно используется для перорального приема. Отношение массы используемого гиполипидэмического средства к массе анионобменной смолы без межмолекулярных связей особо не ограничено, однако предпочтительно оно находится в пределах от 0,001:1 до 10:1, более предпочтительно от 0,01:1 до 5:1. Лекарственные композиции пролонгированного действия согласно изобретению оказывают неожиданный и уникальный эффект при лечении гиперлипидэмии, который заключается в том, что они обеспечивают дополнительное антихолестеринэмическое действие, превышающее эффект от применения соответствующих активных ингредиентов каждого в отдельности. Поэтому даже при снижении дозы лекарственного препарата (предпочтительно это гиполипидэмическое средство) и описанной выше анионобменной смолы без межмолекулярных связей их синергизм обеспечит желаемый фармакологический эффект, кроме того, может быть ослаблен и сопровождающий побочный эффект. Более того, описанные выше анионобменные смолы без межмолекулярных связей в соответствии с настоящим изобретением оказывают пролонгирующее действие на комбинируемые с ними лекарственные препараты и их действие оказывается более продолжительным. Вследствие этого желаемые фармакологические эффекты проявляются в течение более длительного срока и эффективность препаратов возрастает. Хотя причина пролонгирующего действия описанных выше анионобменных смол без межмолекулярных связей общей формулы (I) неясна, авторы настоящего изобретения интерпретируют этот эффект следующим образом. Описанные выше анионобменные смолы без межмолекулярных связей общей формулы (I) отличаются способностью к сорбции воды, таковы их физические свойства. Абсорбируя воду, они образуют гель и в конце концов растворяются в воде. В определенном количестве воды они характеризуются адекватной вязкостью и могут сохранять текучесть в организме. При таких физических свойствах получаемый с их помощью эффект замедления выделения лекарственного препарата (предпочтительно это гиполипидэмическое средство) оказывается неожиданным. А именно, если смешивают лекарственный препарат и описанную выше анионобменную смолу без межмолекулярных связей общей формулы (I) (соответствующее изобретению пролонгирующее средство) с целью получения лекарственной формы, например, для перорального приема, то таблетированная форма средства дезинтегрирует в теле, и тогда содержащиеся в таблетках основные вещества для пролонгирования действия абсорбируют в организме воду с образованием геля, в котором и находится активный ингредиент, представляющий собой лекарственный препарат. Вслед за этим, по мере абсорбции воды в организме, удерживание активного ингредиента ослабевает, и лекарственный препарат постепенно высвобождается в желудке или в следующих за ним отделах пищеварительного тракта в теле. Следовательно, соответствующие изобретению средства с пролонгирующим действием должны быть достаточно сильными основаниями, чтобы задерживать выделение активных ингредиентов. Когда лекарственные композиции пролонгированного действия согласно изобретению, включающие средства для замедления выделения лекарственных препаратов, используются для лечения, их можно вводить в организм млекопитающих, например, обезьяны, собаки, кошки, крысы и человека. Такие лекарственные композиции пролонгированного действия могут быть приготовлены в виде обычных лекарственных форм для перорального введения, например, это могут быть таблетки, гранулы и капсулы, причем таблетки и капсулы для перорального применения более предпочтительны. Тогда в процессе приготовления перечисленных выше лекарственных форм в их состав могут быть введены, если это необходимо, носители, наполнители, средства для облегчения дезинтеграции, связующие, смазывающие средства, буферы, бактерицидные средства, балластные вещества, антиоксиданты и подобные им добавки. Дозировки соответствующих настоящему изобретению лекарственных композиций пролонгированного действия должны быть тщательно отрегулированы с учетом возраста, массы и общего состояния субъекта, а также с учетом способа введения лекарственной формы, режима дня и результатов, которые желают получить. В частности, при пероральном приеме для получения удовлетворительных результатов, когда в качестве ингибитора HMG-CoA-редуктазы используют, например, правастатин, применяют дозы от 1 до 100 мг, а количество анионобменной смолы без межмолекулярных связей, используемой для комбинирования с этим ингибитором редуктазы, может лежать в пределах от 1 до 2000 мг, предпочтительно в пределах от 1 до 500 мг. В этом случае предпочтительно, чтобы ингибитор HMG-CoA-редуктазы и анионная смола без межмолекулярных связей использовались в одной лекарственной форме для перорального введения. Соответствующая изобретению лекарственная композиция пролонгированного действия, включающая пролонгирующее средство для лекарственных препаратов, может вводиться в виде одной дозы или она может быть разделена на две-четыре дозы в день в виде перечисленных выше лекарственных форм. При введении ее соответствующему субъекту рекомендуется начинать с небольших доз и последовательно повышать их до больших доз. Лекарственная композиция пролонгированного действия, включающая средство для замедления выделения лекарственного препарата, согласно изобретению предпочтительно содержит один или несколько видов активных ингредиентов, дозировка которых лежит в приведенных выше пределах, а остальное представлено физиологически приемлемыми носителями или другими веществами, которые приняты в стандартной медицинской практике, так, например, могут быть приготовлены таблетки различного размера общей массы от 2 до 2000 мг. Соответствующая настоящему изобретению лекарственная композиция пролонгированного действия может быть аналогичным образом заключена в желатиновые капсулы, и такие лекарственные формы могут назначаться субъекту для приема от одного до четырех раз в день. При составлении лекарственной формы из соответствующей изобретению лекарственной композиции пролонгированного действия, включающей средство для пролонгирования действия лекарств, имеется возможность комбинирования перечисленных выше активных ингредиентов в их собственных предназначенных для приема вовнутрь лекарственных формах с физиологически приемлемыми носителями, разбавителями, связующими, консервантами, стабилизаторами, вкусовыми добавками и аналогичными компонентами в соответствии со стандартной медицинской практикой. Конкретными примерами добавок, которые могут войти в состав таблеток, являются такие связующие, как гуммитрагакант, гуммиарабик, кристаллическая целлюлоза, кукурузный крахмал и желатин, такие разбавители, как безводный кислый фосфат кальция, лактоза и целлюлоза, такие смазывающие средства, как кукурузный крахмал, картофельный крахмал и альгинат магния, такие подсластители, как сахароза, аспартам и сахарин, такие ароматические добавки, как апельсиновое, мятное масло, масло гаултерии и вишня. Если же лекарственная форма для приема внутрь представлена капсулами, то в дополнение к перечисленным выше веществам капсулы могут содержать и жидкие носители, например, жирные масла. Кроме этого, возможно одновременное использование самых разных других веществ для изменения физического статуса лекарственных форм для приема внутрь или в качестве покрытия. Например, таблетки или капсулы могут быть покрыты шеллаком или сахаром или и шеллаком и сахаром. Кроме того, некоторые из перечисленных выше активных ингредиентов образуют фармацевтически приемлемые соли, среди которых известны соли с щелочными металлами и другие соли, образованные основаниями или кислотами. Исходя из этого, перечисление основных веществ в настоящей спецификации относится и к обычным солям, образуемым этими соединениями, то есть они рассматриваются как практически эквивалентные описанным здесь соединениям. Соответствующие настоящему изобретению лекарственные композиции пролонгированного действия можно принимать в течение длительного времени, например, в течение срока от четырех недель до шести месяцев или еще больше, а именно до тех пор, пока сохраняется высокий уровень холестерина в плазме. Они могут быть также использованы в качестве лекарственных композиций пролонгированного действия, способных обеспечивать поступление предписанных доз в интервалах от одного до двух раз в неделю или один раз в месяц, но для достижения минимальной эффективности предпочтителен прием в течение не менее чем одной или двух недель. Для более детальной иллюстрации настоящего изобретения приводятся предпочтительные примеры его реализации, а также примеры сравнения, хотя изобретение не может быть ограничено этими примерами. Получение анионобменных смол без межмолекулярных связей В двухгорлую колбу, снабженную обратным холодильником и капельной воронкой, загружают акрилоилоксиэтил-N,N-диметиламин (85,9 г, 0,6 моля), ацетон (160 г) и монометиловый эфир гидрохинона (0,1 г) в качестве ингибитора полимеризации, смесь перемешивают до гомогенизации и к полученному раствору смеси при перемешивании прибавляют по каплям бензилхлорид (75,9 г, 0,6 моля) в течение 15 мин. Смесь оставляют при перемешивании на ночь при комнатной температуре. Образующийся продукт реакции промывают 500 мл ацетона и получают кристаллы хлорида акрилоил-оксиэтил-N,N-диметилбензиламмония. В снабженном обратным холодильником разборном реакторе для полимеризации, крышка которого имеет три горла, растворяют полученные кристаллы хлорида акрилоилоксиэтил-N,N-диметилбензиламмония (150 г) в 280 г очищенной воды и в течение 5 ч замещают атмосферу в реакторе на азот. Образовавшийся раствор поддерживают при температуре реакции, равной 65oС, и прибавляют к нему в качестве инициатора полимеризации 0,01 г гидрохлорида 2,2′-азобис(2-амидинопропана). После завершения реакции в течение примерно 20 ч полученный продукт реакции осаждают в ацетоне и получают соответствующую настоящему изобретению анионобменную смолу без межмолекулярных связей структурной формулы (III)  Полученная таким образом анионобменная смола без межмолекулярных связей использовалась в следующих далее примерах и в примерах сравнения. Пример сравнения 1 Ингредиенты – Частей массы Правастатин – 10 Лактоза – 64 Микрокристаллическая целлюлоза – 20 Натрийкросскармелоза – 2 Стеарат магния – 1 Оксид магния – 3 Лекарственную форму правастатина в виде таблеток, содержащих различные представленные выше ингредиенты, получают следующим образом. В подходящем для этого смесителе тщательно смешивают правастатин, оксид магния и часть лактозы (30%) в указанных выше количествах в течение 2-10 мин. Полученную смесь пропускают через сито с размером отверстий # 12-40 меш. К этой смеси прибавляют микрокристаллическую целлюлозу, натрийкросскармелозу и остальную лактозу и перемешивают полученную смесь в течение 2-10 мин. Затем к смеси прибавляют стеарат магния и продолжают перемешивание в течение 1-3 мин. После этого полученную гомогенную смесь направляют на таблетирование и формируют из нее таблетки, содержащие 10 мг правастатина, для профилактики или лечения гиперлипидэмии. Пример сравнения 2 Ингредиенты – Частей массы Правастатин – 27 Лактоза – 47 Микрокристаллическая целлюлоза – 20 Натрийкросскармелоза – 2 Стеарат магния – 1 Оксид магния – 3 Лекарственную форму правастатина в виде таблеток, содержащих различные представленные выше ингредиенты, получают следующим образом. В подходящем для этого смесителе тщательно смешивают правастатин, оксид магния и часть лактозы (30%) в указанных выше количествах в течение 2-10 мин. Полученную смесь пропускают через сито с размером отверстий # 12-40 меш. К этой смеси прибавляют микрокристаллическую целлюлозу, натрийкросскармелозу и остальную лактозу и перемешивают полученную смесь в течение 2-10 мин. Затем к смеси прибавляют стеарат магния и продолжают перемешивание в течение 1-3 мин. После этого полученную гомогенную смесь направляют на таблетирование и формируют из нее таблетки, содержащие 54 мг правастатина, для профилактики или лечения гиперлипидэмии. Пример сравнения 3 Ингредиенты – Частей массы Анионобменная смола без межмолекулярных связей – 89 Микрокристаллическая целлюлоза – 10 Аэросил – 0,5 Стеарат магния – 0,5 Лекарственную форму анионобменной смолы без межмолекулярных связей в виде таблеток, содержащих различные представленные выше ингредиенты, получают следующим образом. В подходящем для этого смесителе тщательно смешивают микрокристаллическую целлюлозу и зэросил в течение 2-10 мин. Затем общее количество анионобменной смолы без межмолекулярных связей разделяют на четыре части и каждую часть при перемешивании прибавляют к полученной ранее смеси через каждые 5 мин. Затем берут стеарат магния, взвешивают его, загружают в смеситель и перемешивают в течение 1 мин. После этого полученную гомогенную смесь направляют на таблетирование и формируют из нее таблетки, содержащие 200 мг анионобменной смолы без межмолекулярных связей, для профилактики или лечения гиперлипидэмии. Пример сравнения 4 Ингредиенты – Частей массы Анионобменная смола без межмолекулярных связей – 75 Микрокристаллическая целлюлоза – 24 Аэросил – 0,5 Стеарат магния – 0,5 Лекарственную форму анионобменной смолы без межмолекулярных связей в виде таблеток, содержащих различные представленные выше ингредиенты, получают следующим образом. В подходящем для этого смесителе тщательно смешивают микрокристаллическую целлюлозу и аэросил в течение 2-10 мин. Затем общее количество анионобменной смолы без межмолекулярных связей разделяют на четыре части и каждую часть при перемешивании прибавляют к полученной ранее смеси через каждые 5 мин. Затем берут стеарат магния, взвешивают его, загружают в смеситель и перемешивают в течение 1 мин. После этого полученную гомогенную смесь направляют на таблетирование и формируют из нее таблетки, содержащие 150 мг анионобменной смолы без межмолекулярных связей, для профилактики или лечения гиперлипидэмии. Пример 1 Ингредиенты – Частей массы Анионобменная смола без межмолекулярных связей – 89 Правастатин – 0,89 Микрокристаллическая целлюлоза – 9,11 Аэросил – 0,5 Стеарат магния – 0,5 Таблетки (лекарственную форму в виде таблеток), включающие правастатин и анионобменную смолу без межмолекулярных связей и содержащие различные представленные выше ингредиенты, получают следующим образом. В подходящем для этого смесителе аналогично предыдущему тщательно смешивают правастатин, микрокристаллическую целлюлозу и аэросил в течение 2-10 мин. Затем общее количество анионобменной смолы без межмолекулярных связей разделяют на четыре части и каждую часть при перемешивании прибавляют к полученной ранее смеси через каждые 5 мин. Затем берут стеарат магния, взвешивают его, загружают в смеситель и перемешивают в течение 1 мин. После этого полученную гомогенную смесь направляют на таблетирование и формируют из нее таблетки, содержащие 2 мг правастатина и 200 мг анионобменной смолы без межмолекулярных связей, для профилактики или лечения гиперлипидэмии. Пример 2 Ингредиенты – Частей массы Анионобменная смола без межмолекулярных связей – 75 Правастатин – 6,75 Микрокристаллическая целлюлоза – 17,25 Аэросил – 0,5 Стеарат магния – 0,5 Таблетки (лекарственную форму в виде таблеток), включающие правастатин и анионобменную смолу без межмолекулярных связей и содержащие различные представленные выше ингредиенты, получают следующим образом. В подходящем для этого смесителе аналогично предыдущему тщательно смешивают правастатин, микрокристаллическую целлюлозу и аэросил в течение 2-10 мин. Затем общее количество анионобменной смолы без межмолекулярных связей разделяют на четыре части и каждую часть при перемешивании прибавляют к полученной ранее смеси через каждые 5 мин. Затем берут стеарат магния, взвешивают его, загружают в смеситель и перемешивают в течение 1 мин. После этого полученную гомогенную смесь направляют на таблетирование и формируют из нее таблетки, содержащие 13,5 мг правастатина и 150 мг анионобменной смолы без межмолекулярных связей, для профилактики или лечения гиперлипидэмии. Пример 3 Ингредиенты – Частей массы Анионобменная смола без межмолекулярных связей – 64 Клофибрат – 24 Микрокристаллическая целлюлоза – 11 Аэросил – 0,5 Стеарат магния – 0,5 Таблетки (лекарственную форму в виде таблеток), включающие клофибрат и анионобменную смолу без межмолекулярных связей и содержащие различные представленные выше ингредиенты, получают следующим образом. В подходящем для этого смесителе аналогично предыдущему тщательно смешивают клофибрат, микрокристаллическую целлюлозу и аэросил в течение 2-10 мин. Затем общее количество анионобменной смолы без межмолекулярных связей разделяют на четыре части и каждую часть при перемешивании прибавляют к полученной ранее смеси через каждые 5 мин. Затем берут стеарат магния, взвешивают его, загружают в смеситель и перемешивают в течение 1 мин. После этого полученную гомогенную смесь направляют на таблетирование и формируют из нее таблетки, содержащие 75 мг клофибрата и 200 мг анионобменной смолы без межмолекулярных связей, для профилактики или лечения гиперлипидэмии. Пример 4 Ингредиенты – Частей массы Анионобменная смола без межмолекулярных связей – 70 Никомол – 21 Микрокристаллическая целлюлоза – 8 Аэросил – 0,5 Стеарат магния – 0,5 Таблетки (лекарственную форму в виде таблеток), включающие никомол и анионобменную смолу без межмолекулярных связей и содержащие различные представленные выше ингредиенты, получают следующим образом. В подходящем для этого смесителе аналогично предыдущему тщательно смешивают никомол, микрокристаллическую целлюлозу и аэросил в течение 2-10 мин. Затем общее количество анионобменной смолы без межмолекулярных связей разделяют на четыре части и каждую часть при перемешивании прибавляют к полученной ранее смеси через каждые 5 мин. Затем берут стеарат магния, взвешивают его, загружают в смеситель и перемешивают в течение 1 мин. После этого полученную гомогенную смесь направляют на таблетирование и формируют из нее таблетки, содержащие 60 мг никомола и 200 мг анионобменной смолы без межмолекулярных связей, для профилактики или лечения гиперлипидэмии. Пример испытаний 1. (Изучение in vitro элюирования из таблеток с правастатином и таблеток, содержащих правастатин и анионобменную смолу без межмолекулярных связей) Таблетки с правастатином, полученные по примеру сравнения 1, и таблетки, содержащие правастатин и анионобменную смолу без межмолекулярных связей, полученные по примеру 1, используют для проведения испытания на элюирование правастатина в соответствии с методикой “Elution Test Methods (Paddle method)” в Фармакопее Японии. В дополнение к этому, скорость мешалки в испытании устанавливают равной 50 об/мин. Полученные результаты приведены в таблице и описаны ниже. Из представленных в таблице результатов следует, что в тех случаях, когда используются таблетки, содержащие правастатин и анионобменную смолу без межмолекулярных связей (по примеру 1), элюирование правастатина протекает медленно по сравнению с опытом по элюированию таблеток, содержащих только правастатин (пример сравнения 1). Другими словами, подтверждено, что соответствующие настоящему изобретению анионобменные смолы без межмолекулярных связей оказывают на правастатин пролонгирующее действие и поэтому более длительное время проявляется эффективность правастатина. Пример испытаний 2. (Опыт 1 по регуляции роста уровня холестерина в крови самцов кроликов линии NZW, получавших корм с повышенным содержанием холестерина) Опыты по регуляции роста уровня холестерина в крови кроликов линии NZW, получавших корм с повышенным содержанием холестерина, проводят по представленной ниже методике в следующих случаях: когда использовались таблетки с 10 мг правастатина, приготовленные по примеру сравнения 1 (1 таблетка в день); когда использовались таблетки с 200 мг анионобменной смолы без межмолекулярных связей, приготовленные по примеру сравнения 3 (5 таблеток в день); когда использовались таблетки с 2 мг правастатина и с 200 мг анионобменной смолы без межмолекулярных связей, приготовленные по примеру 1 (5 таблеток в день); и когда использовались таблетки с 10 мг правастатина, приготовленные по примеру сравнения 1 (1 таблетка в день), вместе с приготовленными по примеру сравнения 3 таблетками с 200 мг анионобменной смолы без межмолекулярных связей (5 таблеток в день). Самцы кроликов линии NZW в течение 21 дня получали корм, содержащий 0,67% холестерина. На седьмой день после начала получения избыточного холестерина самцов кроликов линии NZW разделяют на группы так, чтобы общий уровень холестерина в плазме был примерно одинаков в каждой группе. Начиная с восьмого дня после перехода на кормление с избыточным холестерином, кроликам в течение 14 дней дают перорально каждую из перечисленных выше лекарственных композиций. В день начала введения лекарственного средства и через 14 дней после начала введения отбирают кровь для определения общего уровня холестерина в плазме для сравнения. Полученные результаты представлены на фиг.1. Из представленных на фиг.1 результатов следует, что в случаях, когда используют таблетки, содержащие 2 мг правастатина и 200 мг анионобменной смолы без межмолекулярных связей (5 таблеток по примеру 1 в день), нет существенных различий в эффекте регуляции повышения уровня холестерина в крови по сравнению с теми случаями, когда используют таблетки, содержащие только 200 мг анионобменной смолы без межмолекулярных связей (5 таблеток по примеру сравнения 3 в день), или с теми случаями, когда одновременно используют таблетки, содержащие 10 мг правастатина (1 таблетка в день), и таблетки, содержащие 200 мг анионобменной смолы без межмолекулярных связей (5 таблеток в день) (пример сравнения 1 плюс пример сравнения 3). С другой стороны, при использовании таблеток, содержащих 2 мг правастатина и 200 мг анионобменной смолы без межмолекулярных связей (5 таблеток по примеру 1 в день), эффект регуляции уровня холестерина в крови оказывается более выраженным, чем в случае использования таблеток, содержащих только 10 мг правастатина (1 таблетка по примеру сравнения 1 в день). Эти результаты подтверждают, что соответствующие настоящему изобретению таблетки, содержащие правастатин и анионобменную смолу без межмолекулярных связей, способны заметно регулировать рост уровня холестерина в крови по сравнению с таблетками, содержащими только правастатин, и что такие таблетки очень эффективны при лечении гиперлипидэмии. Пример испытаний 3. (Опыт 2 по регуляции роста уровня холестерина в крови самцов кроликов линии NZW, получавших корм с повышенным содержанием холестерина) Опыты по регуляции роста уровня холестерина в крови кроликов линии NZW, получавших корм с повышенным содержанием холестерина, проводят аналогично предыдущему в следующих случаях: когда использовались таблетки с 54 мг правастатина, приготовленные по примеру сравнения 2 (1 таблетка в день); когда использовались таблетки с 150 мг анионобменной смолы без межмолекулярных связей, приготовленные по примеру сравнения 4 (4 таблетки в день); когда использовались таблетки, содержащие 13,5 мг правастатина и 150 мг анионобменной смолы без межмолекулярных связей, приготовленные по примеру 2 (4 таблетки в день); и когда использовались таблетки с 54 мг правастатина, приготовленные по примеру сравнения 2 (1 таблетка в день), вместе с приготовленными по примеру сравнения 4 таблетками, содержащими 150 мг анионобменной смолы без межмолекулярных связей (4 таблетки в день). Самцы кроликов линии NZW в течение 21 дня получали корм, содержащий 0,67% холестерина. На седьмой день после начала получения избыточного холестерина самцов кроликов линии NZW разделяют на группы так, чтобы общий уровень холестерина в плазме был примерно одинаков в каждой группе. Начиная с восьмого дня после перехода на кормление с избыточным холестерином, кроликам в течение 14 дней дают перорально каждую из перечисленных выше лекарственных композиций. В день начала введения лекарственного средства и через 14 дней после начала введения отбирают кровь для определения общего уровня холестерина в плазме для сравнения. Полученные результаты представлены на фиг.2. Из представленных на фиг.2 результатов следует, что в случаях, когда используют таблетки, содержащие 13,5 мг правастатина и 150 мг анионобменной смолы без межмолекулярных связей (4 таблетки по примеру 2 в день), проявляется значительный эффект регуляции роста уровня холестерина в крови по сравнению с теми случаями, когда используют таблетки, содержащие только правастатин в количестве 54 мг (1 таблетка по примеру сравнения 2 в день), и когда используют таблетки, содержащие только 150 мг анионобменной смолы без межмолекулярных связей (4 таблетки по примеру сравнения 4 в день). Кроме того, когда используют таблетки, содержащие 13,5 мг правастатина и 150 мг анионобменной смолы без межмолекулярных связей (4 таблетки по примеру 2 в день), эффект регуляции уровня холестерина в крови оказывается более ярко выраженным, по сравнению даже со случаем, когда используют таблетки с 54 мг правастатина (1 таблетка в день) вместе с таблетками, содержащими 150 мг анионобменной смолы без межмолекулярных связей (4 таблетки в день) (пример сравнения 2 плюс пример сравнения 4). Эти результаты подтверждают, что соответствующие настоящему изобретению таблетки, содержащие правастатин и анионобменную смолу без межмолекулярных связей, способны заметно регулировать рост уровня холестерина в крови по сравнению с таблетками, содержащими только правастатин, и с таблетками, содержащими только анионобменную смолу без межмолекулярных связей, или же по сравнению с одновременным приемом таблеток с правастатином и с анионобменной смолой без межмолекулярных связей, а также, что такие таблетки очень эффективны при лечении гиперлипидэмии. Пример испытаний 4. (Определение изменения концентрации правастатина в крови самцов кроликов линии NZW) Содержащую 54 мг правастатина таблетку (1 таблетка), приготовленную по примеру сравнения 2, и таблетки (4 таблетки), приготовленные по примеру 2, содержащие 13,5 мг правастатина и 150 мг анионобменной смолы без межмолекулярных связей, однократно вводят соответственно через рот кроликам самцам линии NZW. Концентрацию правастатина в плазме измеряют с целью определения значения AUC (нг/мл  ч) и Тмакс (ч).
В результате проведенных опытов показано, что AUC не изменяется, тогда как Тмакс возрастает, когда таблетка содержит правастатин и анионобменную смолу без межмолекулярных связей, если проводить сравнение с эффектом таблетки, содержащей только правастатин. В соответствии с этим подтверждается, что в таблетке, содержащей правастатин и анионобменную смолу без межмолекулярных связей, анионобменная смола без межмолекулярных связей оказывает пролонгирующее действие на выделение правастатина и поддерживает эффект его действия более длительное время.
Анионобменные смолы без межмолекулярных связей согласно изобретению имеют в своем составе гидрофобные группы, оставаясь при этом анионобменными смолами без межмолекулярных связей. Из этого следует, что агенты для пролонгирования действия лекарственных препаратов согласно изобретению, содержащие представленные выше анионобменные смолы без межмолекулярных связей, делают возможным постепенное выделение таких лекарственных препаратов в течение более длительного времени и с большей стабильностью, особенно когда в качестве активных ингредиентов выбирают анионные или растворимые в липидах лекарственные препараты.
Кроме того, анионобменные смолы без межмолекулярных связей согласно изобретению сами по себе регулируют рост уровня холестерина в дополнение к описанному выше пролонгирующему действию. Кроме того, лекарственные композиции пролонгированного действия, в которых объединены средства для задержки выделения, включающие анионобменные смолы без межмолекулярных связей, и гиполипидэмические средства, проявляют эффект синергизма в отношении снижения уровня холестерина в крови обоими ингредиентами; в то же время у них проявляется эффект пролонгирования действия гиполипидэмического средства на длительный период с более высокой стабильностью.
Формула изобретения 1. Лекарственная композиция пролонгированного действия, включающая агент для пролонгирования действия лекарственного препарата и лекарственный препарат с гиполипидемическим действием, причем указанный агент содержит анионообменную смолу без поперечных межмолекулярных связей общей формулы (I)  где R1 означает структурную единицу, выбираемую из группы, включающей арилалкильные группы с 7-10 атомами углерода и алкильные группы с 1-20 углеродными атомами; R2 и R3 могут быть одинаковыми или различными и означают низшую алкильную группу с 1-4 атомами углерода каждый; R4 означает атом водорода или низшую алкильную группу; X– означает физиологически приемлемый противоион; n означает числа 1-3; р означает среднюю степень полимеризации от 10 до 50000 соответственно, причем указанный лекарственный препарат, имеющий гиполипидемическое действие, является, по крайней мере, одним выбранным из группы, состоящей из пробукола, основанного на клофибрате лекарственного препарата, препарата никотиновой кислоты, ингибитора сквален-синтетазы, ингибитора сквален-эпоксидазы, ингибитора гидроксиметилглутарил-кофермент-А-редуктазы, и ингибитора ацил-кофермент-А-холестерин-ацил-трансферазы, причем массовое соотношение указанного лекарственного препарата, обладающего гиполипидемическим действием, к указанной анионообменной смоле без поперечных межмолекулярных связей находится в интервале 0,001:1-10:1. 2. Лекарственная композиция пролонгированного действия по п.1, отличающаяся тем, что R1 означает бензил, R2 означает метил, R3 означает метил, R4 означает атом водорода, X– означает ион хлора и n равно 2. 3. Лекарственная композиция пролонгированного действия по п.1, отличающаяся тем, что лекарственный препарат гиполипидемического действия диспергирован в анионообменной смоле без поперечных межмолекулярных связей. 4. Применение анионообменной смолы без поперечных межмолекулярных связей в качестве агента для пролонгирования действия лекарственных препаратов, причем эта смола представлена общей формулой (I)  где R1 означает структурную единицу, выбираемую из группы, включающей арилалкильные группы с 7-10 атомами углерода и алкильные группы с 1-20 углеродными атомами; R2 и R3 могут быть одинаковыми или различными и означают низшую алкильную группу с 1-4 атомами углерода каждый; R4 означает атом водорода или низшую алкильную группу; X– означает физиологически приемлемый противоион; n означает числа 1-3; р означает среднюю степень полимеризации от 10 до 50000 соответственно, причем указанный лекарственный препарат, имеющий гиполипидемическое действие, является, по крайней мере, одним выбранным из группы, состоящей из пробукола, основанного на клофибрате лекарственного препарата, препарата никотиновой кислоты, ингибитора сквален-синтетазы, ингибитора сквален-эпоксидазы, ингибитора гидроксиметилглутарил-кофермент-А-редуктазы, и ингибитора ацил-кофермент-А-холестерин-ацил-трансферазы. 5. Применение анионообменной смолы без поперечных межмолекулярных связей по п.4, отличающееся тем, что R1 означает бензил, R2 означает метил, R3 означает метил, R4 означает атом водорода, Х– означает ион хлора и n равно 2. 6. Применение по п.4, отличающееся тем, что лекарственный препарат является препаратом гиполипидемического действия. 7. Применение по п.4, отличающееся тем, что анионообменную смолу без поперечных межмолекулярных связей используют в лекарственной композиции пролонгированного действия, содержащей анионообменную смолу без поперечных межмолекулярных связей и лекарственный препарат. РИСУНКИ
MM4A Досрочное прекращение действия патента Российской Федерации на изобретение из-за неуплаты в установленный срок пошлины за поддержание патента в силе
Дата прекращения действия патента: 31.10.2003
Извещение опубликовано: 10.05.2005 БИ: 13/2005
|
||||||||||||||||||||||||||
